WikiDer > Ваноксерин

Vanoxerine
Ваноксерин
Ваноксерин.png
Ваноксерин мяч-и-палка.png
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспадаОколо 6 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC28ЧАС32F2N2О
Молярная масса450,563 г / моль (свободное основание); 523,494 г / моль (дигидрохлорид) г · моль−1
3D модель (JSmol)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Ваноксерин (GBR-12909) это пиперазин производная, которая является мощным и селективным ингибитор обратного захвата дофамина (DRI). GBR-12909 связывается с целевым сайтом на переносчик дофамина (DAT) ~ в 50 раз сильнее, чем кокаин,[1] но одновременно подавляет высвобождение дофамина. Этот комбинированный эффект лишь немного усиливает дофамин уровни, оказывая ваноксерин только мягкий стимулирующий эффект.[2] Ваноксерин также является мощным блокатором канала IKr (hERG).[3] GBR-12909 также связывается с наномолярным сродством с переносчиком серотонина.[4]

Ваноксерин как средство от кокаиновой зависимости

Ваноксерин был исследован для использования при лечении кокаиновая зависимость и как заменитель кокаина, и для блокирования положительных эффектов. Эта стратегия использования конкурирующих агонист с более длительным периодом полураспада успешно использовался для лечения зависимости от опиатов, таких как героин путем замены на метадон. Была надежда, что ваноксерин найдет аналогичное применение при лечении кокаиновой зависимости.[5][6]

Исследования также показывают, что ваноксерин может иметь дополнительные механизмы действия, включая антагонистическое действие при никотиновые рецепторы ацетилхолина,[7] а также было показано, что он снижает потребление алкоголя на животных моделях злоупотребления алкоголем.[8]

Ваноксерин прошел испытания на людях до фазы II,[9][10][11] но разработка была остановлена ​​из-за наблюдаемых QTc эффекты в контексте употребления кокаина.[12] В этой статье ваноксерин упоминается как GBR 12909.

Однако аналоги GBR 12909 продолжают изучаться в качестве средств лечения кокаиновой зависимости.[13][14] Например, соединения GBR основаны на пиперазине и содержат проксимальный и дистальный азот. Было обнаружено, что аналоги пиперидина все еще являются полностью активными DRI, хотя они не обладают каким-либо сродством к «сайту связывания пиперазина», в отличие от соединений GBR. Дальше SAR показали, что, хотя два фторфенильных кольца и пиперазин соединяют 4 атома, эфир в цепи можно не включать в обмен на третичный азот. Ваноксерин, блокатор носителя дофамина, лишенный действия на носитель норадреналина, при полном увеличении дофамина в прилежащем ядре неэффективен в повышении внеклеточного дофамина в префронтальной коре.[15]

Ваноксерин как антиаритмическое средство

Ваноксерин - это препарат, который находился в процессе набора участников для клинических испытаний фазы III на людях с целью его использования в качестве сердечного антиаритмического средства, когда возникли проблемы с безопасностью. Он прошел фазу IIb испытаний на людях без каких-либо проблем, но компания Laguna Pharmaceuticals обнаружила проблемы с безопасностью, которые побудили их закрыть свою компанию и затрачивать 30 миллионов долларов на производство нового сердечного лекарства.[16] Ранее он был показан для лечения Болезнь Паркинсона и депрессия; однако при этих заболеваниях он не принес существенной пользы.[17]

Медицинское использование

Ваноксерин является потенциально эффективным средством лечения аномальные сердечные ритмы. Существенной причиной аномальных сердечных ритмов является повторный вход, электрофизиологическое событие, при котором пролиферирующий сигнал не прекращается и продолжает преждевременно возбуждать сердце после рефрактерного периода.[18]

Вероятно, что ваноксерин препятствует повторному входу цепей. Ваноксерин прекращает действие трепетание предсердий и фибрилляция предсердий (оба сердечных нарушения сердечного ритма), блокируя рециркулирующий электрический сигнал и предотвращая преобразование возвратной цепи.[19] Ваноксерин также показал тенденцию к уменьшению рецидивов сердечных аритмий, поскольку было чрезвычайно трудно воспроизвести трепетание или фибрилляцию предсердий у субъекта, принимавшего ваноксерин.[3]

Успешно проведены эксперименты на клеточных культурах.[нужна цитата], собак-хозяев, и тестирование перешло к испытаниям на людях.

В клинических испытаниях на людях с увеличивающимися дозировками ваноксерин показал очень благоприятный терапевтический индекс, не проявляя побочных эффектов при концентрациях, намного превышающих терапевтическую дозу.[3] У собак эффективная терапевтическая доза составляла от 76 нг / мл до 99 нг / мл, однако концентрация препарата в плазме крови достигала 550 нг / мл без вредных побочных эффектов, представляя желаемый терапевтический индекс.[3]

Одним из основных преимуществ ваноксерина является то, что он не вызывает таких же вредных побочных эффектов, как его наиболее сопоставимый соперник, амиодарон.[17]

Сотовый механизм

На клеточном уровне ваноксерин блокирует ионные каналы сердца.[17] Ваноксерин - многоканальный блокатор, действующий на IKr (калий), кальциевые и натриевые ионные каналы L-типа.[17] Блокируя эти конкретные каналы, происходит продление потенциала действия клетки, предотвращая повторную активацию возвратной цепью. Блокировка сильно зависит от частоты: по мере увеличения частоты сердечных сокращений увеличивается частота блокирования ионных каналов ваноксерином.[17]

Молекулярный механизм

В настоящее время мало что известно о молекулярном механизме действия ваноксерина, и предпринимаются шаги к пониманию того, как ваноксерин действует на молекулярном уровне.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Изенвассер С., Верлинг Л.Л., Кокс Б.М. (июнь 1990 г.). «Сравнение эффектов кокаина и других ингибиторов захвата дофамина в полосатом теле крысы, прилежащем ядре, обонятельном бугорке и медиальной префронтальной коре головного мозга». Исследование мозга. 520 (1–2): 303–9. Дои:10.1016 / 0006-8993 (90) 91719-В. PMID 2145054. S2CID 24436917.
  2. ^ Сингх С. (март 2000 г.). «Химия, дизайн и взаимосвязь структура-активность антагонистов кокаина». Химические обзоры. 100 (3): 925–1024. Дои:10.1021 / cr9700538. PMID 11749256.
  3. ^ а б c d Cakulev I, Lacerda AE, Khrestian CM, Ryu K, Brown AM, Waldo AL (ноябрь 2011 г.). «Пероральный ваноксерин предотвращает повторную индукцию предсердных тахиаритмий: предварительные результаты». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии. 22 (11): 1266–73. Дои:10.1111 / j.1540-8167.2011.02098.x. ЧВК 3172341. PMID 21615815.
  4. ^ Карарас С.А., Изенвассер С., Уэйд Д., Хаусман А., Верма А., Ломенцо С.А., Труделл М.Л. (декабрь 2011 г.). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структура-активность производных 8-замещенного-3- [2- (диарилметоксиэтилиденил)] - 8-азабицикло [3.2.1] октана на переносчиках моноаминов». Биоорганическая и медицинская химия. 19 (24): 7551–8. Дои:10.1016 / j.bmc.2011.10.028. ЧВК 3230044. PMID 22055716.
  5. ^ Ветулани Дж. (2001). «Наркомания. Часть III. Фармакотерапия наркозависимости» (PDF). Польский фармакологический журнал. 53 (5): 415–34. PMID 11990060.
  6. ^ Прети А. (июнь 2007 г.). «Новые разработки в фармакотерапии злоупотребления кокаином». Биология зависимости. 12 (2): 133–51. Дои:10.1111 / j.1369-1600.2007.00061.x. PMID 17508985. S2CID 21834607.
  7. ^ Szasz BK, Vizi ES, Kiss JP (март 2007 г.). «Антагонистическое свойство никотинового рецептора ацетилхолина селективного ингибитора захвата дофамина, GBR-12909 в срезах гиппокампа крысы». Неврология. 145 (1): 344–9. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2006.11.032. PMID 17207584. S2CID 25447970.
  8. ^ Камдар Н.К., Миллер С.А., Сайед Ю.М., Бхаяна Р., Гупта Т., Родс Дж.С. (июнь 2007 г.). «Острые эффекты налтрексона и GBR 12909 на питье этанола в темноте у мышей C57BL / 6J». Психофармакология. 192 (2): 207–17. Дои:10.1007 / s00213-007-0711-5. PMID 17273875. S2CID 12497800.
  9. ^ Согаард Ю., Михалов Дж., Батлер Б., Лунд Лаурсен А., Ингерсен С.Х., Скрумсагер Б.К., Рафаэльсен О.Дж. (октябрь 1990 г.). «Исследование переносимости однократного и многократного приема селективного ингибитора захвата дофамина GBR 12909 у здоровых субъектов». Международная клиническая психофармакология. 5 (4): 237–51. Дои:10.1097/00004850-199010000-00001. PMID 2150527. S2CID 32605858.
  10. ^ Прети А. (октябрь 2000 г.). «Национальный институт ваноксерина по злоупотреблению наркотиками». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 1 (2): 241–51. PMID 11249581.
  11. ^ Горелик Д.А., Гарднер Е.Л., Си ZX (2004). «Агенты в разработке для борьбы со злоупотреблением кокаином». Наркотики. 64 (14): 1547–73. Дои:10.2165/00003495-200464140-00004. PMID 15233592. S2CID 5421657.
  12. ^ Герман Б. Х., Элькашеф А., Воччи Ф (2005). «Лекарства для лечения кокаиновой зависимости: новые кандидаты». Открытие наркотиков сегодня. 2 (1): 87–92. Дои:10.1016 / j.ddstr.2005.05.014.
  13. ^ Ротман РБ, Бауманн М.Х., Присинзано Т.Э., Ньюман А.Х. (январь 2008 г.). «Ингибиторы транспорта дофамина на основе GBR12909 и бензтропина в качестве потенциальных лекарств для лечения кокаиновой зависимости». Биохимическая фармакология. 75 (1): 2–16. Дои:10.1016 / j.bcp.2007.08.007. ЧВК 2225585. PMID 17897630.
  14. ^ Runyon SP, Кэрролл FI (2006). «Лиганды переносчика дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Актуальные темы медицинской химии. 6 (17): 1825–43. Дои:10.2174/156802606778249775. PMID 17017960.
  15. ^ Танда Джи, Бассарео Ви, Ди Кьяра Джи (январь 1996 г.). «Миансерин заметно и избирательно увеличивает внеклеточный дофамин в префронтальной коре по сравнению с прилежащим ядром крысы». Психофармакология. 123 (2): 127–30. Дои:10.1007 / bf02246169. PMID 8741935. S2CID 43300151.
  16. ^ Гленн Б. «Разработчик лекарств ChanRx закрывает серию инвестиций, нанимает генерального директора». Новости MEDCITY. Получено 11 марта 2012.
  17. ^ а б c d е Ласерда А.Е., Курышев Ю.А., Ян Г.Х., Вальдо А.Л., Браун А.М. (март 2010 г.). «Ваноксерин: клеточный механизм нового антиаритмического средства». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии. 21 (3): 301–10. Дои:10.1111 / j.1540-8167.2009.01623.x. ЧВК 3107714. PMID 19817928.
  18. ^ Махмуд Ф., Шиозава Н., Макикава М., Номура Т. (июнь 2011 г.). «Реентерабельное возбуждение в аналого-цифровой модели гибридной схемы сердечной ткани». Хаос. 21 (2): 023121. Bibcode:2011Хаос..21b3121M. Дои:10.1063/1.3597645. PMID 21721763.
  19. ^ Мацумото Н., Крестьян С.М., Рю К., Ласерда А.Е., Браун А.М., Уолдо А.Л. (март 2010 г.). «Ваноксерин, новый препарат для прекращения мерцательной аритмии и трепетания предсердий». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии. 21 (3): 311–9. Дои:10.1111 / j.1540-8167.2009.01622.x. PMID 19817929. S2CID 32305356.