WikiDer > WW домен

WW domain
WW домен
PDB 1pin EBI.jpg
Структура митотической ротамазы человека Pin1.[1]
Идентификаторы
СимволWW
PfamPF00397
ИнтерПроIPR001202
PROSITEPDOC50020
SCOP21pin / Объем / СУПФАМ
CDDcd00201

В WW домен,[2] (также известный как rsp5-домен[3] или же WWP повторяется мотив[4]) является модульным белковый домен который опосредует специфические взаимодействия с белковыми лигандами. Этот домен находится в ряде неродственных сигнальных и структурных белков и может повторяться до четырех раз в некоторых белках.[2][3][4][5] Помимо связывания преимущественно с белками, которые пролин-богатые, с определенными мотивами пролина, [AP] -P-P- [AP] -Y, некоторые WW-домены связываются с фосфосерин- фосфотреонин-содержащие мотивы.[6]

Строение и лиганды

Домен WW - один из самых маленьких белковые модули, состоящий всего из 40 аминокислот, который обеспечивает специфические белок-белковые взаимодействия с коротким пролин-богатые или содержащие пролин мотивы.[6] Назван в честь наличия двух консервированных триптофаны (W), которые расположены на расстоянии 20-22 аминокислот друг от друга в последовательности,[2] домен WW сворачивается в извилистую трехцепочечную бета-лист.[7] Идентификации домена WW способствовал анализ двух изоформ сплайсинга YAP продукт гена, названный YAP1-1 и YAP1-2, который отличался наличием дополнительных 38 аминокислот. Эти дополнительные аминокислоты кодируются встроенным экзон и представляют второй WW-домен в изоформе YAP1-2.[2][8]

Первая структура WW-домена определялась в решении ЯМР подход.[7] Он представлял собой WW-домен человеческого YAP в комплексе с пептидным лигандом, содержащим консенсусный мотив пролин-пролин-x-тирозин (PPxY, где x = любая аминокислота).[6][7] В последнее время доменная структура YAP WW в комплексе с SMAD-производный пептид, содержащий мотив PPxY, дополнительно уточняли.[9] Помимо мотива PPxY, некоторые WW-домены распознают мотив LPxY (где L - лейцин),[10] и несколько WW-доменов связываются с мотивами фосфо-серин-пролин (p-SP) или фосфо-треонин-пролин (p-TP) фосфо-зависимым образом.[11] Строение этих WW-доменных комплексов подтвердило молекулярные детали фосфорилирование-регулируемые взаимодействия.[1][12] Существуют также WW-домены, которые взаимодействуют с полипролинами, которые фланкированы остатками аргинина или прерваны остатками лейцина, но не содержат ароматических аминокислот.[13][14]

Функция сигнализации

Известно, что домен WW опосредует регуляторные белковые комплексы в различных сигнальных сетях, включая Сигнальный путь бегемота.[15] Важность комплексов, опосредованных доменом WW, в передаче сигналов была подчеркнута характеристикой генетических синдромов, которые вызываются точечными мутациями потери функции в домене WW или его родственном лиганде. Эти синдромы представляют собой синдром умственной отсталости Голаби-Ито-Холла, вызванный миссенс-мутацией в домене WW.[16][17] и Синдром Лиддла из гипертония вызванные точечными мутациями в мотиве PPxY.[18][19]

Примеры

Известно большое разнообразие белков, содержащих домен WW. Они включают; дистрофин, мультидоменный цитоскелетный белок; утрофинбелок, подобный дистрофину; белок YAP позвоночных, субстрат LATS1 и LATS2 серин-треониновые киназы пути подавления опухолей Hippo; Mus musculus (Мышь) NEDD4, участвует в эмбриональном развитии и дифференцировке центральной нервной системы; Saccharomyces cerevisiae (Пекарские дрожжи) RSP5, сходный с NEDD4 по своей молекулярной организации; Раттус норвегикус (Крыса) FE65активатор фактора транскрипции, экспрессируемый преимущественно в головном мозге; Nicotiana tabacum (Табак обыкновенный), среди прочего, белок DB10.[20]

В 2004 году была опубликована первая комплексная карта белок-пептидного взаимодействия для модульного домена человека с использованием индивидуально экспрессируемых доменов WW и геном предсказанные синтетические пептиды, содержащие PPxY.[21] В настоящее время в человеческом протеом, 98 WW доменов[22] и более 2000 пептидов, содержащих PPxY,[17] были идентифицированы в результате анализа последовательности генома.

Ингибитор

YAP представляет собой белок, содержащий домен WW, который функционирует как мощный онкоген.[2][23] Его WW-домены должны быть неповрежденными, чтобы YAP действовал как транскрипционный соактиватор что вызывает экспрессию пролиферативных генов.[24] Недавнее исследование показало, что эндоэдральный металлофуллеренол, соединение, которое первоначально было разработано как контрастирующее средство для МРТ (магнитно-резонансная томография), имеет противоопухолевый характеристики.[25] Через молекулярно-динамическое моделированиебыла задокументирована способность этого соединения вытеснять богатые пролином пептиды и эффективно связываться с WW-доменом YAP.[26] Эндоэдральный металлофуллеренол может представлять собой ведущее соединение для разработки методов лечения онкологических больных, у которых имеется усиленный или сверхэкспрессированный YAP.[26][27]

При изучении сворачивания белков

Из-за своего небольшого размера и четко определенной структуры домен WW стал излюбленной темой сворачивание белка исследования.[28][29][30] Среди этих исследований работа Рамы Ранганатана [31][32] и Дэвид Э. Шоу примечательны.[33][34] Команда Ранганатана показала, что простой статистическая функция энергии, который идентифицирует совместную эволюцию между аминокислотными остатками в домене WW, необходим и достаточен для определения последовательности, которая укладывается в нативную структуру.[32] Используя такой алгоритм, он и его команда синтезировали библиотеки искусственных WW-доменов, которые функционировали очень похоже на их естественные аналоги, распознавая классоспецифические пептиды лигандов с высоким содержанием пролина,[31] Лаборатория Шоу разработала специализированную машину, которая позволила выяснить поведение домена WW на атомном уровне в биологически значимой временной шкале.[33] Он и его команда использовали моделирование равновесия домена WW и идентифицировали семь событий разворачивания и восемь событий сворачивания, следующих по одному и тому же маршруту.[34]

Являясь относительно коротким, длиной от 30 до 35 аминокислот, домен WW поддается химическому синтезу. Он кооперативно свернут и может содержать химически введенные неканонические аминокислоты. На основании этих свойств WW домен, как было показано, является универсальной платформой для химического исследования внутримолекулярных взаимодействий и конформационных склонностей в свернутых белках.[35]

Рекомендации

  1. ^ а б PDB: 1PIN​; Ранганатан Р., Лу КП, Хантер Т., Ноэль Дж. П. (июнь 1997 г.). «Структурный и функциональный анализ митотической ротамазы Pin1 предполагает, что распознавание субстрата зависит от фосфорилирования». Клетка. 89 (6): 875–86. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80273-1. PMID 9200606. S2CID 16219532.
  2. ^ а б c d е Борк П., Судол М. (декабрь 1994 г.). «Домен WW: сигнальный сайт в дистрофине?». Тенденции в биохимических науках. 19 (12): 531–3. Дои:10.1016/0968-0004(94)90053-1. PMID 7846762.
  3. ^ а б Хофманн К., Бухер П. (январь 1995 г.). «Rsp5-домен разделяют белки с различными функциями». Письма FEBS. 358 (2): 153–7. Дои:10.1016 / 0014-5793 (94) 01415-В. PMID 7828727. S2CID 23110605.
  4. ^ а б Андре Б., Спрингель Дж. Я. (декабрь 1994 г.). «WWP, новый аминокислотный мотив, присутствующий в одной или нескольких копиях в различных белках, включая дистрофин и SH3-связывающий Yes-ассоциированный белок YAP65». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 205 (2): 1201–5. Дои:10.1006 / bbrc.1994.2793. PMID 7802651.
  5. ^ Судол М., Чен Х.И., Бужере С., Эйнбонд А., Борк П. (август 1995 г.). «Характеристика нового белок-связывающего модуля - домена WW». Письма FEBS. 369 (1): 67–71. Дои:10.1016 / 0014-5793 (95) 00550-С. PMID 7641887. S2CID 20664267.
  6. ^ а б c Чен Х.И., Судол М. (август 1995 г.). «WW-домен Yes-ассоциированного белка связывает богатый пролином лиганд, который отличается от консенсуса, установленного для модулей связывания с гомологией 3 Src». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (17): 7819–23. Bibcode:1995PNAS ... 92.7819C. Дои:10.1073 / пнас.92.17.7819. ЧВК 41237. PMID 7644498.
  7. ^ а б c Масиас MJ, Hyvönen M, Baraldi E, Schultz J, Sudol M, Saraste M, Oschkinat H (август 1996). «Структура WW домена ассоциированного с киназой белка в комплексе с богатым пролином пептидом». Природа. 382 (6592): 646–9. Bibcode:1996Натура.382..646М. Дои:10.1038 / 382646a0. PMID 8757138. S2CID 4306964.
  8. ^ Судол М., Борк П., Эйнбонд А., Кастури К., Драк Т., Негрини М., Хюбнер К., Леман Д. (июнь 1995 г.). «Характеристика гена YAP (Yes-связанный белок) млекопитающих и его роль в определении нового белкового модуля, домена WW». Журнал биологической химии. 270 (24): 14733–41. Дои:10.1074 / jbc.270.24.14733. PMID 7782338.
  9. ^ Арагон Э., Гёрнер Н., Си К., Гомеш Т., Гао С., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (октябрь 2012 г.). «Структурная основа разнообразных взаимодействий Smad7 с регуляторными доменами WW в путях TGF-β». Структура. 20 (10): 1726–36. Дои:10.1016 / j.str.2012.07.014. ЧВК 3472128. PMID 22921829.
  10. ^ Брюс М.С., Канелис В., Фуладку Ф., Дебонневиль А, Стауб О, Ротин Д. (октябрь 2008 г.). «Регулирование самоубиквитинирования и стабильности Nedd4-2 с помощью мотива PY, расположенного в его HECT-домене». Биохимический журнал. 415 (1): 155–63. Дои:10.1042 / BJ20071708. PMID 18498246.
  11. ^ Лу Пи Джей, Чжоу XZ, Шен М., Лу КП (февраль 1999 г.). «Функция WW доменов как фосфосерин- или фосфотреонин-связывающих модулей». Наука. 283 (5406): 1325–8. Bibcode:1999Научный ... 283.1325Л. Дои:10.1126 / science.283.5406.1325. PMID 10037602.
  12. ^ Verdecia MA, Bowman ME, Lu KP, Hunter T, Noel JP (август 2000 г.). «Структурные основы узнавания фосфосерина-пролина WW-доменами группы IV». Структурная биология природы. 7 (8): 639–43. Дои:10.1038/77929. PMID 10932246. S2CID 20088089.
  13. ^ Бедфорд М.Т., Сарбасова Д., Сюй Дж., Ледер П., Яффе МБ (апрель 2000 г.). "Новый мотив про-Арг, признанный доменами WW". Журнал биологической химии. 275 (14): 10359–69. Дои:10.1074 / jbc.275.14.10359. PMID 10744724.
  14. ^ Ермекова К.С., Замбрано Н., Линн Х, Минополи Г., Гертлер Ф., Руссо Т., Судол М. (декабрь 1997 г.). «WW-домен нервного белка FE65 взаимодействует с богатыми пролином мотивами в Mena, гомологе дрозофилы у млекопитающих». Журнал биологической химии. 272 (52): 32869–77. Дои:10.1074 / jbc.272.52.32869. PMID 9407065.
  15. ^ Судол М., Харви К.Ф. (ноябрь 2010 г.). «Модульность в сигнальном пути Hippo». Тенденции в биохимических науках. 35 (11): 627–33. Дои:10.1016 / j.tibs.2010.05.010. PMID 20598891.
  16. ^ Lubs H, Abidi FE, Echeverri R, Holloway L, Meindl A, Stevenson RE, Schwartz CE (июнь 2006 г.). «Синдром Голаби-Ито-Холла является результатом миссенс-мутации в WW-домене гена PQBP1». Журнал медицинской генетики. 43 (6): e30. Дои:10.1136 / jmg.2005.037556. ЧВК 2564547. PMID 16740914.
  17. ^ а б Тапиа В.Е., Николаеску Э., Макдональд С.Б., Муси В., Ока Т., Инайоши Ю., Саттесон А.С., Мазак В., Хумберт Дж., Гаффни С.Дж., Белленс М., Шварц К.Э., Ландграф С., Фолькмер Р., Пастор А., Фарук А., Боллен М. , Судол М. (июнь 2010). «Миссенс-мутация Y65C в WW-домене белка PQBP1 синдрома Голаби-Ито-Холла влияет на его связывающую активность и нарушает регуляцию сплайсинга пре-мРНК». Журнал биологической химии. 285 (25): 19391–401. Дои:10.1074 / jbc.M109.084525. ЧВК 2885219. PMID 20410308.
  18. ^ Schild L, Lu Y, Gautschi I., Schneeberger E, Lifton RP, Rossier BC (май 1996 г.). «Идентификация мотива PY в субъединицах эпителиального Na-канала в качестве целевой последовательности для мутаций, вызывающих активацию канала, обнаруженных при синдроме Лиддла». Журнал EMBO. 15 (10): 2381–7. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00594.x. ЧВК 450168. PMID 8665845.
  19. ^ Стауб О., Гаучи И., Исикава Т., Брайтчопф К., Цехановер А., Шильд Л., Ротин Д. (ноябрь 1997 г.). «Регулирование стабильности и функции эпителиального Na + канала (ENaC) путем убиквитинирования». Журнал EMBO. 16 (21): 6325–36. Дои:10.1093 / emboj / 16.21.6325. ЧВК 1170239. PMID 9351815.
  20. ^ ИнтерПро: IPR001202
  21. ^ Ху Х, Коламбус Дж., Чжан И, Ву Д., Лиан Л., Ян С., Гудвин Дж., Лучак К., Картер М., Чен Л., Джеймс М., Дэвис Р., Судол М., Родвелл Дж., Эрреро Дж. Дж. (Март 2004 г.) «Карта взаимодействий доменов WW в семье». Протеомика. 4 (3): 643–55. Дои:10.1002 / pmic.200300632. PMID 14997488.
  22. ^ Судол М., McDonald CB, Farooq A (август 2012 г.). "Молекулярное понимание WW-домена белка синдрома Голаби-Ито-Холла PQBP1". Письма FEBS. 586 (17): 2795–9. Дои:10.1016 / j.febslet.2012.03.041. ЧВК 3413755. PMID 22710169.
  23. ^ Хуанг Дж., Ву С., Баррера Дж., Мэтьюз К., Пан Д. (август 2005 г.). «Путь передачи сигналов Hippo координирует клеточную пролиферацию и апоптоз, инактивируя Yorkie, гомолог YAP дрозофилы». Клетка. 122 (3): 421–34. Дои:10.1016 / j.cell.2005.06.007. PMID 16096061. S2CID 14139806.
  24. ^ Чжао Б., Ким Дж., Е Икс, Лай З.С., Гуань К.Л. (февраль 2009 г.). «И TEAD-связывающий, и WW-домены необходимы для стимуляции роста и активности онкогенной трансформации yes-ассоциированного белка». Исследования рака. 69 (3): 1089–98. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2997. PMID 19141641.
  25. ^ Кан С.Г., Чжоу Г., Ян П, Лю И, Сунь Б., Хюинь Т., Мэн Х, Чжао Л., Син Г., Чен С., Чжао Ю., Чжоу Р. (сентябрь 2012 г.). «Молекулярный механизм ингибирования метастазов опухоли поджелудочной железы с помощью Gd @ C82 (OH) 22 и его значение для создания наномедицины de novo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (38): 15431–6. Bibcode:2012PNAS..10915431K. Дои:10.1073 / pnas.1204600109. ЧВК 3458392. PMID 22949663.
  26. ^ а б Канг С.Г., Хюинь Т., Чжоу Р. (2012). «Неразрушающее ингибирование металлофуллеренола Gd @ C (82) (OH) (22) на WW-домене: влияние на путь передачи сигнала». Научные отчеты. 2: 957. Bibcode:2012НатСР ... 2Э.957К. Дои:10.1038 / srep00957. ЧВК 3518810. PMID 23233876.
  27. ^ Судол М., Шилдс, округ Колумбия, Фарук А (сентябрь 2012 г.). «Структуры доменов белка YAP указывают на многообещающие цели для разработки новых противораковых препаратов». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 23 (7): 827–33. Дои:10.1016 / j.semcdb.2012.05.002. ЧВК 3427467. PMID 22609812.
  28. ^ Фуллер А.А., Ду Ди, Лю Ф., Даворен Дж. Э., Бхабха Дж., Крун Дж., Дело DA, Дайсон HJ, Powers ET, Wipf P, Gruebele M, Kelly JW (июль 2009 г.). «Оценка имитаторов бета-витков как зародышеобразователей складывания бета-листов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (27): 11067–72. Bibcode:2009PNAS..10611067F. Дои:10.1073 / pnas.0813012106. ЧВК 2708776. PMID 19541614.
  29. ^ Jager M, Deechongkit S, Koepf EK, Nguyen H, Gao J, Powers ET, Gruebele M, Kelly JW (2008). «Понимание механизма складывания бета-листов с химической и биологической точки зрения». Биополимеры. 90 (6): 751–8. Дои:10.1002 / bip.21101. PMID 18844292.
  30. ^ Jäger M, Zhang Y, Bieschke J, Nguyen H, Dendle M, Bowman ME, Noel JP, Gruebele M, Kelly JW (июль 2006 г.). «Отношения структура-функция-сворачивание в домене WW». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (28): 10648–53. Bibcode:2006PNAS..10310648J. Дои:10.1073 / pnas.0600511103. ЧВК 1502286. PMID 16807295.
  31. ^ а б Расс В.П., Лоури Д.М., Мишра П., Яффе МБ, Ранганатан Р. (сентябрь 2005 г.). «Естественно-подобная функция в искусственных WW-доменах». Природа. 437 (7058): 579–83. Bibcode:2005Натура.437..579R. Дои:10.1038 / природа03990. PMID 16177795. S2CID 4424336.
  32. ^ а б Socolich M, Lockless SW, Russ WP, Lee H, Gardner KH, Ranganathan R (сентябрь 2005 г.). «Эволюционная информация для определения складки белка». Природа. 437 (7058): 512–8. Bibcode:2005Натура.437..512S. Дои:10.1038 / природа03991. PMID 16177782. S2CID 4363255.
  33. ^ а б Пиана С., Саркар К., Линдорф-Ларсен К., Гуо М., Грюбеле М., Шоу Д.Е. (январь 2011 г.). «Вычислительный дизайн и экспериментальное тестирование самого быстро сворачивающегося белка β-листа». Журнал молекулярной биологии. 405 (1): 43–8. Дои:10.1016 / j.jmb.2010.10.023. PMID 20974152.
  34. ^ а б Шоу Д.Е., Марагакис П., Линдорф-Ларсен К., Пиана С., Дрор Р.О., Иствуд М.П., ​​Бэнк Дж.А., Джампер Дж. М., Лосось Дж. К., Шан И., Риггерс В. (октябрь 2010 г.). «На атомном уровне характеристика структурной динамики белков». Наука. 330 (6002): 341–6. Bibcode:2010Sci ... 330..341S. Дои:10.1126 / science.1187409. PMID 20947758. S2CID 3495023.
  35. ^ Ардежани М.С., Пауэрс Э.Т., Келли Д.В. (август 2017 г.). «Использование кооперативно свернутых пептидов для измерения энергии взаимодействия и конформационных склонностей». Отчеты о химических исследованиях. 50 (8): 1875–1882. Дои:10.1021 / acs.accounts.7b00195. ЧВК 5584629. PMID 28723063.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR001202