WikiDer > Агрессивный - Википедия

Aggresome - Wikipedia

В эукариотических клетках агрессивный относится к совокупности неправильно свернутые белки в ячейке, образовавшейся при деградация белка система клетки перегружена. Формирование агресом - это строго регулируемый процесс, который, возможно, служит для организации неправильно свернутых белков в одном месте.[1]

Биогенез

Правильный складывание требует белки принять одну конкретную структуру из созвездие возможных, но неправильных конформаций. Провал полипептиды принятие их правильной структуры является серьезной угрозой для функции клеток и жизнеспособность. Следовательно, разработаны сложные системы для защиты клеток от пагубного воздействия неправильно свернутые белки.

Клетки в основном задействуют три механизма противодействия неправильно свернутым белкам: повышающая регуляция шапероны чтобы помочь рефолдингу белка, протеолитический деградация неправильно свернутых / поврежденных белков с участием систем убиквитин-протеасома и аутофагия-лизосома, и образование нерастворимых в детергентах агресом за счет транспортировки неправильно свернутых белков по микротрубочки в регион рядом с ядро. Внутриклеточное отложение неправильно свернутых белковых агрегатов в богатые убиквитином цитоплазматический включения связаны с патогенез многих болезней. Функциональная блокада любой деструктивной системы приводит к усиленному образованию агресом. Почему эти агрегаты образуются, несмотря на существование клеточного аппарата для распознавания и разрушения неправильно свернутого белка, и как они доставляются к цитоплазматическим включениям, неизвестно.

Формирование агресом сопровождается перераспределением промежуточного белка филаментов виментина с образованием клетки, окружающей перицентриолярное ядро ​​агрегированного убиквитинированного белка. Нарушение микротрубочек блокирует образование агресом. Точно так же ингибирование функции протеасом также предотвращает деградацию несобранных пресенилин-1 (PSE1) молекул, что приводит к их агрегации и отложению в агресомах. Формирование агресом - это общий ответ клеток, который возникает, когда емкость протеасомы превышается за счет продукции склонных к агрегации неправильно свернутых белков.

Как правило, агресома формируется в ответ на клеточный стресс, который приводит к образованию большого количества неправильно свернутых или частично денатурированный белок: гипертермия, сверхэкспрессия нерастворимого или мутантный белоки т.д. Считается, что образование агресомы является защитной реакцией, потенциально секвестрирующей цитотоксический агрегирует, а также действует как промежуточный центр для возможного аутофагического очищения клетки.

Вокруг центр организации микротрубочек в эукариотический клетки, примыкающие к клетке или охватывающие ее центросомы. Полиубиквитинирование маркирует белок для ретроградного транспорта через связывание HDAC6 и моторный белок на основе микротрубочек, динеин.[2] Более того, субстраты также могут быть нацелены на агресому с помощью убиквитин-независимого пути, опосредованного стресс-индуцированным ко-шапероном. BAG3 (Bcl-2-связанный атаноген 3), который переносит неправильно свернутые белковые субстраты, связанные с HSP70 (белок теплового шока 70) непосредственно на моторный динеин микротрубочек.[3] Затем белковый агрегат транспортируется по микротрубочке и выгружается через АТФазу. стр.97 образуя агрессию. Посредники такие как p62, как полагают, участвуют в образовании агресом, секвестрируя омега-сомы, которые связываются и увеличивают размер агресомы. Агресома в конечном итоге нацелена на аутофагический очистка от ячейки. Некоторые патологические белки, такие как альфа-синуклеин, не могут быть деградированы и заставляют агресомы образовывать тела включения (в болезнь Паркинсона, Тела Леви), которые способствуют дисфункции и смерти нейронов.[4]

Запуск формирования агресомы

Аномальные полипептиды, которые избегают протеасомно-зависимой деградации и агрегируются в цитозоле, могут транспортироваться через микротрубочки в агресому, недавно обнаруженную органеллу, где агрегированные белки сохраняются или разрушаются в результате аутофагии. Синфилин 1, белок, участвующий в болезни Паркинсона, был использован в качестве модели для изучения механизмов образования агресом. При экспрессии в наивных клетках HEK293 синфилин 1 образует множество небольших высокомобильных агрегатов. Однако ингибирование протеасом или Hsp90 быстро запускало их транслокацию в агресому, и, что удивительно, этот ответ не зависел от уровня экспрессии синфилина 1. Следовательно, образование агресом, но не агрегация синфилина 1, представляет собой особый клеточный ответ на неспособность протеасома / шаперонный аппарат. Важно отметить, что для транслокации в агресомы необходим специальный сигнал, направленный на агресомы, в последовательности синфилина 1, анкирин-подобного повторяющегося домена. С другой стороны, для образования множества небольших агрегатов требуется совершенно другой сегмент в синфилине 1, что указывает на то, что детерминанты агрегации и образования агресом могут быть разделены генетически. Кроме того, замены анкириноподобного повтора в синфилине 1 сигналом нацеливания на агресомы от хантингтина было достаточно для образования агресом при ингибировании протеасомы. Точно так же присоединение анкириноподобного повтора к фрагменту хантингтина, не имеющему его нацеленного на агресомы сигнала, способствовало его транспорту к агресомам. Эти находки указывают на существование передаваемых сигналов, которые нацелены на агресомы полипептидов, склонных к агрегации.

Болезнь человека

Накопление неправильно свернутых белков в белковых включениях является общим для многих возрастных нейродегенеративный болезни, в том числе болезнь Паркинсона, Болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, и боковой амиотрофический склероз. В культивируемых клетках, когда производство неправильно свернутых белков превышает возможности системы рефолдинга шаперонов и пути деградации убиквитин-протеасомы, неправильно свернутые белки активно транспортируются в цитоплазматическую околоядерную структуру, называемую агресомой. Неизвестно, являются ли агресомы доброжелательными или вредными, но они представляют особый интерес из-за появления подобных включений при заболеваниях отложений белка. Данные показывают, что агресомы выполняют цитопротекторную функцию и связаны с ускоренным обменом мутантных белков. Эксперименты показывают, что мутантный рецептор андрогенов (AR), белок, ответственный за X-сцепленную спинобульбарную мышечную атрофию, образует нерастворимые агрегаты и токсичен для культивируемых клеток. Также было обнаружено, что мутантный AR формирует агресомы в процессе, отличном от агрегации. Молекулярные и фармакологические вмешательства использовались для нарушения образования агресом, раскрывая их цитопротекторную функцию. Было обнаружено, что белки, образующие агресомы, имеют повышенную скорость оборота, и этот оборот замедляется за счет ингибирования образования агресом. Наконец, показано, что белки, образующие агресомы, становятся мембраносвязанными и связываются с лизосомными структурами. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что агресомы обладают цитопротектором, выступая в качестве центров рекрутирования цитоплазмы, чтобы облегчить деградацию токсичных белков.

Белки, участвующие в образовании агресом

Гистоновая деацетилаза 6 представляет собой белок, который, выполняя функцию адапторного белка деацетилазы, образует тельца Леви (обычный белок дикого типа, локализованный в телец включения). С этим белком не было связано никаких мутаций, связанных с заболеванием.

Паркин представляет собой белок, который, выполняя функцию протеин-лигазы, образует тельца Леви (обычный белок дикого типа, локализованный в телец включения). Болезнь Паркинсона была связана с этим белком, когда есть белок.

Атаксин-3 представляет собой белок, который, выполняя функцию деубиквитинирующего фермента, образует внутриядерные включения DRPLA типа 1 и 2 SCA (обычный белок дикого типа, локализованный в телец включения). SCA типа 3 был связан с этим белком, когда есть белок.

Моторный комплекс Динеин представляет собой белок, который при ретроградной моторной функции микротрубочек образует неизвестный белок (обычный белок дикого типа, локализованный в телец включения). Дегенерация двигательных нейронов связана с этим белком, когда есть белок.

Убикилин-1 представляет собой белок, который в ходе белкового обмена, функции внутриклеточного транспорта формирует тельца Леви и нейрофибриллярные клубки (обычный белок дикого типа, локализованный в телец включения). Болезнь Альцгеймера (потенциальный фактор риска) связана с этим белком, когда белок присутствует.

Кистозный фиброз

Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) представляет собой неэффективно свернутый интегральный мембранный белок, который разрушается цитоплазматическим путем убиквитин-протеасома. Сверхэкспрессия или ингибирование активности протеасом у трансфицированных эмбриональные клетки почек человека или же Клетки яичников китайского хомячка приводит к накоплению стабильных высокомолекулярных, нерастворимых в детергентах, мультиубиквитинированных форм CFTR. Слабые молекулы CFTR накапливаются в отдельной перицентриолярной агресоме.

Роль агресомного пути в развитии рака

Появляются доказательства того, что ингибирование пути агресом приводит к накоплению неправильно свернутых белков и апоптоз в опухолевых клетках через аутофагия.[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Корбой MJ, Томас PJ, Уигли WC (2005). Агрессивное образование. Методы Мол. Биол. 301. С. 305–27. Дои:10.1385/1-59259-895-1:305. ISBN 978-1-59259-895-3. PMID 15917642.
  2. ^ Johnston, J.A .; Ward, C.L .; Копито, Р.Р. (1998). «Агресомы: клеточный ответ на неправильно свернутые белки». J. Cell Biol. 143 (7): 1883–1898. Дои:10.1083 / jcb.143.7.1883. ЧВК 2175217. PMID 9864362.
  3. ^ Геймердингер, М; Кая AM; Wolfrum, U; Клемент, AM; Бел, С. (2011). «BAG3 обеспечивает нацеливание на агресомы на основе шаперонов и избирательную аутофагию неправильно свернутых белков». EMBO Rep. 12 (2): 149–56. Дои:10.1038 / embor.2010.203. ЧВК 3049430. PMID 21252941.
  4. ^ Палец, стр. 43–50.
  5. ^ Родригес-Гонсалес, А. (апрель 2008 г.). «Роль агресомного пути при раке: нацеливание на деградацию белка, зависимую от гистондеацетилазы 6». Рак Res. 15 (68): 2557–60. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5989. PMID 18413721.

дальнейшее чтение