WikiDer > Раковый покой

Cancer dormancy
текст
Распространяющиеся раковые клетки могут пролиферировать или стать бездействующими в зависимости от микросреды и таких факторов, как соотношение ERK / p38.

Покой этап в рак прогрессия, при которой клетки перестают делиться, но выживают в состоянии покоя, ожидая подходящих условий окружающей среды, чтобы снова начать размножение.[1] Спокойствие - это состояние, при котором клетки не делятся, а останавливаются в клеточный цикл в G0-G1.[1] Считается, что спящие раковые клетки присутствуют при раннем прогрессировании опухоли, в микрометастазах или остаются в минимальная остаточная болезнь (MRD) после того, что считалось успешным лечением первичной опухоли.[2]

Механизм

Возникновение рака

Состояние покоя рака еще полностью не изучено, но некоторые исследователи выполнили математическое моделирование, чтобы объяснить возникновение состояния покоя рака как характеристики всех мигрирующих опухолевых клеток как части эволюционного процесса отбора и мутации.[3][4] Недавно ученые из Пакистанского университета Ага Хана расширили исследования энцистации в Акантамеба чтобы вызвать состояние покоя в линиях клеток рака простаты и понимание задействованных сигнальных путей.[5] Эта эукариотическая энцистация в Акантамеба spp., как известно, связаны с перекрестными помехами между трофозоитной формой клетки и неблагоприятным микроклиматом, который ее вызывает. Считается, что как только опухолевые клетки распространяются и начинают мигрировать на новое место, метастазироватьвзаимодействие опухолевых клеток с этим микроокружением определяет, будут ли клетки пролиферировать и образовывать метастазы, или же они будут подвергаться остановке роста и переходить в состояние покоя рака.[1] Предполагается, что диссеминированные клетки выбирают режим покоя, когда новая среда не позволяет в таких ситуациях, как клеточный стресс или отсутствие доступных факторы роста.[4][6] Эти спящие клетки могут оставаться в этом состоянии в течение долгих периодов времени, и их невозможно обнаружить клинически.[6][7] Однако эти клетки могут быть опасными, потому что они могут нанести ответный удар через годы после того, как врач и пациент верят, что пациент вылечен. Они могут существовать в состоянии покоя в течение многих лет, но период покоя может быть прерван, чтобы начать бесконтрольно размножаться и образовывать метастазы, которые нельзя лечить.[6] Состояние покоя рака часто связано с минимальным остаточным заболеванием (MRD), когда некоторые опухолевые клетки остаются после лечения и могут сохраняться либо в месте первичной опухоли, либо в виде диссеминированных клеток, которые пролиферируют или находятся в состоянии покоя.[1] MRD был обнаружен при широком спектре онкологических заболеваний, включая, помимо прочего, рак груди, простаты, толстой кишки, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, головы и шеи, нейробластомы, лейкемии, меланомы и других.[1] Эти клетки часто обнаруживаются в костном мозге, но также обнаруживаются в других органах и обычно указывают на плохой прогноз для пациента.[1][6][8]

Одна модель, получившая название DINOMIT (Disjunction, Initiation, Natural selection, Overgrowth, Metastasis, Involution, Transition), предложенная исследователями из онкологического центра Мурса при Калифорнийском университете в Сан-Диего, содержит витамин D и кальций в адекватных количествах, играющих решающую роль. в потенциальном предотвращении возникновения рака (разъединение), а также позволяя развитому раку войти и оставаться в слабом или полностью спящем состоянии (стадии инволюции и перехода). «Прогнозируется, что повышение минимального годового уровня 25 (OH) D в сыворотке крови до 40–60 нг / мл (100–150 нмоль / л) предотвратит примерно 58 000 новых случаев рака груди и 49 000 новых случаев колоректального рака каждый. год и три четверти смертей от этих болезней в Соединенных Штатах и ​​Канаде, на основании наблюдательных исследований в сочетании с рандомизированным исследованием ». Июль 2009 г. Том 19, выпуск 7, страницы 468–483; Витамин D для профилактики рака: глобальная перспектива; Седрик Ф. Гарланд, доктор PH, FACE, Эдвард Д. Горхэм, магистр здравоохранения, Шариф Б. Мор, магистр здравоохранения, Фрэнк К. Гарланд, доктор философии.

Типы покоя рака

Покой рака может относиться к двум различным типам: покой опухолевой массы и клеточный покой.

  1. В состоянии покоя опухолевой массы масса опухоли будет продолжать делиться до тех пор, пока она не будет физически ограничена размером, не будет иметь доступа к кровоснабжению или пока иммунная система не начнет действовать на нее.[1] Здесь клетки не полностью бездействуют, но они не могут расширяться и находятся в равновесии между пролиферацией и апоптоз.[1] Возникающий Сигнальный путь бегемота (Hpo) считается ответственным за контроль размера органа, ингибирование контакта с клеткойи онкогенез за счет остановки пролиферации клеток и содействия их гибели.[9] Массовый покой опухоли также часто связан с ангиогенным покоем. Это происходит, когда опухоли переходят в состояние гипоксии, потому что они не могут добраться до кровеносных сосудов. Если количество клеток, которые все еще пролиферируют, уравновешивается количеством умирающих из-за отсутствия кровоснабжения, опухоль находится в ангиогенный покой.[1][10]
  2. Клеточный покой относится к клетке, входящей в состояние покоя, когда рост останавливается в G0-G1 клеточного цикла, и клетки действительно неактивны и бессимптомны.[1] Это называется периодом покоя, в который опухолевые клетки входят, когда они выживают при распространении, но не могут сразу адаптироваться к стрессам или новому микроокружению.[6] Недавно модельная патогенная энцистация эукариотических клеток была связана с покоем раковых клеток, Акантамеба виды были изучены на предмет условий, ведущих к их инцистированию. Эти условия были наложены на клетки рака простаты, чтобы вызвать состояние покоя, из которого они могли быть восстановлены путем устранения провоцирующих раздражителей.[11] Спящие клетки также могут иметь разные механизмы, которые можно использовать для уклонения от иммунного ответа.[1]

Сигнальные пути

Хотя механизм передачи сигналов в состоянии покоя рака также плохо изучен, имеются доказательства наличия множества различных путей передачи сигналов, которые участвуют в переключении между пролиферацией и состоянием покоя. Сигнал, скорее всего, исходит из микросреды. Переключение, по-видимому, опосредовано взаимодействиями между поверхностными рецепторами, такими как uPAR и интегрины, митогенная передача сигналов от Путь киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK)и стресс-индуцированная передача сигналов от пути p38.[6][12] Одним из примеров, который был широко исследован, является баланс между путем ERK и путем p38.[1][4][6][7] Путь ERK играет важную роль во многих клеточных процессах, но считается, что в состоянии покоя рака он участвует в митогенной передаче сигналов, что приводит к повышенной пролиферации.[6][13] Считается, что путь p38 участвует в остановке клеточного цикла и индукции апоптоза.[6] Таким образом, более высокое отношение ERK / p38 обычно указывает на пролиферацию, а более низкое отношение вызывает покой.[4][14]

Клиническое и терапевтическое значение

Стремление к пониманию механизма покоя рака важно по нескольким клиническим причинам. Эти спящие раковые клетки часто не поддаются лечению из-за лекарственной устойчивости. Эти клетки обычно устойчивы к химиотерапия потому что они не делятся, а химиотерапия лучше всего нацелена на быстро ныряющие клетки.[1][7][15][16]

  1. Идея терапевтической стратегии состоит в том, чтобы вызвать или поддержать раковые клетки в спящем состоянии. Стимулируя остановку роста обычно неизлечимых злокачественных клеток, пациент сможет выжить в хроническом бессимптомном состоянии.[7] Этого можно достичь, найдя правильное соотношение митогенных сигналов, таких как ERK, к p38.[7] Однако, даже если клетка может оставаться в спящем состоянии в течение длительного периода времени, всегда существует риск прерывания покоя, ведущего к метастазированию даже при малейшем изменении в сигнальной сети.[6] Еще одна терапевтическая стратегия - разработать методы полного уничтожения спящих клеток.
  2. Путем воздействия на механизмы, лежащие в основе выживания спящих клеток и то, как они приобретают лекарственную устойчивость, можно было бы вызвать гибель этих спящих клеток.[1][16]
  3. Наконец, есть надежда, что понимание механизма покоя позволит исследователям найти потенциальные маркеры покоя, которые могут способствовать определению прогноза пациента.[2][6]

Остающиеся вопросы

Есть много вопросов, на которые еще предстоит ответить в поисках более полного понимания состояния покоя рака. Некоторые из них включают:

  • Какова действительная причина пробуждения спящих раковых клеток?[4]
  • Насколько похожи спящие раковые клетки и раковые стволовые клетки?[4]
  • Отличается ли механизм покоя рака для разных типов рака?[1]
  • У всех ли длительно выживших после рака, у которых нет рецидива, также есть спрятанные где-то спящие раковые клетки?[4]

Наконец, для ученых важно использовать модели, которые могут более точно моделировать стадию покоя рака, чтобы обнаружить его механизм. Более полное понимание механизма покоя рака позволит найти новые терапевтические стратегии для воздействия на эти спящие раковые клетки. Может случиться так, что организм не полностью избавлен от раковых клеток способом, который можно было бы считать «излеченным» путем полного устранения, но это альтернативное «оперативное лечение», с помощью которого пациент контролирует хроническое заболевание, чтобы они в конечном итоге умрут от рака, а не от него.[9]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Агирре-Гизо, Хулио А. (2007). Модели, механизмы и клинические доказательства покоя рака. Природа. 7, 834 - 846.
  2. ^ а б Паес Давид, Лабонте Мелисса Дж., Боханес Пьер, Чжан Ву, Бенханим Леонор, Нин Ян, Вакацуки Такеру, Лупакис Фотиос и Ленц Хайнц-Йозеф. (2012). Раковый покой: модель раннего распространения и позднего рецидива рака. Clin Cancer Res. 18, 645.
  3. ^ Кляйн К. А. и Хольцель Д. (2006). Системное прогрессирование рака и покой опухоли: математические модели соответствуют геномике единичных клеток. Клеточный цикл. 5:16, 1788–1798.
  4. ^ а б c d е ж грамм Викман Харриет, Васселла Роберт и Пантель Клаус. (2008). Микрометастаз рака и покой опухоли. АПМИС. 116, 754 - 770.
  5. ^ Байг А.М., Хан Н.А., Аббас Ф. Инцистация эукариотических клеток и покой раковых клеток: скрывается ли великий дьявол в деталях меньшего зла? Cancer Biol. Med. 2015 Март; 12 (1): 64-7. DOI: 10.7497 / j.ISSN 2095-3941.2014.0028.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k Ранганатан Апарна С., Адам Алехандро П. и Агирре-Гизо Хулио А. (2006). Противоположные роли митогенных и стрессовых сигнальных путей в индукции ракового покоя. Клеточный цикл. 5:16, 1799–1807.
  7. ^ а б c d е Агирре-Гизо, Хулио А. (2006). Проблема покоя рака: понимание основных механизмов и определение терапевтических возможностей. Клеточный цикл. 5:16, 1740–1743.
  8. ^ Браун С., Фогл Ф.Д., Науме Б., Янни В., Осборн М.П., ​​Кумбс Р.К., Шлимок Г., Диль И.Дж., Гербер, Б., Гебауэр Г., Пьерга Д.Ю., Марта К., Оруцио Д., Видсванг Дж. ., Соломайер Э. Ф., Кундт Г., Штробл Б., Фем Т., Вонг Г. Я., Блисс Дж., Винсент-Саломон А. и Пантел К. (2005). Объединенный анализ микрометастазов костного мозга при раке груди. N Engl J Med. 353, 793 - 802.
  9. ^ а б Ур Джонатан В. и Пантел Клаус. (2011). Споры о клиническом состоянии покоя рака. PNAS. 108: 30, 12396–12400.
  10. ^ Наумов Г.Н., Акслен Л.А., Фолькман Дж. (2006). Роль ангиогенеза в покое опухоли человека: животные модели ангиогенного переключателя. Клеточный цикл. 5:16, 1779–1787.
  11. ^ Баиг А.М., Хан Н.А., Аббас Ф. Инцистация эукариотических клеток и покой раковых клеток: скрывается ли великий дьявол в деталях меньшего зла? Рак Биол
  12. ^ Агирре-Гизо Дж. А., Лю Д., Миннатти А., Ковальски К. и Оссовски Л. (2001). Рецептор урокиназы и фибронектин регулируют отношения активности ERK (MAPK) к p38 (MAPK), которые определяют пролиферацию клеток карциномы или состояние покоя in vivo. Mol Bio Cell. 12, 863 - 879.
  13. ^ Агирре-Гизо Дж. А., Эстрада Ю., Лю Д. и Оссовски Л. (2003). Активность ERK (MAPK) как детерминанта роста и покоя опухоли; регулирование по п38 (САПК). Cancer Res. 63, 1684–1695.
  14. ^ Агирре-Гизо Дж. А., Оссовски Л., Розенбаум С. К. (2004). Мечение зеленым флуоресцентным белком путей киназы и р38, регулируемых внеклеточными сигналами, выявляет новую динамику активации пути во время первичного и метастатического роста. Cancer Res. 64:20, 7336–7345.
  15. ^ Наумов Г.Н., Таунсон Дж. Л., Макдональд И. К., Уилсон С. М., Брамвелл В. Х., Грум А. К. и Чемберс А. Ф. (2003). Неэффективность лечения доксорубицином в отношении одиночных неактивных клеток карциномы молочной железы или поздних метастазов. Лечение рака груди Res. 82: 3, 199 - 206.
  16. ^ а б Ранганатан А. К., Чжан Л., Адам А. П., Агирре-Гисо Дж. А. (2006). Функциональное связывание индуцированной p38 позитивной регуляции BiP и активации РНК-зависимой протеинкиназоподобной киназы эндоплазматического ретикулума с лекарственной устойчивостью спящих клеток карциномы. Cancer Res. 66, 1702–1711.