WikiDer > Транскрипционный разрыв

Transcriptional bursting

Транскрипционный разрыв, также известный как транскрипционная пульсация, является фундаментальным свойством генов, в которых транскрипция из ДНК к РНК может происходить «всплесками» или «импульсами», которые наблюдались у различных организмов, от бактерий до млекопитающих.[1][2][3][4][5]

Обнаружение явления

Это явление стало очевидным с появлением таких технологий, как Теги MS2 и одиночная молекула РНК флуоресценция in situ гибридизациядля обнаружения продукции РНК в отдельных клетках путем точных измерений количества РНК или появления РНК в гене. Другие, более распространенные методы, такие как Нозерн-блоттинг, микрочипы, ОТ-ПЦР и РНК-Seq, измерить объемные уровни РНК из экстрактов гомогенной популяции. Эти методы теряют динамическую информацию от отдельных клеток и создают впечатление, что транскрипция - это непрерывный плавный процесс. Наблюдаемая на уровне отдельных клеток, транскрипция нерегулярна, с сильными периодами активности, чередующимися с длительными периодами бездействия.

Механизм

Взрыв может быть результатом стохастической природы биохимических событий, наложенной на двухступенчатое колебание. Предполагается, что в своей наиболее простой форме ген находится в двух состояниях: в одном, где активность незначительна, и в другом, где существует определенная вероятность активации.[6] Только во втором состоянии легко происходит транскрипция. Кажется вероятным, что у некоторых рудиментарных эукариот гены не раскрываются. Гены всегда находятся в разрешающем состоянии, с простой вероятностью, описывающей количество сгенерированных РНК.[7]

Более свежие данные показывают, что модель двух состояний может быть чрезмерным упрощением. Транскрипцию гена c-Fos в ответ на стимуляцию сывороткой можно по большей части резюмировать по двум состояниям, хотя в определенные моменты времени после стимуляции третье состояние лучше объясняет различия в данных.[8] Другая модель предполагает, что может применяться модель с двумя состояниями, но каждая клетка имеет разную скорость транскрипции в активном состоянии.[9] Другие анализы указывают на спектр или континуум состояний активности.[10][11] Ядерный и сигнальный ландшафты сложного эукариотический Ядра могут способствовать более чем двум простым состояниям - например, существует более нескольких десятков посттрансляционных модификаций нуклеосом и, возможно, сотни различных белков, участвующих в средней реакции транскрипции эукариот.

Что представляют собой репрессивные и разрешительные государства? Заманчивая идея состоит в том, что подавленное состояние - это закрытое хроматин конформация, в то время как разрешающие состояния более открыты. Другая гипотеза состоит в том, что флуктуации между состояниями отражают обратимые переходы в связывании и диссоциации комплексов до инициации.[12] Всплески также могут быть результатом прерывистой передачи сигналов, эффектов клеточного цикла или движения хроматина к и от фабрики транскрипции. Было продемонстрировано, что динамика разрыва зависит от размера ячейки.[13] и частота внеклеточной передачи сигналов.[14] Последние данные показывают, что при разной степени суперспирализации различают разрешающее и неактивное состояния.[15]

Феномен взрыва, в отличие от простых вероятностных моделей транскрипции, может объяснить высокую вариабельность (см. транскрипционный шум) в экспрессии генов, происходящей между клетками в изогенных популяциях. Эта изменчивость, в свою очередь, может иметь огромные последствия для поведения клеток и должна быть смягчена или интегрирована. Предлагаемые механизмы подавления шума включают сильную внеклеточную передачу сигналов,[16] диффузия РНК и белка в клеточной синцитии,[17] проксимальная пауза промотора,[18] и ядерное удержание транскриптов.[19] В определенных контекстах, таких как выживание микробов в быстро меняющейся стрессовой среде, вариабельность экспрессии может быть существенной.[20] Вариабельность также влияет на эффективность клинического лечения с устойчивостью бактерий к антибиотики очевидно вызвано негенетическими различиями.[21][22] Подобные явления могут способствовать устойчивости субпопуляций раковых клеток к химиотерапии.[23] Также предполагается, что спонтанная вариабельность экспрессии генов действует как источник разнообразия клеточных судеб в процессах самоорганизующейся дифференцировки.[24] и может действовать как барьер для эффективных стратегий клеточного репрограммирования.[25]

Примечания

  1. ^ Голдинг, I; Paulsson, J; Завильский С.М.; Кокс, ЕС (2005). «Кинетика активности генов у отдельных бактерий в реальном времени». Клетка. 123 (6): 1025–36. Дои:10.1016 / j.cell.2005.09.031. PMID 16360033.
  2. ^ Чабб, младший; Трчек, Т; Шеной, С.М.; Певица, RH (2006). «Транскрипционная пульсация гена развития». Текущая биология. 16 (10): 1018–25. Дои:10.1016 / j.cub.2006.03.092. ЧВК 4764056. PMID 16713960.
  3. ^ Радж, А; Пескин, CS; Транчина, Д; Варгас, Д.Ю .; Тяги, S (2006). «Стохастический синтез мРНК в клетках млекопитающих». PLOS Биология. 4 (10): e309. Дои:10.1371 / journal.pbio.0040309. ЧВК 1563489. PMID 17048983.
  4. ^ Bahar Halpern, K; Танами, S; Landen, S; Чапал, М. Szlak, L; Hutzler, A; Нижберг, А; Ицковиц, S (2015). «Экспрессия гена Bursty в интактной печени млекопитающих». Молекулярная клетка. 58 (1): 147–56. Дои:10.1016 / j.molcel.2015.01.027. ЧВК 4500162. PMID 25728770.
  5. ^ Suter, DM; Молина, Н; Гатфилд, Д; Шнайдер, К; Schibler, U; Наеф, Ф (2011). «Гены млекопитающих транскрибируются с сильно различающейся кинетикой разрыва». Наука. 332 (6028): 472–4. Bibcode:2011Наука ... 332..472С. Дои:10.1126 / science.1198817. PMID 21415320. S2CID 20816960.
  6. ^ Радж, А; Ван Ауденаарден, А (2008). «Стохастическая экспрессия генов и ее последствия». Клетка. 135 (2): 216–26. Дои:10.1016 / j.cell.2008.09.050. ЧВК 3118044. PMID 18957198.
  7. ^ Zenklusen, D; Ларсон, Д.Р .; Певица, RH (2008). «Подсчет одной РНК показывает альтернативные способы экспрессии генов в дрожжах». Структурная и молекулярная биология природы. 15 (12): 1263–71. Дои:10.1038 / nsmb.1514. ЧВК 3154325. PMID 19011635.
  8. ^ Сенекал, А; Мунский, Б; Proux, F; Ly, N; Брей, ИП; Циммер, К; Мюллер, Ф; Дарзак, X (2014). «Факторы транскрипции модулируют всплески транскрипции c-Fos». Сотовый представитель. 8 (1): 75–83. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.05.053. ЧВК 5555219. PMID 24981864.
  9. ^ Шерман, MS; Лоренц, К; Lanier, MH; Коэн, BA (2015). «Межклеточная изменчивость склонности к транскрипции объясняет коррелированные колебания в экспрессии генов». Cell Syst. 1 (5): 315–325. Дои:10.1016 / j.cels.2015.10.011. ЧВК 4662655. PMID 26623441.
  10. ^ Корриган, AM; Tunnacliffe, E; Пушка, D; Чабб, JR (2016). «Континуальная модель транскрипционного взрыва». eLife. 5. Дои:10.7554 / eLife.13051. ЧВК 4850746. PMID 26896676.
  11. ^ Фезерстоун, К; Эй, К; Момиджи, H; McNamara, AV; Патист, А.Л .; Вудберн, Дж; Spiller, DG; Кристиан, ХК; McNeilly, AS; Mullins, JJ; Finkenstädt, BF; Rand, DA; Белый, MR; Дэвис, младший (2016). «Пространственно скоординированная динамическая транскрипция генов в живой ткани гипофиза». eLife. 5: e08494. Дои:10.7554 / eLife.08494. ЧВК 4749562. PMID 26828110.
  12. ^ Rieckh, G; Ткачик, Г (2014). «Шум и передача информации в промоутерах с множественными внутренними состояниями». Биофиз. J. 106 (5): 1194–204. arXiv:1307.8075. Bibcode:2014BpJ ... 106.1194R. Дои:10.1016 / j.bpj.2014.01.014. ЧВК 4026790. PMID 24606943.
  13. ^ Падован-Мерхар, О; Наир, врач общей практики; Biaesch, AG; Майер, А; Scarfone, S; Фоли, ЮЗ; Wu, AR; Черчман, LS; Сингх, А; Радж, А (2015). «Одиночные клетки млекопитающих компенсируют различия в клеточном объеме и количестве копий ДНК с помощью независимых глобальных механизмов транскрипции». Мол. Клетка. 58 (2): 339–52. Дои:10.1016 / j.molcel.2015.03.005. ЧВК 4402149. PMID 25866248.
  14. ^ Корриган, AM; Чабб, JR (2014). «Регулирование транскрипционного взрыва естественным колебательным сигналом». Curr Biol. 24 (2): 205–11. Дои:10.1016 / j.cub.2013.12.011. ЧВК 3928820. PMID 24388853.
  15. ^ Чонг, S; Чен, К; Ge, H; Се, X.С. (2014). «Механизм транскрипционного взрыва у бактерий». Клетка. 158 (2): 314–26. Дои:10.1016 / j.cell.2014.05.038. ЧВК 4105854. PMID 25036631.
  16. ^ Корриган, AM; Tunnacliffe, E; Пушка, D; Чабб, младший (2016). «Континуальная модель транскрипционного взрыва». eLife. 5. Дои:10.7554 / eLife.13051. ЧВК 4850746. PMID 26896676.
  17. ^ Литтл, Южная Каролина; Тихонов, М; Грегор, Т. (2013). «Точная экспрессия генов развития возникает из глобальной стохастической транскрипционной активности». Клетка. 154 (4): 789–800. Дои:10.1016 / j.cell.2013.07.025. ЧВК 3778922. PMID 23953111.
  18. ^ Лага, М; Bothma, JP; Эспозито, Э; Ng, S; Стефаник, Л; Цуй, К; Джонстон, Дж; Чен, К; Гилмор, Д.С. Zeitlinger, J; Левин, MS (2013). «Paused Pol II координирует морфогенез ткани в эмбрионе дрозофилы». Клетка. 153 (5): 976–87. Дои:10.1016 / j.cell.2013.04.045. ЧВК 4257494. PMID 23706736.
  19. ^ Battich, N; Stoeger, T; Пелкманс, Л. (2015). «Контроль вариабельности транскриптов в отдельных клетках млекопитающих». Клетка. 163 (7): 1596–610. Дои:10.1016 / j.cell.2015.11.018. PMID 26687353.
  20. ^ Losick, R .; Десплан, К. (2008). «Стохастичность и судьба клеток». Наука. 320 (5872): 65–68. Bibcode:2008Научный ... 320 ... 65л. Дои:10.1126 / science.1147888. ЧВК 2605794. PMID 18388284.
  21. ^ Мойед, HS; Бертран, КП (1983). «HipA, недавно обнаруженный ген Escherichia coli K-12, который влияет на частоту сохранения после ингибирования синтеза муреина». Журнал бактериологии. 155 (2): 768–75. Дои:10.1128 / JB.155.2.768-775.1983. ЧВК 217749. PMID 6348026.
  22. ^ Льюис, К. (2010). «Клетки-персистеры». Ежегодный обзор микробиологии. 64: 357–372. Дои:10.1146 / annurev.micro.112408.134306. PMID 20528688.
  23. ^ Sharma, S. V .; Lee, D. Y .; Li, B .; Quinlan, M. P .; Takahashi, F .; Maheswaran, S .; McDermott, U .; Азизян, Н .; Zou, L .; Fischbach, M. A .; Вонг, К. К .; Brandstetter, K .; Wittner, B .; Ramaswamy, S .; Classon, M .; Сеттлман, Дж. (2010). «Опосредованное хроматином состояние обратимой устойчивости к лекарствам в субпопуляциях раковых клеток». Клетка. 141 (1): 69–80. Дои:10.1016 / j.cell.2010.02.027. ЧВК 2851638. PMID 20371346.
  24. ^ Мартинес Ариас, А; Брикман, JM (2011). «Неоднородности экспрессии генов в популяциях эмбриональных стволовых клеток: происхождение и функция». Curr. Мнение. Cell Biol. 23 (6): 650–6. Дои:10.1016 / j.ceb.2011.09.007. PMID 21982544.
  25. ^ Хуанг, S (2009). «Перепрограммирование судеб клеток: примирение редкости с надежностью». BioEssays. 31 (5): 546–60. Дои:10.1002 / bies.200800189. PMID 19319911.