WikiDer > Комплексная реакция на стресс

Integrated stress response

В комплексная реакция на стресс это условие, которое может быть вызвано внутри ячейки.

Предпосылки к интегрированному реагированию на стресс

Integrated Stress Response.jpg

Интегрированная реакция на стресс может запускаться внутри клетки из-за определенных условий.[1] Это могут быть внешние или внутренние факторы.[1] Внешние факторы включают гипоксию, недостаток аминокислот, недостаток глюкозы, вирусную инфекцию и присутствие оксидантов.[1] Основным внутренним фактором является стресс эндоплазматического ретикулума из-за накопления развернутых белков.[1] Также было замечено, что интегрированная реакция на стресс может запускаться из-за активации онкогенов.[1] Интегрированный стрессовый ответ либо вызовет экспрессию генов, которые фиксируют повреждения в клетке из-за стрессовых условий, либо вызовет каскад событий, ведущих к апоптозу, который происходит, когда клетка не может быть возвращена в гомеостаз.[1]

eIF2α

Сигналы стресса заставляют протеинкиназы фосфорилировать α-субъединицу фактор инициации трансляции 2 (eIF2α), в результате чего включается ген ATF4, что дополнительно влияет на экспрессию гена.[1] eIF2 состоит из трех субъединиц: eIF2α, eIF2β и eIF2γ. eIF2α содержит два сайта связывания: один для фосфорилирования, а другой - для связывания РНК.[1] Киназы фосфорилируют серин 51 по α-субъединице, что является обратимым действием.[2] В клетке, находящейся в нормальных условиях, eIF2 помогает в инициации трансляции мРНК и распознавании стартового кодона AUG.[1] Однако как только eIF2α фосфорилируется, активность комплекса снижается, вызывая снижение инициации трансляции и синтеза белка, одновременно способствуя экспрессии гена ATF4.[2]

Протеинкиназы

Существует четыре известных протеинкиназы млекопитающих, фосфорилирующих eIF2α, включая PKR-подобную ER-киназу (PERK), eIF2α, регулируемый гемом (HRI), недепрессивную 2 (GCN2) общего контроля и зависимую от двухцепочечной РНК протеинкиназу (PKR).[3]

ПРИВИЛЕГИЯ

PERK Integrated stress response.jpg

PERK реагирует в основном на стресс эндоплазматического ретикулума и имеет два режима активации.[2][1] Эта киназа имеет уникальный люминальный домен, который играет роль в активации.[1] Классическая модель активации утверждает, что люминальный домен обычно связан с 78-кДа регулируемым глюкозой белком (GRP78).[1] Как только происходит накопление развернутых белков, GRP78 отделяется от люминального домена.[1] Это приводит к димеризации PERK, что приводит к аутофосфорилированию и активации.[1] Активированная киназа PERK будет затем фосфорилировать eIF2α, вызывая каскад событий.[1] Таким образом, активация этой киназы зависит от агрегации развернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме.[1] PERK также активируется в ответ на активность протоонкогена MYC.[1] Эта активация вызывает экспрессию ATF4, что приводит к онкогенезу и клеточной трансформации.[1]

HRI Integrated stress response.jpg

HRI

HRI также димеризуется с целью аутофосфорилирования и активации.[1] Эта активация зависит от наличия гема.[1] HRI имеет два домена, с которыми может связываться гем, в том числе один на N-конце и один на домене вставки киназы.[1] Присутствие гема вызывает образование дисульфидной связи между мономерами HRI, в результате чего образуется неактивный димер.[1] Однако в отсутствие гема мономеры HRI образуют активный димер за счет нековалентных взаимодействий.[1] Следовательно, активация этой киназы зависит от дефицита гема.[1] Активация HRI также может происходить из-за других факторов стресса, таких как тепловой шок, осмотический стресс и ингибирование протеасом.[1] Активация HRI в ответ на эти стрессоры не зависит от гема, а скорее зависит от помощи двух белков теплового шока (HSP90 и HSP70).[1] HRI в основном обнаруживается в предшественниках красных кровяных телец и увеличивается во время эритропоэза.[1]

GCN2 Integrated stress response.jpg

GCN2

PKR Integrated stress response.jpg

GCN2 активируется в результате лишения аминокислот.[1] Механизмы этой активации все еще исследуются, однако один механизм был изучен на дрожжах.[1] Было замечено, что GCN2 связывается с незаряженной / деацилированной тРНК, что вызывает конформационные изменения, приводящие к димеризации.[2] Затем димеризация вызывает аутофосфорилирование и активацию.[2] Сообщалось также, что другие стрессоры активируют GCN2. Активация GCN2 наблюдалась в опухолевых клетках, лишенных глюкозы, хотя предполагалось, что это был косвенный эффект из-за того, что клетки использовали аминокислоты в качестве альтернативного источника энергии.[1] В клетках эмбриональных фибробластов мыши и кератиноцитах человека GCN2 активировался под воздействием УФ-излучения.[4][5] Пути этой активации требуют дальнейших исследований, хотя было предложено множество моделей, включая перекрестное связывание между GCN2 и тРНК.[1]

PKR

Активация PKR в основном зависит от присутствия двухцепочечной РНК во время вирусной инфекции.[1] dsRNA заставляет PKR образовывать димеры, что приводит к аутофосфорилированию и активации.[1] После активации PKR будет фосфорилировать eIF2α, что вызывает каскад событий, которые приводят к подавлению синтеза вируса и белка хозяина.[1] Другие факторы стресса, вызывающие активацию PKR, включают оксидативный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума, лишение фактора роста и бактериальную инфекцию.[1] Активность каспазы на ранней стадии апоптоза также запускает активацию PKR.[1] Однако эти стрессоры отличаются тем, что они активируют PKR без использования дцРНК.[1]

ATF4

Когда клетка подвергается стрессовым условиям, ATF4 ген выражен.[1] Фактор транскрипции ATF4 обладает способностью образовывать димеры с множеством различных белков, которые влияют на экспрессию генов и судьбу клеток.[1] ATF4 связывается с последовательностями C / EBP-ATF response element (CARE), которые работают вместе для увеличения транскрипции генов, чувствительных к стрессу.[1] Однако при аминокислотном голодании последовательности вместо этого будут действовать как элементы аминокислотного ответа.[1]

ATF4 будет работать вместе с другими факторами транскрипции, такими как НАРЕЗАТЬ и ATF3, образуя гомодимеры или гетеродимеры, что приводит к многочисленным наблюдаемым эффектам.[3] Белки, с которыми взаимодействует ATF4, определяют исход клетки во время интегрированного стрессового ответа.[1] Например, ATF4 и ATF3 работают для установления гомеостаза внутри клетки после стрессовых условий.[3] С другой стороны, ATF4 и CHOP работают вместе, вызывая гибель клеток, а также регулируя биосинтез, транспорт и метаболические процессы аминокислот.[1] Наличие домена лейциновой молнии (bZIP) позволяет ATF4 работать вместе со многими другими белками, создавая тем самым специфические реакции на различные типы стрессоров.[1] Когда клетка подвергается стрессу гипоксии, ATF4 будет взаимодействовать с PHD1 и PHD3, чтобы снизить его транскрипционную активность.[1] Кроме того, когда клетка подвергается аминокислотному голоданию или стрессу эндоплазматического ретикулума, TRIP3 также взаимодействует с ATF4, снижая активность.[1] Это подтверждает идею о том, что интегрированная реакция на стресс может вызвать множество различных биохимических событий, чтобы клетка справилась со специфическим стрессором, с которым она сталкивается.

Одним из результатов экспрессии ATF4 и белков стресс-ответа является индукция аутофагия.[6] Во время этого процесса клетка образует аутофагосомы или везикулы с двойной мембраной, которые позволяют транспортировать материал по клетке.[6] Эти аутофагосомы могут нести ненужные органеллы и белки, а также поврежденные или вредные компоненты, пытаясь клеткой поддерживать гомеостаз.[6]

Прекращение комплексной стресс-реакции

Для прекращения интегрированного стрессового ответа необходимо дефосфорилирование eIF2α.[1] Комплекс протеинфосфатазы 1 (PP1) способствует дефосфорилированию eIF2α.[1] Этот комплекс содержит каталитическую субъединицу PP1, а также две регуляторные субъединицы.[1] Этот комплекс отрицательно регулируется двумя белками: задержкой роста и белком, индуцируемым повреждением ДНК (GADD34), также известным как PPP1R15A, или конститутивный репрессор фосфорилирования eIF2α (CReP), также известный как PPP1R15B.[1] CReP поддерживает низкий уровень фосфорилирования eIF2α в клетках в нормальных условиях.[1] GADD34 продуцируется в ответ на ATF4 и увеличивает дефосфорилирование eIF2α.[1] Дефосфорилирование eIF2α приводит к восстановлению нормального синтеза белка и клеточной функции.[1] Однако дефосфорилирование eIF2α также может способствовать производству белков, вызывающих смерть, в случаях, когда клетка настолько серьезно повреждена, что нормальное функционирование не может быть восстановлено.[1]

Мутации, влияющие на комплексную реакцию на стресс

Мутации, влияющие на функционирование интегрированной стрессовой реакции, могут оказывать ослабляющее действие на клетки.[1] Например, клетки, лишенные гена ATF4, неспособны вызывать правильную экспрессию гена в ответ на стрессоры.[1] Это приводит к тому, что клетки проявляют проблемы с транспортом аминокислот, биосинтезом глутатиона и устойчивостью к окислительному стрессу.[1] Когда мутация подавляет функционирование PERK, эндогенные пероксиды накапливаются, когда клетка испытывает стресс эндоплазматического ретикулума.[1] У мышей и людей, лишенных PERK, наблюдали разрушение секреторных клеток, подвергающихся высокому стрессу эндоплазматического ретикулума.[2]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве в au средний ау топор ай az ба bb до н.э bd быть парень Пакос ‐ Зебруцка, Каролина; Корига, Изабела; Мнич, Катаржина; Люич, Мила; Самали, Афшин; Горман, Эдриенн М. (октябрь 2016 г.). «Комплексная реакция на стресс». Отчеты EMBO. 17 (10): 1374–1395. Дои:10.15252 / набр.201642195. ЧВК 5048378. PMID 27629041.
  2. ^ а б c d е ж Хардинг, Хизер П .; Чжан, Юхун; Цзэн, Хуйцзин; Новоа, Изабель; Лу, Фиби Д .; Калфон, Марселла; Садри, Навид; Юнь, Чи; Попко, Брайан; Полес, Ричард; Стойдл, Дэвид Ф .; Белл, Джон С .; Хеттманн, Тор; Лейден, Джеффри М .; Рон, Дэвид (март 2003 г.). «Комплексная реакция на стресс регулирует метаболизм аминокислот и устойчивость к окислительному стрессу». Молекулярная клетка. 11 (3): 619–33. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00105-9. PMID 12667446.
  3. ^ а б c Ван, Ченг; Тан, Чжицзя; Ниу, Бен; Цанг, Квок Йунг; Тай, Эндрю; Чан, Уилсон С. В.; Ло, Ребекка Л. К.; Леунг, Кейт К. Х .; Dung, Nelson W. F; Ито, Нобуюки; Чжан, Майкл Кью; Чан, Дэнни; Чеа, Кэтрин Сонг Энг (19 июля 2018 г.). «Ингибирование интегрированного пути стрессовой реакции предотвращает аберрантную дифференцировку хондроцитов, тем самым облегчая хондродисплазию». eLife. 7. Дои:10.7554 / eLife.37673. ЧВК 6053305. PMID 30024379.
  4. ^ Овчинникова Г.А. Пигина, Т.В. (февраль 1975 г.). «[Использование сигетина в терапии задержки роста плода у кроликов, вызванной ишемией матки]». Акушерство и Гинекология (2): 58–60. PMID 1217635.
  5. ^ Лу, Вэй; László, Csaba F .; Мяо, Чжисинь; Чен, Хао; У Шиён (4 сентября 2009 г.). «Роль синтазы оксида азота в регуляции УФ-В-светового фосфорилирования α-субъединицы фактора 2 эукариотической инициации». Журнал биологической химии. 284 (36): 24281–24288. Дои:10.1074 / jbc.M109.008821. ЧВК 2782021. PMID 19586904.
  6. ^ а б c Кремер, Гвидо; Мариньо, Гильермо; Левин, Бет (октябрь 2010 г.). «Аутофагия и комплексная стресс-реакция». Молекулярная клетка. 40 (2): 280–293. Дои:10.1016 / j.molcel.2010.09.023. ЧВК 3127250. PMID 20965422.