WikiDer > Ku (белок)
| Рентгеновский ремонт перекрестное дополнение 5 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | XRCC5 | ||||||
| Альт. символы | Ku80 | ||||||
| Ген NCBI | 7520 | ||||||
| HGNC | 12833 | ||||||
| OMIM | 194364 | ||||||
| PDB | 1ДЖЕЙ | ||||||
| RefSeq | NM_021141 | ||||||
| UniProt | P13010 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Locus | Chr. 2 q35 | ||||||
| |||||||
| Рентгеновский ремонт перекрестное дополнение 6 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | XRCC6 | ||||||
| Альт. символы | Ку70, Г22П1 | ||||||
| Ген NCBI | 2547 | ||||||
| HGNC | 4055 | ||||||
| OMIM | 152690 | ||||||
| PDB | 1ДЖЕЙ | ||||||
| RefSeq | NM_001469 | ||||||
| UniProt | P12956 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Locus | Chr. 22 q11-q13 | ||||||
| |||||||
| Ku70 / Ku80 N-концевой альфа / бета домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 кристаллическая структура гетеродимера ку | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Ku_N | ||||||||
| Pfam | PF03731 | ||||||||
| Pfam клан | CL0128 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR005161 | ||||||||
| SCOP2 | 1jey / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
| Ku70 / Ku80 бета-баррель домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 кристаллическая структура гетеродимера ку, связанного с ДНК | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Ку | ||||||||
| Pfam | PF02735 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR006164 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00252 | ||||||||
| SCOP2 | 1jey / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
| Ku70 / Ku80 C-терминальный рычаг | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
кристаллическая структура гетеродимера ку, связанного с ДНК | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Ku_C | ||||||||
| Pfam | PF03730 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR005160 | ||||||||
| SCOP2 | 1jey / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
| Ku C-терминальный домен вроде | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 3D-структура решения c-концевой области ku86 | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Ku_PK_bind | ||||||||
| Pfam | PF08785 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR014893 | ||||||||
| SCOP2 | 1q2z / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
Ку представляет собой димерный белковый комплекс, который связывается с ДНК двухниточный разрыв заканчивается и требуется для негомологичное соединение концов (NHEJ) путь Ремонт ДНК. Ku эволюционно сохраняется от бактерий к человеку. Предковый бактериальный Ku - это гомодимер (две копии одного и того же белка связаны друг с другом).[2] Эукариотический Ку - это гетеродимер из двух полипептиды, Ku70 (XRCC6) и Ku80 (XRCC5), названный так потому, что молекулярный вес белков Ku человека составляет около 70 и 80 кДа. Две субъединицы Ku образуют структуру в форме корзины, которая пронизывает Конец ДНК.[1] После связывания Ku может скользить вниз по цепи ДНК, позволяя большему количеству молекул Ku проникнуть на ее конец. У высших эукариот Ku образует комплекс с Каталитическая субъединица ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-PKcs) сформировать полную ДНК-зависимую протеинкиназа, ДНК-ПК.[3] Считается, что Ku функционирует как молекулярный каркас, с которым могут связываться другие белки, участвующие в NHEJ, ориентируя двухцепочечный разрыв для лигирования.
Белки Ku70 и Ku80 состоят из трех структурных домены. В N-концевой домен является альфа/ beta домен. Этот домен вносит лишь небольшой вклад в интерфейс димера. Домен состоит из шести нитей. бета-лист из Россманн фолд.[4] Центральный домен Ku70 и Ku80 - это ДНК-обвязка бета-баррель домен. Ку имеет лишь несколько контактов с сахарно-фосфатным остовом, и ни одного контакта с Основания ДНК, но подходит стерически к основной и малая бороздка контуры образуют кольцо, охватывающее дуплекс ДНК, удерживая два полных витка молекулы ДНК. Образуя мост между разорванными концами ДНК, Ку действует структурно поддерживают и выравнивают концы ДНК, чтобы защитить их от деградации и предотвратить беспорядочное связывание с ненарушенной ДНК. Ку эффективно выравнивает ДНК, сохраняя при этом доступ полимеразы, нуклеазы и лигазы к разорванным концам ДНК, чтобы способствовать соединению концов.[5] В C-терминал рука это альфа спиральный регион, охватывающий центральную бета-баррель область противоположного подразделение.[1] В некоторых случаях на С-конце присутствует четвертый домен, который связывается с ДНК-зависимыми протеинкиназа каталитическая субъединица.[6]
Обе субъединицы Ku были экспериментально выбит в мышей. Эти мыши демонстрируют хромосомная нестабильность, указывая на то, что NHEJ важен для поддержания генома.[7][8]
У многих организмов Ku выполняет дополнительные функции при теломеры в дополнение к его роли в репарации ДНК.[9]
Изобилие Ku80, по-видимому, связано с долголетием вида.[10]
Старение
Мутантные мыши с дефектом Ku70 или Ku80 или двойные мутантные мыши с дефицитом как Ku70, так и Ku80 демонстрируют раннее старение.[11] Средняя продолжительность жизни трех штаммов мутантных мышей была аналогична друг другу и составляла примерно 37 недель по сравнению со 108 неделями для контроля дикого типа. Были исследованы шесть специфических признаков старения, и было обнаружено, что у трех мутантных мышей были те же признаки старения, что и у контрольных мышей, но в гораздо более раннем возрасте. Заболеваемость раком у мутантных мышей не увеличилась. Эти результаты предполагают, что функция Ku важна для обеспечения долголетия и что путь репарации ДНК NHEJ (опосредованный Ku) играет ключевую роль в репарации двухцепочечных разрывов ДНК, которые в противном случае вызывали бы раннее старение.[12] (Также см Теория повреждений ДНК старения.)
Растения
Ku70 и Ku80 также были экспериментально охарактеризованы на растениях, где они, по-видимому, играют ту же роль, что и у других эукариот. Было показано, что в рисе подавление любого из белков способствует гомологичная рекомбинация (HR)[13] Этот эффект был использован для улучшения нацеливание на гены (GT) КПД в Arabidopsis thaliana. В исследовании частота ГТ на основе ЧСС с использованием нуклеазы цинковых пальцев (ZFN) была увеличена до шестнадцати раз у пациентов. ку70 мутанты[14] Этот результат имеет многообещающие последствия для редактирования генома у эукариот, поскольку механизмы репарации DSB очень консервативны. Существенная разница в том, что у растений Ku также участвует в поддержании альтернативная морфология теломер характеризуются тупыми концами или короткими (≤ 3 н.) выступами 3 '.[15] Эта функция не зависит от роли Ku в репарации DSB, так как было показано, что устранение способности комплекса Ku перемещаться вдоль ДНК сохраняет теломеры с тупыми концами, препятствуя репарации ДНК.[16]
Имя
Название «Ку» происходит от фамилии японского пациента, у которого оно было обнаружено.[17]
Рекомендации
- ^ а б c PDB: 1ДЖЕЙ; Уокер Дж. Р., Корпина Р. А., Гольдберг Дж. (Август 2001 г.). «Структура гетеродимера Ku, связанного с ДНК, и его значение для репарации двухцепочечных разрывов». Природа. 412 (6847): 607–14. Bibcode:2001 Натур 412..607Вт. Дои:10.1038/35088000. PMID 11493912. S2CID 4371575.
- ^ Доэрти А.Дж., Джексон С.П., Веллер Г.Р. (июль 2001 г.). «Идентификация бактериальных гомологов белков репарации ДНК Ku». FEBS Lett. 500 (3): 186–8. Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 02589-3. PMID 11445083. S2CID 43588474.
- ^ Картер Т., Ванкурова И., Сун I, Лу В., ДеЛеон С. (декабрь 1990 г.). «ДНК-активированная протеинкиназа из ядер клеток HeLa». Мол. Клетка. Биол. 10 (12): 6460–71. Дои:10.1128 / MCB.10.12.6460. ЧВК 362923. PMID 2247066.
- ^ Сугихара Т., Вадхва Р., Каул С.К., Мицуи Ю. (апрель 1999 г.). «Новый специфический для семенников металлотионеин-подобный белок, тесмин, является ранним маркером дифференцировки мужских половых клеток». Геномика. 57 (1): 130–6. Дои:10.1006 / geno.1999.5756. PMID 10191092.
- ^ Аравинд Л., Кунин Е.В. (август 2001 г.). «Прокариотические гомологи эукариотического белка, связывающего конец ДНК, Ku, новые домены в Ku-белке и предсказание системы репарации прокариотических двухцепочечных разрывов». Genome Res. 11 (8): 1365–74. Дои:10.1101 / гр.181001. ЧВК 311082. PMID 11483577.
- ^ Харрис Р., Эспозито Д., Санкар А., Маман Дж. Д., Хинкс Дж. А., Перл Л. Х., Дрисколл П.С. (январь 2004 г.). «Трехмерная структура решения C-концевой области Ku86 (Ku86CTR)». J. Mol. Биол. 335 (2): 573–82. Дои:10.1016 / j.jmb.2003.10.047. PMID 14672664.
- ^ Difilippantonio MJ, Zhu J, Chen HT, Meffre E, Nussenzweig MC, Max EE, Ried T., Nussenzweig A (март 2000 г.). «Белок репарации ДНК Ku80 подавляет хромосомные аберрации и злокачественную трансформацию». Природа. 404 (6777): 510–4. Bibcode:2000Натура.404..510D. Дои:10.1038/35006670. ЧВК 4721590. PMID 10761921.
- ^ Фергюсон Д.О., Секигучи Дж. М., Чанг С., Франк К. М., Гао Й., ДеПиньо Р. А., Альт Ф. В. (июнь 2000 г.). «Негомологичный путь соединения концов репарации ДНК необходим для стабильности генома и подавления транслокаций». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (12): 6630–3. Bibcode:2000PNAS ... 97.6630F. Дои:10.1073 / pnas.110152897. ЧВК 18682. PMID 10823907.
- ^ Боултон С.Дж., Джексон С.П. (март 1998 г.). «Компоненты Ku-зависимого негомологичного пути соединения концов участвуют в поддержании длины теломера и сайленсинге теломеров». EMBO J. 17 (6): 1819–28. Дои:10.1093 / emboj / 17.6.1819. ЧВК 1170529. PMID 9501103.
- ^ Лоренцини А., Джонсон Ф. Б., Оливер А., Трезини М., Смит Дж. С., Хдеиб М., Селл С., Кристофало В. Дж., Стамато ТД (ноябрь – декабрь 2009 г.). «Значительная корреляция долголетия видов с распознаванием двухцепочечных разрывов ДНК, но не с длиной теломер». Mech Aging Dev. 130 (11–12): 784–92. Дои:10.1016 / j.mad.2009.10.004. ЧВК 2799038. PMID 19896964.
- ^ Ли Х, Фогель Х, Холкомб В.Б., Гу И, Поспешный П. (2007). «Удаление Ku70, Ku80 или обоих вызывает раннее старение без существенного увеличения рака». Мол. Клетка. Биол. 27 (23): 8205–14. Дои:10.1128 / MCB.00785-07. ЧВК 2169178. PMID 17875923.
- ^ Бернштейн Х, Пейн CM, Бернштейн С, Гарвал Х, Дворак К. (2008). «Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК». В: Новое исследование повреждений ДНК (Редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Нью-Йорк, Глава 1, стр. 1-47. открытый доступ, но только чтение https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 В архиве 2014-10-25 на Wayback Machine ISBN 978-1604565812
- ^ Нисидзава-Ёкои А., Нонака С., Сайка Х., Квон И.И., Осакабе К., Токи С. (декабрь 2012 г.). «Подавление Ku70 / 80 или Lig4 приводит к снижению стабильной трансформации и усилению гомологичной рекомбинации в рисе». Новый Фитолог. 196 (4): 1048–59. Дои:10.1111 / j.1469-8137.2012.04350.x. ЧВК 3532656. PMID 23050791.
- ^ Ци Й, Чжан И, Чжан Ф, Баллер Дж. А., Клеланд С. К., Рю Й, Старкер К. Г., Войтас Д. Ф. (март 2013 г.). «Увеличение частоты сайт-специфического мутагенеза и нацеливания на гены у Arabidopsis путем изменения путей репарации ДНК». Геномные исследования. 23 (3): 547–54. Дои:10.1101 / гр.145557.112. ЧВК 3589543. PMID 23282329.
- ^ Казда А., Зеллингер Б., Рёсслер М., Дербовен Е., Кусенда Б., Риха К. (август 2012 г.). «Защита концов хромосомы теломерами с тупым концом». Гены и развитие. 26 (15): 1703–13. Дои:10.1101 / gad.194944.112. ЧВК 3418588. PMID 22810623.
- ^ Валухова С., Фулнечек Дж., Прокоп З., Штольт-Бергнер П., Яноускова Е., Хофр С., Риха К. (июнь 2017 г.). «Защита теломер арабидопсиса с тупыми концами опосредуется физической ассоциацией с гетеродимером Ku». Растительная клетка. 29 (6): 1533–1545. Дои:10.1105 / tpc.17.00064. ЧВК 5502450. PMID 28584163.
- ^ Dynan, W. S .; Ю, С. (1998). «Взаимодействие белка Ku и каталитической субъединицы ДНК-зависимой протеинкиназы с нуклеиновыми кислотами». Исследования нуклеиновых кислот. 26 (7): 1551–1559. Дои:10.1093 / nar / 26.7.1551. ЧВК 147477. PMID 9512523.