WikiDer > Склонность к наркотикам

Druglikeness

Склонность к наркотикам качественное понятие, используемое в дизайн лекарства на то, насколько "наркотическое" вещество по отношению к таким факторам, как биодоступность. Он оценивается по молекулярной структуре еще до того, как вещество будет синтезировано и протестировано. Молекула, похожая на лекарство, обладает такими свойствами, как:

Традиционный метод оценки схожести с лекарственным средством - проверка соответствия Правило пяти Липинского, который охватывает количество гидрофильных групп, молекулярную массу и гидрофобность.

Поскольку лекарство транспортируется в водных средах, таких как кровь и внутриклеточная жидкость, оно должно быть достаточно растворимым в воде в абсолютном смысле (т.е. должно иметь минимальную химическую растворимость, чтобы быть эффективным). Растворимость в воде можно оценить по количеству водородная связь доноры против алкильных боковых цепей в молекуле. Низкая растворимость в воде приводит к медленному всасыванию и действию. С другой стороны, слишком много доноров водородных связей приводит к низкой растворимости жира, так что лекарство не может проникнуть через клеточную мембрану и достичь внутренней части клетки.

Согласно одному определению, молекула, подобная лекарству, имеет логарифм коэффициента распределения (log P) от -0,4 до 5,6, молекулярную массу 160-480 г / моль, молярную рефракцию 40-130, которая связана с объемом и молекулярной массой. масса молекулы и имеет 20-70 атомов.[5]

Подконструкции с известными токсичными, мутагенный или тератогенный свойства влияют на полезность разработанной молекулы. Однако несколько яды иметь хорошее сходство с наркотиками. Природные токсины используются в фармакологических исследованиях, чтобы выяснить механизм их действия и можно ли использовать его в полезных целях. Алкилнитросоединения имеют тенденцию к раздражители, и Майкл акцепторы, такие как Enones, находятся алкилирующие агенты и таким образом потенциально мутагенный и канцерогенный.[6]

Индексы наркомании по своей природе являются ограниченными инструментами. Сходство с лекарственным средством можно оценить для любой молекулы, и не оценивается фактический конкретный эффект, достигаемый лекарством (биологическая активность). Простые правила не всегда точны и могут излишне ограничивать химическое пространство для поиска: многие бестселлеры имеют особенности, из-за которых они получают низкие оценки по различным индексам лекарственного сходства.[7] Более того, метаболизм первого прохождения, который является биохимически селективным, может нарушить фармакологическую активность соединения, несмотря на хорошее лекарство.

Сходство с наркотиками не актуально для большинства биопрепараты, поскольку они обычно являются белками, которые необходимо вводить инъекциями, потому что белки перевариваются, если их есть.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Утрехт Дж (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 4 (1): 55–9. PMID 11727323.
  2. ^ Утрехт Дж (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на наркотики: прошлое, настоящее и будущее». Chem. Res. Токсикол. 21 (1): 84–92. Дои:10.1021 / tx700186p. PMID 18052104.
  3. ^ Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Adv. Препарат Делив. Rev. 46 (1–3): 3–26. Дои:10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0. PMID 11259830.
  4. ^ Даффи Ф.Дж., Девочелл М., Шилдс, округ Колумбия (2015). «Вычислительные подходы к разработке коротких циклических пептидных модуляторов белок-белковых взаимодействий». В Чжоу П, Хуан Дж (ред.). МЕТОДЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ. Вычислительная пептидология. Нью-Йорк: Humana Press. С. 250–1. Дои:10.1007/978-1-4939-2285-7_11. ISBN 978-1-4939-2284-0. PMID 25555728.
  5. ^ Гхош А.К., Вишванадан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Основанный на знаниях подход к разработке библиотек комбинаторной или медицинской химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика известных баз данных лекарств». J Comb Chem. 1 (1): 55–68. Дои:10.1021 / cc9800071. PMID 10746014.
  6. ^ Смит Г.Ф. (февраль 2011 г.). «Разработка лекарств, позволяющих избежать токсичности». Прог. Med. Chem. 50 (1): 1–47. Дои:10.1016 / B978-0-12-381290-2.00001-X. PMID 21315927.
  7. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал в 2014-07-26. Получено 2014-08-27.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка на сайт)

внешние ссылки