WikiDer > Искусственный яичник

Artificial ovary
Эта статья посвящена лечению для сохранения фертильности, цель которого - имитировать функцию естественного яичника. Для страницы о репродуктивном органе см. Яичник. Относительно других искусственных органов см. Искусственный орган.
Графиев фолликул яичника человека

An искусственный яичник это потенциал сохранение плодородия лечение, призванное имитировать функцию естественного яичник.

Обычное сохранение фертильности самок предполагает: криоконсервация ооцитов или же криоконсервация ткани яичника. Однако у этих методов лечения есть свои недостатки. Криоконсервация ооцитов невозможна для людей с предпубертатный рак или же преждевременная недостаточность яичников. Криоконсервация ткани яичников также создает риск повторного введения злокачественный клетки после выздоровления от рака, особенно с предыдущими лейкемия.[1]

Искусственные яичники могут быть эффективной альтернативой сохранению фертильности. Искусственный яичник призван воспроизвести его естественный аналог, производя ооциты и выпуская стероидные гормоны. На сегодняшний день человеческие ооциты не оплодотворялись или не использовались для получения потомства с использованием искусственного яичника, и маловероятно, что это произойдет до тех пор, пока не будут завершены дальнейшие исследования и биоэтический опасения были учтены.[2]

В идеале искусственный яичник должен содержать фолликулы или ооциты, полученные при криоконсервации ткани яичников, а также другие клетки яичников для обеспечения факторы роста.[3] Затем изолированные фолликулы пересаживаются (либо в нормальный участок яичника, либо в другое место тела) в каркас для доставки.[4] Идеальный биосовместимый каркас вызвал бы минимальное воспаление, подходить для неоангиогенез, и деградируют после трансплантации.[5]

У искусственных яичников есть некоторые ограничения. С этической точки зрения возникает проблема справедливость тех, кто имеет право на получение искусственных яичников (кроме аутотрансплантации), поскольку их количество ограничено.[5] Также существуют биоэтические проблемы, связанные с предимплантационной диагностикой и генетическими манипуляциями с искусственными яичниками.[5] Если для создания искусственных яичников используется собственная ткань яичников пациента, риск повторного появления злокачественных новообразований все еще присутствует, хотя этот риск был бы снижен, если бы использовались только ооциты.[5]

Одним из направлений будущих исследований в этой области будет изучение источника ооцитов для искусственных яичников. Есть потенциал для индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) для использования в качестве альтернативы собственному источнику гаметы. Хотя это еще не было проверено на человеческих стволовых клетках, мыши, которым трансплантировали эти клетки, смогли успешно воспроизводить созревание in vitro и оплодотворение.[5] Однако известно, что ИПСК человека имеют митохондриальная ДНК мутации, даже если они изолированы от здоровых доноров, поэтому в этой области еще предстоит проделать большую работу.[6]

Как они сделаны

Ткань яичника подвергнется последовательным этапам культивирования, чтобы (надеюсь) произвести оплодотворяемые зрелые ооциты:[2]

  1. Культивирование корковой ткани яичников для улучшения примордиальный фолликул (незрелый фолликул) рост и изолировать примордиальный и первичные фолликулы
  2. Культивирование растущих фолликулов яичников в трехмерной микросреде
  3. Изолируйте и культивируйте незрелые ооциты в попытке получить зрелые ооциты, готовые к ЭКО или криоконсервация

Культивирование корковой ткани яичников и выделение фолликулов

Обычно используют ткань яичника из ткани, удаленной от пациента перед лечением рака, которая затем подвергается криоконсервации.[7] Затем ткань культивируется, чтобы активировать примордиальные фолликулы и дать им возможность развиваться.[2] Для выделения фолликулов комбинация ферментативного и механического переваривания ткани оказалась наиболее эффективным методом получения большого количества фолликулов при сохранении их качества.[8] Используемые ферменты, либераза DH и ДНКаза, производятся в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP), чтобы полностью соответствовать руководящим принципам GMP для обеспечения будущего применения у пациентов. Процесс ферментативного пищеварения инактивируется каждые 30 минут, и суспензия фильтруется, чтобы позволить полностью изолированным фолликулам удалить и уменьшить ненужное воздействие ферментов, которое может привести к повреждению их базальной мембраны и их гибели.[8]

При восстановлении изолированных фолликулов злокачественные клетки могут быть случайно извлечены, что создает риск повторного введения злокачественных клеток пациенту.[8] Чтобы свести к минимуму риск заражения, изолированные фолликулы подвергаются стадии промывки, которая включает трижды промывку фолликулов свежей рассекающей средой, чтобы отделить их от окружающих изолированных клеток.[2][8]

Культивирование растущих фолликулов в трехмерной микросреде

Затем изолированные фолликулы инкапсулируют в трехмерную матрицу и культивируют до 4 недель.[7] Используемый материал должен соответствовать стандартам биобезопасности и клинически совместимости, таким как адекватная защита и поддержка фолликулов и способность адаптироваться к температуре человеческого тела, если искусственные яичники будут трансплантированы пациенту.[5] Возможные материалы делятся на синтетические полимеры и натуральные полимеры.[8] Синтетические полимеры, как правило, более предсказуемы, чем природные полимеры, с точки зрения скорости их разложения, а их механические свойства могут быть адаптированы к конкретным клиническим требованиям.[8] Хотя они не содержат необходимых молекул для клеточной адгезии, биоактивные факторы могут быть включены, чтобы стимулировать это.[8] Единственный использованный синтетический полимер был полиэтиленгликоль), который развил незрелые фолликулы мыши в антральные фолликулы и желтые тела.[8][5]

В природных полимерах присутствуют биоактивные молекулы, которые играют роль в клеточная адгезия, миграция, распространение и дифференциация.[8] Однако им не хватает механической прочности и приспособляемости, которые есть у синтетических полимеров.[8] В отличие от синтетических полимеров, был достигнут успех более широкий спектр натуральных полимеров: коллаген, плазменные сгустки, фибрин, альгинат и децеллюляризованная ткань яичника.[8][5]

Микроокружение структуры должно имитировать микросреду естественного яичника, поэтому искусственный яичник должен поддерживать фолликулы как структурно, так и клеточно.[8] Яичников стромальные клетки интегрированы в микросреду, так как они играют важную роль в раннем развитии фолликулов.[8] Они высвобождают различные факторы, которые положительно регулируют переход примордиальных фолликулов в первичные фолликулы, но также высвобождают другие клетки, которые будут дифференцироваться в клетки тека; те, которые играют вспомогательную роль в росте фолликулов и производят половые стероиды Такие как андростендион и тестостерон.[8] Этого можно добиться, изолировав их от второй свежей биопсии яичника после того, как пациентка завершит лечение рака, что позволит избежать потенциального заражения.[8] Эндотелиальные клетки также следует транспортировать вместе, поскольку они являются ключом к продвижению ангиогенез искусственного яичника.[8]

Культура ооцитов

Незрелые ооциты извлекаются из искусственного яичника и культивируются in vitro в течение следующих 24–48 часов, позволяя им созреть ооциты, готовые к ЭКО или же остекловывание (криоконсервация).[7]

Модели мышей

Начальные эксперименты

Большая часть наших знаний об искусственных яичниках была обнаружена с помощью моделей мышей. Первоначальные эксперименты в 1990-х годах были выполнены на мышах, которым была проведена трансплантация преантральных фолликулов на искусственный яичник, сделанный из коллагена.[8] Было показано, что преантральные фолликулы претерпевают рост in vitro (IVG), таким образом предполагая, что коллагеновая матрица может быть хорошим применением для искусственного яичника.[8] Несмотря на положительные результаты, рост сопровождался атрезия антральных фолликулов, а это означает, что необходимо было искать другие альтернативы коллагену, которые позволяли бы расти фолликулам, когда искусственный яичник был имплантирован обратно мыши.[8]

Натуральные матрицы в модели мыши

С тех пор ряд различных натуральных матриц был протестирован на предмет их полезности в качестве искусственного яичника. В их состав входят фибрин, альгинат и децеллюляризованный яичник человека, которые продемонстрировали созревание in vitro, образование структуры, подобной яичнику, и образование потомства при трансплантации мышам.[8][1] В дополнение к этим событиям, наблюдаемым отдельно, на мышиной модели был продемонстрирован полный процесс развития от пересадки преантральных фолликулов в яичник до рождения живого потомства.[1]

Синтетические матрицы в модели мыши

В дополнение к этим натуральным матрицам на мышах был протестирован ряд синтетических матриц. Синтетические матрицы имеют то преимущество, что их можно производить в больших количествах и хранить в течение длительного времени.[1] Однако они не содержат биологических факторов, необходимых для клеточной адгезии, что добавляет еще один уровень сложности их созданию.[8] Есть надежда, что знания, которые мы получили с помощью моделей мышей, однажды могут быть применены в клинической практике, будь то использование природных или синтетических матриц.

Восстановление полового созревания у мышей

Искусственные яичники не только показали способность восстанавливать фертильность, но и были связаны с полным восстановлением гормон производство, ведущее к половое созревание. Было показано, что трансплантация децеллюляризованного искусственного яичника человека, содержащего мышиные первичные фолликулы, вызывает половое созревание у мышей без ооцитов, стимулируя эстрадиол и ингибин B производство.[9] Затем было показано, что мыши способны производить жизнеспособное потомство, что позволяет предположить, что искусственные яичники могут быть полезны у женщин, не достигших полового созревания.[10]

Человеческие модели

Искусственные яичники человека могут иметь множество применений.

Созревшие ооциты in vitro при ЭКО и криоконсервации

Одним из новых применений искусственных яичников человека может быть использование ооцитов, подвергшихся созреванию in vitro (IVM) при ЭКО или криоконсервации. Получение ооцитов с последующим IVM не требуется гормональная стимуляция и может быть быстрой процедурой, поэтому он будет полезен для сохранения фертильности у онкологических больных, особенно если химиотерапия должна быть начата как можно скорее.[11]

Повторная трансплантация фолликулов яичников, выращенных in vitro

Другое возможное клиническое применение искусственных яичников человека - это повторная трансплантация фолликулов яичников, выращенных in vitro. В моделях на животных преантральные фолликулы яичников были выращены in vitro, затем изолированы и имплантированы в биоразлагаемый трехмерный искусственный яичник для повторной трансплантации обратно в яичник животного.[2] Этот метод показал потенциальный успех на животных моделях, но на людях пока остается теоретической концепцией.

Повторная трансплантация ткани яичника, активированной in vitro

Третьим возможным клиническим применением является повторная трансплантация активированной in vitro ткани яичника. Это позволит удалить ткань яичника у пациента, активировать in vitro и затем автоматически трансплантировать тому же пациенту. Однако это лечение не рекомендуется пациентам с раком, который может метастазировать в яичники (например, лейкозом), или пациентам с карциномы яичниковиз-за опасений, что раковые клетки могут быть повторно имплантированы пациенту. Аутотрансплантация активированной ткани яичника в широкая связка матки, яичниковая ямка или оставшийся яичник можно заполнить лапароскопия или процедуры мини-лапароскопии. В результате этой процедуры у пациенток, страдающих преждевременной недостаточностью яичников, родилось здоровое потомство.[2][1]

Будущие возможности

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы описанные выше процедуры стали более успешными. Одной из областей, в которых ведется работа, является исследование 3D-печать яичник. Можно было создать 3D-печатный микропористый гидрогелевый каркас, в который можно было бы имплантировать изолированные фолликулы яичников. Это будет поддерживать дальнейший рост фолликулов in vivo после трансплантации. С помощью этого метода у стерилизованных мышей была восстановлена ​​полная эндокринная и репродуктивная функция яичников.[2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Андерсон, Ричард А .; Wallace, W. Hamish B .; Телфер, Эвелин Э. (2017). «Криоконсервация ткани яичника для сохранения фертильности: клинические и исследовательские перспективы». Репродукция человека открыта. 2017 (1): hox001. Дои:10.1093 / hropen / hox001. ISSN 2399-3529. ЧВК 6276668. PMID 30895221.
  2. ^ а б c d е ж грамм Салама, Махмуд; Вудрафф, Тереза ​​К. (май 2019 г.). «От скамейки к постели: текущие разработки и будущие возможности искусственного яичника человека для восстановления фертильности». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 98 (5): 659–664. Дои:10.1111 / aogs.13552. ISSN 1600-0412. PMID 30714119. S2CID 73449839.
  3. ^ Chiti, M.C .; Долманс, М. М .; Donnez, J .; Аморим, К. А. (июль 2017 г.). «Фибрин в инженерии репродуктивных тканей: обзор его применения в качестве биоматериала для сохранения фертильности». Анналы биомедицинской инженерии. 45 (7): 1650–1663. Дои:10.1007 / s10439-017-1817-5. ISSN 0090-6964. PMID 28271306. S2CID 4143718.
  4. ^ Доннез, Жак; Долманс, Мари-Мадлен; Пеллисер, Антонио; Диас-Гарсия, Сезар; Санчес Серрано, Мария; Шмидт, Кристен Трайд; Эрнст, Эрик; Люкс, Валери; Андерсен, Клаус Йдинг (май 2013 г.). «Восстановление активности яичников и беременность после трансплантации криоконсервированной ткани яичника: обзор 60 случаев реимплантации». Фертильность и бесплодие. 99 (6): 1503–1513. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2013.03.030. PMID 23635349.
  5. ^ а б c d е ж грамм час Чо, Ын; Ким, Юн Ён; Но, Кевин; Ку, Сын Юп (август 2019). «Новая возможность сохранения фертильности: искусственный яичник». Журнал тканевой инженерии и регенеративной медицины. 13 (8): 1294–1315. Дои:10.1002 / термин.2870. ISSN 1932-7005. PMID 31062444.
  6. ^ Приджоне, Алессандро; Лихтнер, Бьёрн; Kuhl, Heiner; Struys, Eduard A .; Вамелинк, Мирджам; Лехрах, Ганс; Ралсер, Маркус; Тиммерманн, Бернд; Аджай, Джеймс (2011). «Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки несут гомоплазматические и гетероплазматические мутации митохондриальной ДНК, поддерживая метаболическое репрограммирование, подобное эмбриональным стволовым клеткам человека». Стволовые клетки. 29 (9): 1338–1348. Дои:10.1002 / шток.683. ISSN 1549-4918. PMID 21732474.
  7. ^ а б c Salama, M .; Anazodo, A .; Вудрафф, Т. К. (1 ноября 2019 г.). «Сохранение фертильности у пациенток с гематологическими злокачественными новообразованиями: мультидисциплинарный подход к онкофертильности». Анналы онкологии. 30 (11): 1760–1775. Дои:10.1093 / annonc / mdz284. ISSN 1569-8041. PMID 31418765.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты Долманс, Мари-Мадлен; Аморим, Кристиани А. (ноябрь 2019 г.). «СОХРАНЕНИЕ ПЛОДОСТИ: Создание и использование искусственных яичников». Репродукция (Кембридж, Англия). 158 (5): F15 – F25. Дои:10.1530 / REP-18-0536. ISSN 1741-7899. PMID 31075758.
  9. ^ Фиш, Бенджамин; Абир, Ронит (июль 2018 г.). «Сохранение женской фертильности: прошлое, настоящее и будущее». Размножение. 156 (1): F11 – F27. Дои:10.1530 / REP-17-0483. ISSN 1470-1626. PMID 29581237.
  10. ^ Ларонда, Моника М. (июль 2020 г.). «Разработка биопротеза яичника для восстановления фертильности и гормонов». Териогенология. 150: 8–14. Дои:10.1016 / j.theriogenology.2020.01.021. PMID 31973967.
  11. ^ Ellenbogen, A .; Шавит, Т .; Шалом-Пас, Э. (2014). «Результаты IVM сопоставимы и могут иметь преимущества перед стандартным IVF». Факты, взгляды и видение в ObGyn. 6 (2): 77–80. ISSN 2032-0418. ЧВК 4086019. PMID 25009730.