WikiDer > EIF2

EIF2

Фактор инициации эукариот 2 (eIF2) это фактор инициации эукариот. Это требуется для большинства форм эукариот перевод инициация. eIF2 опосредует связывание тРНКяВстретил к рибосоме в GTP-зависимая манера. eIF2 представляет собой гетеротример, состоящий из альфа (также называемая субъединицей 1, EIF2S1), бета (субъединица 2, EIF2S2) и гамма (субъединица 3, EIF2S3) субъединица.

По завершении фазы инициации eIF2 высвобождается из рибосомы, связанной с ВВП как неактивный бинарный комплекс. Чтобы принять участие в следующем раунде инициации перевода, этот GDP необходимо обменять на GTP.

Функция

Процесс инициации трансляции у эукариот с eIF2 обозначен светло-зеленым цветом. Показаны и другие факторы.

eIF2 является важным фактором синтеза белка, который образует тройной комплекс (TC) с GTP и инициатор Встретил-тРНКяВстретил. После своего образования ТК связывает 40S рибосомальная субъединица сформировать 43S преинициативный комплекс (43S фото). Считается, что сборка 43S PIC стимулируется факторы инициирования eIF1, eIF1A, а eIF3 комплекс в соответствии с in vitro эксперименты. 43S PIC связывает мРНК который ранее был размотан eIF4F сложный. Белки 43S PIC и eIF4F образуют новый 48S комплекс на мРНК, который начинает поиск по мРНК для стартовый кодон (AUG). При спаривании оснований кодона AUG с Met-тРНК, eIF5 (что является Белок, активирующий ГТФазу , или GAP) рекрутируется в комплекс и побуждает eIF2 гидролизовать его GTP. Это приводит к высвобождению eIF2-GDP из этого 48S комплекса, и трансляция начинается после набора 60S рибосомальная субъединица и формирование 80-е годы комплекс инициирования. Наконец, с помощью фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (ГЭФ) eIF2B,[1] ВВП в eIF2 обменивается на GTP, а тройная комплексная реформа - на новый раунд инициации трансляции.[2][3][4]

Структура

eIF2 представляет собой гетеротример с общей молярной массой 126 кДа который состоит из трех подразделений: α (подраздел 1), β (подраздел 2), и γ (подраздел 3). Последовательности всех трех субъединиц являются высококонсервативными (попарные аминокислотные идентичности для каждой субъединицы варьируются от 47 до 72% при сравнении белков Homo sapiens и Saccharomyces cerevisiae).

Таблица 1: подъединицы eIF2[3][5]
подразделениеАльфаБетаГамма
Молекулярный вес / кДа363852
СходствоСемейство eIF2-alpha
IPR011488		Семейство eIF2-beta / eIF5
IPR002735		Семейство GTP-связывающих факторов элонгации (и другие)
P41091
ВзаимодействияСвязывание eIF5, eIF2B и РНКСвязывание GTP и РНК

В α-субъединица содержит главную цель для фосфорилирование, а серин в положении 51. Он также содержит домен мотива S1, который является потенциальным сайтом связывания РНК. Следовательно, α-субъединицу можно рассматривать как регуляторную субъединицу тримера.

В β-субъединица содержит несколько сайтов фосфорилирования (остатки 2, 13, 67, 218). Важно учитывать, что есть еще три лизин кластеры в N-терминальном домене (NTD), которые важны для взаимодействия с eIF2B. Более того, последовательность белка включает мотив цинкового пальца это, как было показано, играет роль в образовании как тройного комплекса, так и преинициативного комплекса 43S. Существуют также две последовательности, связывающие нуклеотид гуанина, участие которых в регуляции активности eIF2 не было показано. Считается также, что β-субъединица взаимодействует как с тРНК, так и с мРНК.

В γ-субъединица содержит три сайта связывания гуаниновых нуклеотидов и, как известно, является основным сайтом стыковки GTP / GDP. Он также содержит полость для связывания тРНК, которая была показана Рентгеновская кристаллография. Цинковый мотив сустава способен связывать один Zn2+ катион.[4][6][7] Это связано с некоторыми факторами удлинения, такими как EF-Tu.[8]

Регулирование

Регуляция инициации трансляции посредством фосфорилирования Ser51 в α-субъединице eIF2.[9]

Активность eIF2 регулируется механизмом, включающим как обмен гуаниновых нуклеотидов, так и фосфорилирование. Фосфорилирование происходит в α-субъединице, которая является мишенью для ряда сериновые киназы что фосфорилирует серин 51. Эти киназы действуют в результате стресса, такого как аминокислотная депривация (GCN2), Стресс ER (ПРИВИЛЕГИЯ), наличие дцРНК (PKR) дефицит гема (HRI), или интерферон.[10] После фосфорилирования eIF2 проявляет повышенное сродство к eIF2B, его GEF. Однако eIF2B может обменивать GDP на GTP, только если eIF2 находится в нефосфорилированном состоянии. Однако фосфорилированный eIF2 из-за более сильного связывания действует как ингибитор своего собственного GEF (eIF2B). Поскольку клеточная концентрация eIF2B намного ниже, чем концентрация eIF2, даже небольшое количество фосфорилированного eIF2 может полностью устранить активность eIF2B путем секвестрации. Без GEF eIF2 больше не может быть возвращен в его активное (привязанное к GTP) состояние. Как следствие, трансляция останавливается, так как инициация больше невозможна без доступного тройного комплекса. Кроме того, низкая концентрация тройного комплекса позволяет экспрессировать GCN4 (состояние голодания), что, в свою очередь, приводит к повышенной активации генов синтеза аминокислот.[2][3][4][9][11]

Болезнь

Поскольку eIF2 необходим для большинства форм инициации трансляции и, следовательно, синтеза белка, дефекты eIF2 часто являются летальными. Белок высоко консервативен среди эволюционно удаленных видов, что указывает на большое влияние мутаций на жизнеспособность клеток. Следовательно, никаких заболеваний, непосредственно связанных с мутациями в eIF2, не наблюдается. Однако существует множество заболеваний, вызванных понижающей регуляцией eIF2 через его вышестоящие киназы. Например, повышенные концентрации активной PKR и неактивного (фосфорилированного) eIF2 были обнаружены у пациентов, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, такими как Болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона, и Хантингтона болезнь. Есть также один доказанный пример заболевания, связанного с GEF eIF2B. Мутации во всех пяти субъединицах eIF2B могут быть связаны с лейкоэнцефалопатияболезнь, при которой исчезает белое вещество мозга. До сих пор не совсем понятно, почему эти дефекты поражают только клетки головного мозга. Потенциально сниженные уровни нестабильных регуляторных белков могут играть роль в развитии упомянутых заболеваний.[4][12]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ eIF2B состоит из подразделов EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5
  2. ^ а б Кимбалл SR (1999). «Фактор инициации эукариот eIF2». Int. J. Biochem. Cell Biol. 31 (1): 25–9. Дои:10.1016 / S1357-2725 (98) 00128-9. PMID 10216940.
  3. ^ а б c Херши JW (1989). «Фосфорилирование белков контролирует скорость трансляции» (PDF). J. Biol. Chem. 264 (35): 20823–6. PMID 2687263.
  4. ^ а б c d Hinnebusch AG (2005). «Трансляционная регуляция GCN4 и общий аминокислотный контроль дрожжей». Анну. Rev. Microbiol. 59: 407–50. Дои:10.1146 / annurev.micro.59.031805.133833. PMID 16153175.
  5. ^ Кимбалл SR, Джефферсон LS (2004). «Аминокислоты как регуляторы экспрессии генов». Nutr. Метаб. 1 (1): 3. Дои:10.1186/1743-7075-1-3. ЧВК 524028. PMID 15507151.
  6. ^ Roll-Mecak A, Alone P, Cao C, Dever TE, Burley SK (2004). «Рентгеновская структура фактора инициации трансляции eIF2gamma: значение для связывания тРНК и eIF2alpha». J. Biol. Chem. 279 (11): 10634–42. Дои:10.1074 / jbc.M310418200. PMID 14688270.
  7. ^ Ито Т, Маринчев А, Вагнер Г (2004). «Структура раствора человеческого фактора инициации eIF2alpha обнаруживает гомологию с фактором элонгации eEF1B». Структура. 12 (9): 1693–704. Дои:10.1016 / j.str.2004.07.010. PMID 15341733.
  8. ^ Schmitt, E; Blanquet, S; Mechulam, Y (2 апреля 2002 г.). «Большая субъединица фактора инициации aIF2 является близким структурным гомологом факторов элонгации». Журнал EMBO. 21 (7): 1821–32. Дои:10.1093 / emboj / 21.7.1821. ЧВК 125960. PMID 11927566.
  9. ^ а б Ника Дж, Риппель С, Ханниг Э.М. (2001). «Биохимический анализ гамма-комплекса eIF2beta показывает структурную функцию eIF2alpha в катализируемом обмене нуклеотидов». J. Biol. Chem. 276 (2): 1051–6. Дои:10.1074 / jbc.M007398200. PMID 11042214.
  10. ^ Самуэль CE (1979). «Механизм действия интерферона: фосфорилирование фактора инициации синтеза белка eIF-2 в обработанных интерфероном человеческих клетках за счет специфичности сайта процессинга киназы, связанной с рибосомами, аналогичной гемин-регулируемой кроличьей ретикулоцитарной киназе». Proc Natl Acad Sci USA. 76 (2): 600–4. Bibcode:1979ПНАС ... 76..600С. Дои:10.1073 / пнас.76.2.600. ЧВК 382996. PMID 284384.
  11. ^ Надежда А., Струль К. (1987). «GCN4, эукариотический белок-активатор транскрипции, связывается как димер с ДНК-мишенью». Журнал EMBO. 6 (9): 2781–2784. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1987.tb02573.x. ЧВК 553703. PMID 3678204.
  12. ^ Чанг Р.С., Ю М.С., Лай С.С. (2006). «Значение молекулярной передачи сигналов для контроля трансляции белков при нейродегенеративных заболеваниях». Нейросигналы. 15 (5): 249–58. Дои:10.1159/000102599. PMID 17496426.

внешние ссылки