WikiDer > Atg1 - Википедия

Atg1 - Wikipedia
Серин / треонин-протеинкиназа ATG1
Идентификаторы
ОрганизмС. cerevisiae S288c
СимволATG1
Альт. символыAPG1; AUT3; CVT10
Entrez852695
RefSeq (мРНК)NM_001181045
RefSeq (Prot)NP_011335
UniProtP53104
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.1
ХромосомаVII: 0,16 - 0,16 Мб

Связанный с автофагией 1 (Atg1) составляет 101,7 кДа серин / треонинкиназа в S.cerevisiae, кодируемый геном ATG1.[1]Это необходимо для первоначального строительства аутофагосома и Cvt В не киназной роли это - за счет образования комплекса с Atg13 и Atg17 - напрямую контролируется Киназа TOR, датчик наличия питательных веществ.

Вступление

Atg1 может ассоциироваться с рядом др. Белков семейства Atg с образованием комплекса, который функционирует в образовании аутофагосом или пузырьков Cvt. Начало аутофагия вовлекает построение преаутофагосомальной структуры (PAS). Большинство белков Atg накапливаются в PAS и генерируют либо везикулы Cvt при нормальных условиях роста, либо аутофагосомы при голодании.[2] На сегодняшний день существует 31 ген ATG, которые можно разделить на несколько различных групп в соответствии с их функциями на разных этапах пути. 17 из этих генов работают только в пути Cvt.

Структура

Ген Atg1 расположен на VII хромосоме С. cerevisiae. Кодируемый белок с массой 101,7 кДа имеет длину 897 аминокислот и включает домен серин / треонинкиназы белка из 302 аминокислот на своем N-конце. На С-конце находится участок длиной 7 аминокислот, который необходим для транспортировки Cvt. Белок также посттрансляционно модифицируется посредством фосфорилирования не менее 9 остатков серина.[3]До сих пор кристаллическая структура Atg1 не создавалась.

Функция

Atg1 выполняет две различные функции в дрожжах (для высших эукариот см. Ниже): независимое от киназы рекрутирование нижележащих белков Atg (то есть организация PAS) и зависимая от киназы функция в образовании аутофагосом, вероятно, опосредованная фосфорилирование субстратов ниже по потоку.

Партнеры по взаимодействию

Партнеры по взаимодействию Atg1: Atg17, 29, 31 в аутофагии, Atg11, 20, 24 в нацеливании из цитоплазмы в вакуоль, Atg13 в обоих путях
Обзор взаимодействия партнеров Atg1 в аутофагии и Cvt

Было показано, что Atg1 взаимодействует по крайней мере с шестью другими белками Atg, а именно с Atg 29, 31, 11, 20 и 24. Было показано, что из всех них Atg13 играет роль как в аутофагии, так и в функциях Cvt; Atg17, 29 и 31 имеют функции только в аутофагии,[4][5][6] тогда как Atg11, 20 и 24 принимают участие только в пути Cvt.[7][8] На основе дрожжевой двугибридный данных и изоляции аффинности, обнаружено, что Atg1 находится в комплексе с Atg13 и Atg17.[9] Наблюдение, что Atg17 взаимодействует с Atg13 в отсутствие Atg1, но не наоборот, предполагает, что Atg13 обеспечивает взаимодействие между Atg1 и Atg17.

Регулирование

Регулирование комплекса Atg1 с помощью TOR в условиях питания (нормальный рост) и голодания (аутофагия).

Механизм аутофагии активируется по нескольким стимулам, таким как голодание по питательным веществам, инфекция, механизм восстановления или запрограммированный смерть клетки. Роль Atg1 и его регуляция лучше всего изучена в условиях недостаточности питательных веществ и соответствующей остановки роста. Ключевым ферментом в сигнальном пути доступности питательных веществ является TOR, из которых две изоформы существуют в дрожжах (Tor1 и Tor2). Эти белки образуют два различных комплекса, называемых TORC1 и TORC2, из которых TORC1 очень чувствителен к условиям клеточного питания. В условиях, богатых питательными веществами, TORC1 активен и фосфорилирует Atg13 по множеству сайтов, тем самым ингибируя образование комплекса с Atg1. Это приводит к снижению активности киназы Atg1 и снижению аутофагии. При голодании Atg13 быстро дефосфорилируется и образует комплекс с Atg1, тем самым активируя его, что приводит к последующей сборке PAS посредством рекрутирования других белков Atg.

Молекулярный механизм комплекса Atg1
Молекулярный механизм регуляции комплекса Atg1 путем фосфорилирования Atg13 через киназу TOR в условиях, богатых питательными веществами.

В дополнение к TORC1, протеинкиназа А (PKA) ингибирует аутофагию посредством фосфорилирования Atg1 и Atg13. PKA фосфорилирует Atg1 по двум отдельным сериновым остаткам; эти модификации, как было показано, необходимы для того, чтобы Atg1 должным образом диссоциировал от PAS.[10]Нижестоящий субстрат киназы Atg1 еще не описан, и все еще остается предметом споров, действует ли Atg1 в первую очередь на аутофагию через свою киназную активность или через структурную роль во время образования аутофагического комплекса. Возможно, что киназная активность Atg1 имеет решающее значение для величины аутофагии, но не для ее инициации. По крайней мере, крупномасштабные экраны привели к списку кандидатов возможных субстратов Atg1, включая Atg8 и Atg18.[11] В заключение, Atg1 сначала выполняет структурную или поддерживающую функцию во время начальных этапов установки PAS, за которыми затем следует киназозависимая фаза, которая содержит динамику белка в PAS.[12]

Гомологи

Есть много свидетельств того, что Atg1 гомологи от других, многоклеточные организмы также необходимы для аутофагии, но недавняя работа, однако, также показала, что существуют различия и дополнительные функции по сравнению с моделью дрожжей.

Caenorhabditis elegans

Соответствующий гомолог Atg1 в C. elegans unc-51 (нескоординированный-51). Unc-51 также участвует в правильном управлении аксонами и в развитии нейронов.[13]

Drosophila melanogaster

Гомолог Atg1 в D. melanogaster также важен для нервного развития [14] и нейрональный трафик. Кроме того, существует механизм обратной связи для TOR, который может ингибировать функцию TOR, которая фактически находится выше Atg1.[15] Atg1 и Atg13 всегда находятся в одном комплексе в 'D.melanogaster и позвоночные. В D.melanogaster, Atg13 фосфорилируется при голодании, что совершенно противоположно, как в дрожжевой модели.

Позвоночные

На сегодняшний день существует пять потенциальных ортологов Atg1 у позвоночных. ULK1 и ULK2 (unc-51-подобная киназа), как сообщается, выполняет дополнительную функцию в развитии нейронов, например регуляция роста нейронов мыши.[16] ULK1 и 2 также демонстрируют отрицательную обратную связь с mTOR.

Рекомендации

  1. ^ "Сводка ATG1". YeastGenome.org. Получено 4 января 2012.
  2. ^ Mizushima N (январь 2010 г.). «Роль комплекса Atg1 / ULK1 в регуляции аутофагии». Curr Opin Cell Biol. 22 (2): 132–139. Дои:10.1016 / j.ceb.2009.12.004. PMID 20056399.
  3. ^ "UniProt P53104 (ATG1_YEAST)". UniProtKB. 2 марта 2010 г.. Получено 17 марта, 2010.
  4. ^ Кавамата Т., Камада Ю., Сузуки К. и др. (Декабрь 2005 г.). «Характеристика нового гена, специфичного для аутофагии, ATG29». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 338 (4): 1884–9. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.10.163. PMID 16289106.
  5. ^ Kabeya Y, Kawamata T, Suzuki K, Ohsumi Y (май 2007 г.). «Cis1 / Atg31 необходим для образования аутофагосом у Saccharomyces cerevisiae». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 356 (2): 405–10. Дои:10.1016 / j.bbrc.2007.02.150. PMID 17362880.
  6. ^ Кавамата Т., Камада Ю., Кабея Ю., Секито Т., Осуми И. (май 2008 г.). «Организация преаутофагосомной структуры, ответственной за образование аутофагосом». Мол. Биол. Клетка. 19 (5): 2039–50. Дои:10.1091 / mbc.E07-10-1048. ЧВК 2366851. PMID 18287526.
  7. ^ Ким Дж., Камада Й., Stromhaug PE и др. (Апрель 2001 г.). «Cvt9 / Gsa9 функционирует в секвестрации селективного цитозольного груза, предназначенного для вакуоли». J. Cell Biol. 153 (2): 381–96. Дои:10.1083 / jcb.153.2.381. ЧВК 2169458. PMID 11309418.
  8. ^ Nice DC, Sato TK, Stromhaug PE, Emr SD, Klionsky DJ (август 2002 г.). «Совместное связывание цитоплазмы с белками пути нацеливания на вакуоль, Cvt13 и Cvt20, с фосфатидилинозитол-3-фосфатом в преаутофагосомной структуре необходимо для избирательной аутофагии». J. Biol. Chem. 277 (33): 30198–207. Дои:10.1074 / jbc.M204736200. ЧВК 2754692. PMID 12048214.
  9. ^ Кабея Ю., Камада Ю., Баба М., Такикава Н., Сасаки М., Осуми Ю. (май 2005 г.). «Atg17 функционирует совместно с Atg1 и Atg13 в аутофагии дрожжей». Мол. Биол. Клетка. 16 (5): 2544–53. Дои:10.1091 / mbc.E04-08-0669. ЧВК 1087256. PMID 15743910.Камада Ю., Фунакоши Т., Синтани Т., Нагано К., Осуми М., Осуми И. (сентябрь 2000 г.). «Тор-опосредованная индукция аутофагии посредством комплекса протеинкиназы Apg1». J. Cell Biol. 150 (6): 1507–13. Дои:10.1083 / jcb.150.6.1507. ЧВК 2150712. PMID 10995454.
  10. ^ Будовская Ю.В., Стефан Ю.С., Деминофф С.Ю., Герман П.К. (сентябрь 2005 г.). «Подход эволюционной протеомики идентифицирует субстраты цАМФ-зависимой протеинкиназы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 102 (39): 13933–8. Дои:10.1073 / pnas.0501046102. ЧВК 1236527. PMID 16172400.
  11. ^ Птачек Дж., Девган Дж., Мишо Дж. И др. (Декабрь 2005 г.). «Глобальный анализ фосфорилирования белков в дрожжах» (PDF). Природа. 438 (7068): 679–84. Дои:10.1038 / природа04187. PMID 16319894.
  12. ^ Чан ЭЙ, Туз С.А. (август 2009 г.). «Эволюция функции и регуляции Atg1». Аутофагия. 5 (6): 758–65. Дои:10.4161 / авто.8709. PMID 19411825.
  13. ^ Огура К., Викки С., Магненат Л. и др. (Октябрь 1994 г.). «Ген unc-51 Caenorhabditis elegans, необходимый для удлинения аксонов, кодирует новую серин / треонинкиназу». Genes Dev. 8 (20): 2389–400. Дои:10.1101 / gad.8.20.2389. PMID 7958904.
  14. ^ Тода Х., Мочизуки Х., Флорес Р. и др. (Декабрь 2008 г.). «Киназа UNC-51 / ATG1 регулирует аксональный транспорт, опосредуя сборку моторных грузов». Genes Dev. 22 (23): 3292–307. Дои:10.1101 / gad.1734608. ЧВК 2600757. PMID 19056884.
  15. ^ Скотт Р.К., Юхас Дж., Нойфельд Т.П. (январь 2007 г.). «Прямая индукция аутофагии с помощью Atg1 подавляет рост клеток и вызывает апоптотическую гибель клеток». Curr. Биол. 17 (1): 1–11. Дои:10.1016 / j.cub.2006.10.053. ЧВК 1865528. PMID 17208179.
  16. ^ Томода Т., Бхатт Р.С., Куроянаги Х., Ширасава Т., Хаттен М.Э. (декабрь 1999 г.). «Мышиная серин / треонинкиназа, гомологичная C. elegans UNC51, функционирует в параллельном формировании волокон в нейронах гранул мозжечка». Нейрон. 24 (4): 833–46. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 81031-4. PMID 10624947.