WikiDer > Трицирибин - Википедия

Triciribine - Wikipedia
Трицирибин
Triciribine.svg
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC13ЧАС16N6О4
Молярная масса320.309 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Трицирибин лекарство от рака, которое было впервые синтезировано в 1970-х и изучен клинически в 1980-х и 1990-х годах безуспешно. После открытия в начале 2000-х годов, что препарат будет эффективен против опухолей с гиперактивированными Акт, теперь он снова рассматривается при различных формах рака. Как и PTX-200, препарат в настоящее время проходит два ранних клинических испытания при раке груди и раке яичников, проводимых компанией по разработке низкомолекулярных препаратов. Prescient Therapeutics.

Фон

Трицирибин - неестественный проницаемый для клеток нуклеозид что препятствует фосфорилирование и сигнализация всех трех членов семейства Akt - Akt-1, Akt-2 и Akt-3. Это серин/треонин белок киназы в фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) сигнальный путь, который играет решающую роль в регуляции пролиферации и выживания клеток. После набора Akt на плазматическую мембрану фосфорилирование по треонину 308 и серину 473 (нумерация Akt-1) ПДК-1 или PDK-2 приводит к полной активации фермента. Трицирибин не ингибирует PI3K или PDK1, прямые активаторы Akt, а также не ингибирует PKC, PKA, ERK1/2, сывороточная и глюкокортикоид-индуцибельная киназа, p38, STAT3, или пути передачи сигналов JNK.[1]

Ранняя разработка, 1971-2004 гг.

Трицирибин, впервые синтезированный в 1971 году,[2] было обнаружено, что он обладает определенными противораковыми свойствами[3] и сложный фосфатный эфир лекарственного средства прошел клинические испытания в 1980-х годах, поскольку он имел улучшенную растворимость. Испытания показали, что препарат токсичен с ограниченной эффективностью. Например, в исследовании фазы I 1984 г., в котором участвовали 33 больных раком на поздней стадии с использованием пятидневного графика непрерывной инфузии гипергликемия, гепатотоксичность, и тромбоцитопения как обычная токсичность при улучшении состояния рака только у одного пациента.[4] Исследование фазы II, проведенное в 1993 году, выявило только двух респондентов из 21 пациента с раком шейки матки.[5] Трицирибин считался неудавшимся лекарством от рака до его «реабилитации» в начале 2000-х годов.

Разработка как ингибитор Akt, 2004 г. -

В начале 2000-х Саид Себти на Онкологический центр и научно-исследовательский институт Х. Ли Моффитта в Тампа, Флорида и Джин Ченг в Университет Южной Флориды установили, что трицирибин будет эффективен против опухолей с гиперактивированной AKT.[6] К 2010 г. были выяснены важные части механизма действия трицирибина, включая его предотвращение транслокации мембран AKT,[7] и, в частности, его связывание с доменом PH AKT, тем самым блокируя его рекрутирование на мембрану, что приводит к последующему ингибированию фосфорилирования AKT.[8]

  • Доклиническая работа, 2004-2015 гг. Ряд доклинических исследований подтвердили первоначальные данные 2004 года, в том числе одно, показавшее синергизм с типифарнибом.[9] и один демонстрирует эффективность в отношении клеток рака поджелудочной железы.[10]
  • Фаза I солидных опухолей, 2011 г. Это фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование показало, что лечение PTX-200 может ингибировать фосфорилированную AKT в опухолях в дозах, которые были переносимы.[11]
  • Фаза I распространенной лейкемии, 2013 г. (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00642031[12]). В этом исследовании, проведенном в Ли Моффитте, а также в Онкологическом центре доктора медицины Андерсона, трицирибин был протестирован как единственное средство. Из 32 пациентов, подлежащих оценке, 15 имели прогрессирующее заболевание, а 17 - стабильное заболевание после одного цикла лечения. Из пациентов со стабильным заболеванием у 3 пациентов с ОМЛ костный мозг достиг ≥50%. взрыв уменьшение и четвертый пациент с хронический миеломоноцитарный лейкоз отметил селезенка уменьшение и разрешение лейкоцитоз.[13]

Текущее развитие

Как и PTX-200, трицирибин в настоящее время проходит фазу Ib / II исследования рака груди.[14]) и исследование фазы Ib при раке яичников, устойчивом к платине.[15]

Рекомендации

  1. ^ Ян Л; Дэн ХК; Вс М; Лю Q; Sun XM; Фельдман Р.И.; Гамильтон А.Д.; Полокофф М; Никосия SV; Herlyn M; Sebti SM; Cheng JQ. (1 июля 2004 г.). «Ингибитор передачи сигналов Akt / протеинкиназы В-2, селективный низкомолекулярный ингибитор передачи сигналов Akt с противоопухолевой активностью в раковых клетках, сверхэкспрессирующих Akt». Рак Res. 64 (13): 4394–9. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-04-0343. PMID 15231645.
  2. ^ Шрам К. Х., Таунсенд Л. Б. (3 декабря 1971 г.). «Синтез 6-амино-4-метил-8- (β-D-рибофуранозил (4-H) пирроло- [4-3-2депиримидо (4, 5-C) пиридазин, новый трициклический нуклеозид»). Tetrahedron Lett. 12 (49): 4757–4760. Дои:10.1016 / s0040-4039 (01) 87546-8.
  3. ^ Townsend LB; Milne GH. (8 августа 1975 г.). «Синтез, химическая реакционная способность и химиотерапевтическая активность некоторых селенонуклеозидов и нуклеозидов, связанных с антибиотиками пирроло (2,3-d) пиримидиннуклеозида». Ann N Y Acad Sci. 255: 91–103. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1975.tb29216.x. PMID 1059377. S2CID 42481985.
  4. ^ Feun LG; Savaraj N; Bodey GP; Лу К; Yap BS; Ajani JA; Берджесс MA; Бенджамин RS; Маккелви Э; Краков И. (1 августа 2004 г.). «Фаза I исследования трициклического нуклеозидфосфата с использованием пятидневного графика непрерывной инфузии». Рак Res. 44 (8): 3608–12. PMID 6744283.
  5. ^ Feun LG1, Blessing JA, Barrett RJ, Hanjani P. (1 декабря 1993 г.). «Испытание фазы II трициклического нуклеозидфосфата у пациентов с запущенной плоскоклеточной карциномой шейки матки. Групповое исследование гинекологической онкологии». Am J Clin Oncol. 16 (6): 506–8. Дои:10.1097/00000421-199312000-00010. PMID 8256767. S2CID 2182546.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  6. ^ Ян Л; Дэн ХК; Вс М; Лю Q; Sun XM; Фельдман Р.И.; Гамильтон А.Д.; Полокофф М; Никосия SV; Herlyn M; Sebti SM; Cheng JQ. (1 июля 2004 г.). «Ингибитор передачи сигналов Akt / протеинкиназы В-2, селективный низкомолекулярный ингибитор передачи сигналов Akt с противоопухолевой активностью в раковых клетках, сверхэкспрессирующих Akt». Рак Res. 64 (13): 4394–9. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-04-0343. PMID 15231645.
  7. ^ Ким Д; Вс М; Он L; Чжоу QH; Чен Дж; Sun XM; Bepler G; Sebti SM; Cheng JQ. (12 марта 2010 г.). «Небольшая молекула ингибирует Akt путем прямого связывания с Akt и предотвращения транслокации Akt через мембрану». J Biol Chem. 285 (11): 8383–94. Дои:10.1074 / jbc.M109.094060. ЧВК 2832988. PMID 20068047.
  8. ^ Berndt N; Ян Х; Тринчек Б; Betzi S; Zhang Z; Wu B; Лоуренс Нью-Джерси; Pellecchia M; Schönbrunn E; Cheng JQ; Sebti SM. (1 ноября 2010 г.). «Ингибитор активации Akt TCN-P ингибирует фосфорилирование Akt, связываясь с доменом PH Akt и блокируя его рекрутирование на плазматическую мембрану». Разница в гибели клеток. 17 (11): 1795–804. Дои:10.1038 / cdd.2010.63. ЧВК 2952662. PMID 20489726.
  9. ^ Balasis ME; Форинаш К.Д .; Чен Я; Fulp WJ; Коппола Д; Гамильтон А.Д.; Cheng JQ; Sebti SM. (1 мая 2011 г.). «Комбинация ингибиторов фарнезилтрансферазы и Akt обладает синергическим действием в отношении клеток рака груди и вызывает значительную регрессию опухоли груди у трансгенных мышей ErbB2». Clin. Рак Res. 17 (9): 2852–62. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2544. ЧВК 3156694. PMID 21536547.
  10. ^ Kim R; Ямаути Т; Husain K; Sebti S; Малафа М. (1 сентября 2015 г.). «Моногидрат трицирибина фосфата, ингибитор AKT, усиливает активность гемцитабина в раковых клетках поджелудочной железы». Противораковый Res. 35 (9): 4599–604. PMID 26254348.
  11. ^ Garrett CR; Коппола Д; Уэнам Р.М.; Cubitt CL; Neuger AM; Frost TJ; Пышный РМ; Салливан Д.М.; Cheng JQ; Sebti SM. (1 декабря 2011 г.). «Фаза I фармакокинетических и фармакодинамических исследований моногидрата трицирибин фосфата, низкомолекулярного ингибитора фосфорилирования AKT, у взрослых пациентов с солидными опухолями, содержащими активированный AKT». Инвестируйте в новые лекарства. 29 (6): 1381–9. Дои:10.1007 / s10637-010-9479-2. ЧВК 4612514. PMID 20644979.
  12. ^ «Моногидрат трицирибина фосфата (TCN-PM, VD-0002) у взрослых пациентов с тяжелыми гематологическими злокачественными новообразованиями». Clinicaltrials.gov. Национальные институты здравоохранения США. Получено 7 декабря 2015.
  13. ^ Сампат D; Малик А; Планкетт В; Новак Б; Уильямс Б; Burton M; Верстовсек С; Faderl S; Гарсия-Манеро Джи; Список AF; Sebti S; Kantarjian HM; Раванди Ф; Lancet JE. (1 ноября 2013). «Фаза I клинических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований моногидрата трицирибинфосфата Akt-ингибитора у пациентов с запущенными гематологическими злокачественными новообразованиями». Лейк. Res. 37 (11): 1461–7. Дои:10.1016 / j.leukres.2013.07.034. ЧВК 4205589. PMID 23993427.
  14. ^ ClinicalTrials.gov идентификатор NCT01697293: «рицирибина фосфат, паклитаксел, доксорубицин гидрохлорид и циклофосфамид для лечения пациентов с раком молочной железы IIB-IV стадии». Clinicaltrials.gov. Национальные институты здравоохранения США. Получено 7 декабря 2015.
  15. ^ ClinicalTrials.gov идентификатор NCT01690468: «Трицирибин и карбоплатин при раке яичников». Clinicaltrials.gov. Национальные институты здравоохранения США.