WikiDer > Ингибитор БЭТ

BET inhibitor

Ингибиторы БЭТ представляют собой класс препаратов, которые обратимо связывают бромодомены из Бромодомен и белки с экстратерминальным мотивом (BET) BRD2, BRD3, BRD4, и BRDTи предотвращают межбелковое взаимодействие между белками BET и ацетилированными гистонами и факторами транскрипции.[1][2]

Открытие и развитие

Тиенодиазепин Ингибиторы BET были обнаружены учеными из Yoshitomi Pharmaceuticals (сейчас Мицубиси Танабе Фарма) в начале 1990-х годов, и отмечен их потенциал как противовоспалительных, так и противораковых средств.[3][4] Однако эти молекулы оставались в значительной степени неизвестными до 2010 года, когда использование JQ1 в NUT карцинома средней линии[5] и I-BET 762 в сепсис были опубликованы.[6] С этого времени был описан ряд молекул, которые способны нацеливаться на бромодомены BET.[7]

Описаны ингибиторы BET, которые способны различать первый и второй бромодомены белков BET (BD1 против BD2). Однако до сих пор не описан ингибитор BET, который мог бы надежно различать членов семейства BET (BRD2 против BRD3 против BRD4 против BRDT).[8] Только в контексте исследований удалось добиться нацеливания на отдельные белки BET путем их мутации, чтобы сделать их более чувствительными к производному JQ1 / I-BET 762.[9]

Механизм действия

Интерес к использованию ингибиторов BET при раке начался с наблюдения, что хромосомные транслокации с участием генов BET BRD3 и BRD4 повлиял на патогенез редкого рака NUT карцинома средней линии. Последующие исследования выявили зависимость некоторых форм острый миелоидный лейкоз,[10][11] множественная миелома и острый лимфобластный лейкоз[12] на белок BRD4 BET и на чувствительность этих видов рака к ингибиторам BET. Во многих случаях экспрессия фактора транскрипции, способствующего росту Мой с блокируется ингибиторами БЭТ.[13][14][15] BRD2 и BRD3 функционально избыточны и могут быть более важными в качестве терапевтических мишеней, чем это принято в исследованиях, истощающих каждый белок BET по отдельности.[16]Недавние исследования также показали, что ингибиторы BET могут способствовать преодолению устойчивости к другим таргетным методам лечения при использовании в комбинированной терапии. Примеры включают использование ингибиторов BET в сочетании с ингибиторы гамма-секретазы при остром лимфобластном лейкозе Т-лимфоцитов и RAF-ингибитор (вемурафениб) для меланом, устойчивых к ингибиторам RAF, несущих мутацию BRAFV600E.[17][18]

Специфические ингибиторы БЭТ

Ингибиторы BET были разработаны исследовательскими лабораториями, финансируемыми государством, а также фармацевтическими компаниями, включая GlaxoSmithKline, Онкоэикс (приобретен Merck & Co. в 2014[19]), Онкоэтикс,[20] Constellation Pharmaceuticals,[21] Resverlogix Corp.[22] и эпигенетика Зенита.[23] Известные ингибиторы БЭТ включают:

Ориентация на BD1 и BD2 (бромодомены)

Селективное нацеливание BD1

Селективное нацеливание BD2

Двойные ингибиторы киназы-бромодомена

Бивалентные ингибиторы БЭТ

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гарнье Дж. М., Шарп П. П., Бернс С. Дж. (Февраль 2014 г.). «Ингибиторы бромодомена BET: обзор патента». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 24 (2): 185–99. Дои:10.1517/13543776.2014.859244. PMID 24261714.
  2. ^ Ши Дж., Вакок ЧР (июнь 2014 г.). «Механизмы терапевтического действия ингибирования бромодомена BET». Молекулярная клетка. 54 (5): 728–36. Дои:10.1016 / j.molcel.2014.05.016. ЧВК 4236231. PMID 24905006.
  3. ^ JP 2008156311 
  4. ^ JP H0228181 
  5. ^ Филиппакопулос П., Ци Дж., Пикауд С., Шен И., Смит В. Б., Федоров О., Морс Е. М., Китс Т., Хикман Т. Т., Феллетар И., Филпотт М., Манро С., Маккеун М. Р., Ван И., Кристи А. Л., Вест Н., Кэмерон М. Дж. , Schwartz B, Heightman TD, La Thangue N, French CA, Wiest O, Kung AL, Knapp S, Bradner JE (декабрь 2010 г.). «Селективное ингибирование бромодоменов BET». Природа. 468 (7327): 1067–73. Bibcode:2010 Натур.468.1067F. Дои:10.1038 / природа09504. ЧВК 3010259. PMID 20871596.
  6. ^ Никодем Э, Джеффри К.Л., Шефер У., Бейнке С., Дьюэлл С., Чанг К.В., Чандвани Р., Марацци I, Уилсон П., Косте Х, Уайт Дж., Кириловский Дж., Райс К.М., Лора Дж. М., Принджа Р.К., Ли К., Тараховский А. (Декабрь 2010 г.). «Подавление воспаления синтетическим имитатором гистонов». Природа. 468 (7327): 1119–23. Bibcode:2010Натура.468.1119N. Дои:10.1038 / природа09589. ЧВК 5415086. PMID 21068722.
  7. ^ Пико С., Да Коста Д., Танасопулу А., Филиппакопулос П., Фиш П. В., Филпотт М., Федоров О., Бреннан П., Баннаж М. Е., Оуэн Д. Р., Брэднер Дж. Э., Таньер П., О'Салливан Б., Мюллер С., Шваллер Дж., Станкович Т. , Кнапп С. (июнь 2013 г.). «PFI-1, высокоселективный ингибитор взаимодействия белков, нацеленный на бромодомены BET». Исследования рака. 73 (11): 3336–46. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3292. ЧВК 3673830. PMID 23576556.
  8. ^ Филиппакопулос П., Кнапп С. (май 2014 г.). «Нацеливание на бромодомены: эпигенетические читатели ацетилирования лизина». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 13 (5): 337–56. Дои:10.1038 / nrd4286. PMID 24751816.
  9. ^ Бауд М.Г., Лин-Шиао Э., Кардоте Т., Таллант С., Пшибул А., Чан К. Х., Зенгерле М., Гарсия Дж. Р., Кван Т. Т., Фергюсон Ф. М., Чиулли А. (октябрь 2014 г.). «Химическая биология. Подход к разработке контролируемой селективности химических зондов бромодомена БЭТ». Наука. 346 (6209): 638–41. Дои:10.1126 / science.1249830. ЧВК 4458378. PMID 25323695.
  10. ^ Доусон М.А., Принджа Р.К., Диттманн А., Гиотопулос Г., Баншефф М., Чан В.И., Робсон С.К., Чанг К.В., Хопф К., Савицкий М.М., Хутмахер К., Гаджин Э., Луго Д., Бинке С., Чапман Т.Д., Робертс Э. , Оже К.Р., Миргует О., Доенер К., Делвел Р., Бернетт А.К., Джеффри П., Дрюс Дж., Ли К., Хантли Б.Дж., Кузаридес Т. (октябрь 2011 г.). «Ингибирование рекрутирования BET на хроматин как эффективное лечение лейкемии слияния MLL». Природа. 478 (7370): 529–33. Bibcode:2011Натура.478..529D. Дои:10.1038 / природа10509. ЧВК 3679520. PMID 21964340.
  11. ^ Зубер Дж., Ши Дж., Ван Э., Раппапорт А. Р., Херрманн Х., Сисон Э. А., Магун Д., Ци Дж., Блатт К., Вундерлих М., Тейлор М. Дж., Джонс С., Чикас А., Маллой Дж. К., Коган С. К., Браун П., Валент П. , Брэднер Дж. Э., Лоу С. В., Вакок С. Р. (август 2011 г.). «Скрининг РНКи определяет Brd4 как терапевтическую мишень при остром миелоидном лейкозе». Природа. 478 (7370): 524–8. Bibcode:2011Натура.478..524Z. Дои:10.1038 / природа10334. ЧВК 3328300. PMID 21814200.
  12. ^ Да Коста Д., Агатанггелу А., Перри Т., Уэстон В., Петерманн Е., Златану А., Олдрейв С., Вей В., Стюарт Дж., Лонгман Дж., Смит Е., Кирнс П., Кнапп С., Станкович Т. (июль 2013 г.). «Ингибирование BET как единый или комбинированный терапевтический подход при первичном педиатрическом предшественнике B-предшественника острого лимфобластного лейкоза». Журнал рака крови. 3 (7): e126. Дои:10.1038 / bcj.2013.24. ЧВК 3730202. PMID 23872705.
  13. ^ "Джей Брэднер: Открытые исследования рака | Обсуждение видео". TED.com. Получено 2015-04-12.
  14. ^ Мерц Дж. А., Конери А. Р., Брайант Б. М., Сэнди П., Баласубраманиан С., Меле Д. А., Бержерон Л., Симс Р. Дж. (Октябрь 2011 г.). «Устранение зависимости MYC при раке путем ингибирования бромодоменов BET». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (40): 16669–74. Bibcode:2011ПНАС..10816669М. Дои:10.1073 / pnas.1108190108. ЧВК 3189078. PMID 21949397.
  15. ^ Олдертон Г.К. (сентябрь 2011 г.). «Ориентация на MYC? Вы делаете ставку». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (10): 732–3. Дои:10.1038 / nrd3569. PMID 21959283.
  16. ^ Stonestrom AJ, Hsu SC, Jahn KS, Huang P, Keller CA, Giardine BM, Kadauke S, Campbell AE, Evans P, Hardison RC, Blobel GA (апрель 2015 г.). «Функции белков BET в экспрессии эритроидных генов». Кровь. 125 (18): 2825–34. Дои:10.1182 / кровь-2014-10-607309. ЧВК 4424630. PMID 25696920.
  17. ^ Коркут А., Ван В., Демир Е., Аксой Б. А., Цзин Х, Молинелли Э. Дж., Бабур О., Бемис Д. Л., Онур Сумер С., Солит ДБ, Пратилас Калифорния, Сандер С. (август 2015 г.). «Биология пертурбации предлагает комбинации лекарств выше и ниже по течению в клетках меланомы, устойчивых к ингибиторам RAF». eLife. 4. Дои:10.7554 / elife.04640. ЧВК 4539601. PMID 26284497.
  18. ^ Knoechel B, Roderick JE, Williamson KE, Zhu J, Lohr JG, Cotton MJ, Gillespie SM, Fernandez D, Ku M, Wang H, Piccioni F, Silver SJ, Jain M, Pearson D, Kluk MJ, Ott CJ, Shultz LD , Брем М.А., Грейнер Д.Л., Гутьеррес А., Стегмайер К., Кунг А.Л., Рут Д.Е., Брэднер Дж. Э., Астер Дж. К., Келлихер М. А., Бернштейн Б. Е. (апрель 2014 г.). «Эпигенетический механизм устойчивости к таргетной терапии при остром лимфобластном лейкозе Т-лимфоцитов». Природа Генетика. 46 (4): 364–70. Дои:10,1038 / нг.2913. ЧВК 4086945. PMID 24584072.
  19. ^ «Merck приобретает OncoEthix, частную онкологическую компанию, разрабатывающую новые ингибиторы BET для лечения гематологических и солидных онкологических заболеваний | Главная страница новостей Merck». Mercknewsroom.com. 2014-12-18. Получено 2015-04-12.
  20. ^ "Сайт". Онкоэикс. Получено 2015-04-12.
  21. ^ «Звездная наука, прорыв в медицине - Constellation Pharmaceuticals». Constellationpharma.com. Получено 2015-04-12.
  22. ^ "На главную - Resverlogix Corp". Resverlogix.com. Получено 2015-05-05.
  23. ^ McLure KG (июль 2014 г.). «Разработка лучших в своем классе ингибиторов BET для онкологии и искусственного интеллекта: от открытия до клиники» (PDF). EpiCongress.
  24. ^ Ди Костанцо А., Дель Гаудио Н., Мильяччо А., Алтуччи Л. (сентябрь 2014 г.). «Эпигенетические препараты против рака: меняющийся ландшафт». Архив токсикологии. 88 (9): 1651–68. Дои:10.1007 / s00204-014-1315-6. PMID 25085708.
  25. ^ Клинические исследования GSK525762
  26. ^ Хераит П., Домбрет Х, Тиблемонт С., Факон Т., Статис А., Каннингем Д., Палумбо А., Вей Н., Михаллет М., Речер С., Резай К., Прейдхом С. (2015). «Ингибитор O7.3BET-бромодомена (BRD) OTX015: Окончательные результаты части определения дозы фазы I исследования гематологических злокачественных новообразований». Анналы онкологии. 26 Дополнение 2: ii10. Дои:10.1093 / annonc / mdv085.3.
  27. ^ «Низкомолекулярные селективные ингибиторы бромодомена для лечения рака и других заболеваний». Tensha Therapeutics. Получено 2015-04-12.
  28. ^ Морос А., Родригес В., Саборит-Вильярроя I, Монтравета А., Бальсас П., Сэнди П., Мартинес А., Вистнер А., Норман Е., Кампо Е., Перес-Галан П., Коломер Д., Руэ G (октябрь 2014 г.). «Синергетическая противоопухолевая активность леналидомида с ингибитором бромодомена BET CPI203 при бортезомиб-резистентной лимфоме из клеток мантии». Лейкемия. 28 (10): 2049–59. Дои:10.1038 / leu.2014.106. PMID 24721791. Архивировано из оригинал 18 апреля 2015 г.
  29. ^ "Поиск: ингибитора ставок - Список результатов - ClinicalTrials.gov". ClinicalTrials.gov. Получено 1 июня 2015.
  30. ^ Ntranos A, Casaccia P (июнь 2016 г.). «Бромодомены: перевод слов ацетилирования лизина в повреждение и восстановление миелина». Письма о неврологии. 625: 4–10. Дои:10.1016 / j.neulet.2015.10.015. ЧВК 4841751. PMID 26472704.
  31. ^ Гасиас М., Жерона-Наварро Г., Плотников А.Н., Чжан Г., Цзэн Л., Каур Дж., Мой Дж., Русинова Е., Родригес И., Матикайнен Б., Винчек А., Джошуа Дж., Касачия П., Чжоу М. М. (июль 2014 г.). «Селективная химическая модуляция транскрипции генов способствует прогрессированию клонов олигодендроцитов». Химия и биология. 21 (7): 841–854. Дои:10.1016 / j.chembiol.2014.05.009. ЧВК 4104156. PMID 24954007.
  32. ^ Пико С., Уэллс С., Феллетар I, Бразертон Д., Мартин С., Савицкий П., Диц-Дакал Б., Филпотт М., Баунтра С., Лингард Х., Федоров О., Мюллер С., Бреннан П. Е., Кнапп С., Филиппакопулос П. (декабрь 2013 г.) . «RVX-208, ингибитор регуляторов транскрипции BET с селективностью в отношении второго бромодомена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (49): 19754–9. Bibcode:2013ПНАС..11019754П. Дои:10.1073 / pnas.1310658110. ЧВК 3856850. PMID 24248379.
  33. ^ Фэйвр Э.Дж., МакДэниел К.Ф., Альберт Д.Х., Мантена С.Р., Плотник Дж.П., Уилкокс Д., Чжан Л., Буй М.Х., Шеппард Г.С., Ван Л., Сегал В., Лин Х, Хуанг Х, Лу Х, Узиэль Т., Хесслер П., Лам LT , Беллин Р.Дж., Мехта Дж., Фиданце С., Пратт Дж. К., Лю Д., Хасволд Л.А., Сан К., Панчал СК, Николетт Дж. Дж., Фосси С.Л., Парк СН, Лонгенекер К., Бигелоу Л., Торрент М., Розенберг С.Х, Кэти В.М., Шен Y (февраль 2020 г.). «Селективное ингибирование бромодомена BD2 белков BET при раке простаты». Природа. 578 (7794): 306–310. Дои:10.1038 / с41586-020-1930-8. PMID 31969702.
  34. ^ Диттманн А., Вернер Т., Чунг К.В., Савицки М.М., Фэлт Савитски М., Гранди П., Хопф К., Линдон М., Нойбауэр Г., Принжа Р.К., Банчефф М., Дрюс Г. (февраль 2014 г.). «Обычно используемый зонд PI3-киназы LY294002 является ингибитором бромодоменов BET». ACS Химическая биология. 9 (2): 495–502. Дои:10.1021 / cb400789e. PMID 24533473.
  35. ^ Ciceri P, Müller S, O'Mahony A, Fedorov O, Filippakopoulos P, Hunt JP, Lasater EA, Pallares G, Picaud S, Wells C, Martin S, Wodicka LM, Shah NP, Treiber DK, Knapp S (апрель 2014 г.) . «Двойные ингибиторы киназы-бромодомена для рационально разработанной полифармакологии». Природа Химическая Биология. 10 (4): 305–12. Дои:10.1038 / nchembio.1471. ЧВК 3998711. PMID 24584101.
  36. ^ Брэдбери Р.Х., Каллис Р., Карр Г.Р., Чен Х., Кларк Э., Ферон Л., Глоссоп С., Грэм М.А., Хаттерсли М., Джонс С., Ламонт С.Г., Оври Дж., Патель А., Патель Дж., Рабоу А.А., Робертс К.А., Стокс С. , Страттон Н., Уокер Дж. Э., Уорд Л., Уолли Д., Уиттакер Д., Ригли Дж., Уоринг М. Дж. (Сентябрь 2016 г.). "Оптимизация серии бромодомена и экстратерминальных ингибиторов на основе двухвалентного триазолопиридазина: открытие (3R) -4- [2- [4- [1- (3-метокси- [1,2,4] триазоло [4,3- b] пиридазин-6-ил) -4-пиперидил] фенокси] этил] -1,3-диметилпиперазин-2-он (AZD5153) ». Журнал медицинской химии. 59 (17): 7801–17. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b00070. PMID 27528113.
  37. ^ Рясен GW, Хаттерсли MM, Яо Y, Dulak A, Wang W, Petteruti P, Dale IL, Boiko S, Cheung T, Zhang J, Wen S, Castriotta L, Lawson D, Collins M, Bao L, Ahdesmaki MJ, Walker G , О'Коннор Дж., Йе TC, Рабоу А.А., Драй Дж. Р., Реймер С., Лайн П., Миллс Дж. Б., Фавелл С. Е., Уоринг М. Дж., Зинда М., Кларк Е., Чен Х (ноябрь 2016 г.). «AZD5153: новый бивалентный ингибитор бромодомена BET, высокоактивный против гематологических злокачественных новообразований». Молекулярная терапия рака. 15 (11): 2563–2574. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0141. PMID 27573426.
  38. ^ Waring MJ, Chen H, Rabow AA, Walker G, Bobby R, Boiko S, Bradbury RH, Callis R, Clark E, Dale I, Daniels DL, Dulak A, Flavell L, Holdgate G, Jowitt TA, Kikhney A, McAlister M , Méndez J, Ogg D, Patel J, Petteruti P, Robb GR, Robers MB, Saif S, Stratton N, Svergun DI, Wang W, Whittaker D, Wilson DM, Yao Y (декабрь 2016 г.). «Сильные и селективные двухвалентные ингибиторы бромодоменов BET». Природа Химическая Биология. 12 (12): 1097–1104. Дои:10.1038 / nchembio.2210. PMID 27775716.
  39. ^ Танака М., Робертс Дж. М., Сео Х. С., Соуза А., Полк Дж., Скотт Т. Г., ДеАнджело С. Л., Де-Паганон С., Брэднер Дж. Э. (декабрь 2016 г.). «Дизайн и характеристика двухвалентных ингибиторов БЭТ». Природа Химическая Биология. 12 (12): 1089–1096. Дои:10.1038 / nchembio.2209. ЧВК 5117811. PMID 27775715.
  40. ^ Ren C, Zhang G, Han F, Fu S, Cao Y, Zhang F, Zhang Q, Meslamani J, Xu Y, Ji D, Cao L, Zhou Q, Cheung KL, Sharma R, Babault N, Yi Z, Zhang W. , Уолш М.Дж., Цзэн Л., Чжоу М.М. (июль 2018 г.). «Пространственно ограниченное ингибирование тандемного бромодомена поддерживает устойчивую репрессию транскрипционной активности BRD4 для роста клеток TNBC». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 115 (31): 7949–7954. Дои:10.1073 / пнас.1720000115. ЧВК 6077712. PMID 30012592.