WikiDer > Анализ метаболического контроля

Metabolic control analysis

Анализ метаболического контроля (MCA) - математическая основа для описанияметаболический, сигнализация, и генетические пути. MCA количественно определяет, как переменные, такие как потоки и разновидность концентрации, зависят от сеть В частности, он может описывать, как зависящие от сети свойства, называемые контролем коэффициенты, зависит от местные свойства называется эластичность.^[1]^[2]^[3]

Изначально MCA была разработана для описания контроля метаболических путей, но впоследствии была расширена для описания передачи сигналов и генетические сети. MCA иногда также называют Теория метаболического контроля но этой терминологии довольно сильно возражали Хенрик Кассер, один из основателей^{[нужна цитата]}.

Более свежие работы^[4] показал, что MCA может быть нанесен на карту напрямую на классический теория управления и как таковые эквивалентны.

Теория биохимических систем^[5] похожий формализм, правда, с совсем другими целями. Оба являются развитием более раннего теоретического анализа Джозефа Хиггинса.^[6]

Коэффициенты управления

Коэффициент контроля^[7]^[8]^[9] измеряет относительную устойчивое состояние изменение системной переменной, например метаболический поток (J) или концентрация метаболита (S) в ответ на относительное изменение параметр, например ферментная активность или установившаяся скорость ( ${displaystyle v_ {i}}$ ) шага i. Двумя основными контрольными коэффициентами являются контрольные коэффициенты потока и концентрации. Коэффициенты управления потоком определяются:

{displaystyle C_ {v_ {i}} ^ {J} = left ({frac {dJ} {dp}} {frac {p} {J}} ight) {igg /} left ({frac {partial v_ {i}) } {partial p}} {frac {p} {v_ {i}}} ight) = {frac {dln J} {dln v_ {i}}}}

и коэффициенты контроля концентрации:

{displaystyle C_ {v_ {i}} ^ {S} = left ({frac {dS} {dp}} {frac {p} {S}} ight) {igg /} left ({frac {partial v_ {i}) } {partial p}} {frac {p} {v_ {i}}} ight) = {frac {dln S} {dln v_ {i}}}}

Теоремы суммирования

Контроль потока суммирование Теорема была открыта независимо группами Каксера / Бернса и Генриха / Рапопорта в начале 1970-х и в конце 1960-х годов. Теорема суммирования управления потоком подразумевает что метаболические потоки являются системными свойствами и что их контроль разделяют все реакции в системе. Когда одна реакция меняет свой контроль над потоком, это компенсируется изменениями контроля над тем же потоком всеми другими реакциями.

{displaystyle sum _ {i} C_ {v_ {i}} ^ {J} = 1}

{displaystyle sum _ {i} C_ {v_ {i}} ^ {S} = 0}

Коэффициенты упругости

Коэффициент эластичности измеряет местный ответ фермента или другой химической реакции на изменения в окружающей среде. Такие изменения включают такие факторы, как субстраты, продукты или эффекторные концентрации. Для получения дополнительной информации перейдите на специальную страницу по адресу коэффициенты эластичности.

Теоремы о связности

В возможность подключения теоремы - это конкретные отношения между эластичностями и контрольными коэффициентами. Они полезны, потому что подчеркивают тесную взаимосвязь между кинетический свойства индивидуальных реакций и системные свойства пути. Существует два основных набора теорем: одна для потока, а другая - для концентраций. Теоремы о концентрационной связности снова делятся в зависимости от того, ${displaystyle S_ {n}}$ отличается от местных видов ${displaystyle S_ {m}}$ .

{displaystyle sum _ {i} C_ {i} ^ {J} varepsilon _ {S} ^ {i} = 0}

{displaystyle sum _ {i} C_ {i} ^ {S_ {n}} varepsilon _ {S_ {m}} ^ {i} = 0quad neq m}

{displaystyle sum _ {i} C_ {i} ^ {S_ {n}} varepsilon _ {S_ {m}} ^ {i} = - 1quad n = m}

Управляющие уравнения

Можно объединить суммирование с теоремами связности, чтобы получить закрытые выражения связывающие коэффициенты управления с коэффициентами эластичности. Например, рассмотрим самый простой нетривиальный путь:

{displaystyle X_ {o} ightarrow Sightarrow X_ {1}}

Мы предполагаем, что ${displaystyle X_ {o}}$ и ${displaystyle X_ {1}}$ находятся фиксированная граница таким образом, чтобы путь мог достигнуть устойчивого состояния. Пусть у первого шага есть скорость ${displaystyle v_ {1}}$ и второй шаг ${displaystyle v_ {2}}$ . Сосредоточившись на коэффициентах управления потоком, мы можем написать одну теорему суммирования и одну теорему связности для этого простого пути:

{displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {J} + C_ {v_ {2}} ^ {J} = 1}

{displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {J} varepsilon _ {S} ^ {v_ {1}} + C_ {v_ {2}} ^ {J} varepsilon _ {S} ^ {v_ {2}} = 0}

Используя эти два уравнения, мы можем определить коэффициенты управления потоком, чтобы получить:

{displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {J} = {frac {varepsilon _ {S} ^ {2}} {varepsilon _ {S} ^ {2} -varepsilon _ {S} ^ {1}}}}

{displaystyle C_ {v_ {2}} ^ {J} = {frac {-varepsilon _ {S} ^ {1}} {varepsilon _ {S} ^ {2} -varepsilon _ {S} ^ {1}}} }

Используя эти уравнения, мы можем рассмотреть некоторые простые экстремальные варианты поведения. Например, предположим, что первый шаг полностью нечувствителен к своему продукту (т.е.не реагирует с ним), S, тогда ${displaystyle varepsilon _ {S} ^ {v_ {1}} = 0}$ . В этом случае коэффициенты управления уменьшаются до:

{displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {J} = 1}

{displaystyle C_ {v_ {2}} ^ {J} = 0}

Вот и все управление (или чувствительность) находится на первом этапе. Эта ситуация представляет собой классический ограничивающий шаг это часто упоминается в учебниках. Поток по пути полностью зависит от первого шага. В этих условиях никакой другой шаг на пути не может повлиять на поток. Однако эффект зависит от полной нечувствительности первого шага к его продукту. Такая ситуация, вероятно, будет редкостью в реальных путях. Фактически, классический этап ограничения скорости практически никогда не наблюдался экспериментально. Вместо этого наблюдается ряд ограничений, при этом некоторые шаги имеют больше ограничений (контроля), чем другие.

Мы также можем получить коэффициенты контроля концентрации для простого двухэтапного пути:

{displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {S} = {frac {1} {varepsilon _ {S} ^ {2} -varepsilon _ {S} ^ {1}}}}

{displaystyle C_ {v_ {2}} ^ {S} = {frac {-1} {varepsilon _ {S} ^ {2} -varepsilon _ {S} ^ {1}}}}

Трехступенчатый путь

Рассмотрим простой трехэтапный путь:

{displaystyle X_ {o} ightarrow S_ {1} ightarrow S_ {2} ightarrow X_ {1}}

куда ${displaystyle X_ {o}}$ и ${displaystyle X_ {1}}$ являются видами с фиксированными границами, управляющие уравнения для этого пути могут быть получены аналогично простому двухэтапному пути, хотя это несколько более утомительно.

{displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {J} = varepsilon _ {1} ^ {2} varepsilon _ {2} ^ {3} / D}

{displaystyle C_ {e_ {2}} ^ {J} = - varepsilon _ {1} ^ {1} varepsilon _ {2} ^ {3} / D}

{displaystyle C_ {e_ {3}} ^ {J} = varepsilon _ {1} ^ {1} varepsilon _ {2} ^ {2} / D}

где D знаменатель определяется как:

{displaystyle D = varepsilon _ {1} ^ {2} varepsilon _ {2} ^ {3} -varepsilon _ {1} ^ {1} varepsilon _ {2} ^ {3} + varepsilon _ {1} ^ {1 } варепсилон _ {2} ^ {2}}

Обратите внимание, что каждый член в числителе появляется в знаменателе, это обеспечивает выполнение теоремы о суммировании коэффициентов управления потоком.

Таким же образом можно получить коэффициенты контроля концентрации для ${displaystyle S_ {1}}$

{displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {S_ {1}} = (varepsilon _ {2} ^ {3} -varepsilon _ {2} ^ {2}) / D}

{displaystyle C_ {e_ {2}} ^ {S_ {1}} = - varepsilon _ {2} ^ {3} / D}

{displaystyle C_ {e_ {3}} ^ {S_ {1}} = varepsilon _ {2} ^ {2} / D}

И для ${displaystyle S_ {2}}$

{displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {S_ {2}} = varepsilon _ {1} ^ {2} / D}

{displaystyle C_ {e_ {2}} ^ {S_ {2}} = - varepsilon _ {1} ^ {1} / D}

{displaystyle C_ {e_ {3}} ^ {S_ {2}} = (varepsilon _ {1} ^ {1} -varepsilon _ {1} ^ {2}) / D}

Обратите внимание, что знаменатели остаются такими же, как и раньше, и ведут себя как нормализация фактор.

Вывод с использованием возмущений

Уравнения управления также могут быть получены с учетом влияния возмущений на систему. Учтите, что скорость реакции ${displaystyle v_ {1}}$ и ${displaystyle v_ {2}}$ определяются двумя ферментами ${displaystyle e_ {1}}$ и ${displaystyle e_ {2}}$ соответственно. Изменение любого из ферментов приведет к переходу на стабильный уровень ${displaystyle x}$ и скорости реакции в установившемся состоянии ${displaystyle v}$ . Рассмотрим небольшое изменение в ${displaystyle e_ {1}}$ величины ${displaystyle delta e_ {1}}$ . Это будет иметь ряд эффектов, оно увеличится. ${displaystyle v_ {1}}$ что, в свою очередь, увеличит ${displaystyle x}$ что, в свою очередь, увеличит ${displaystyle v_ {2}}$ . В конце концов система перейдет в новое устойчивое состояние. Мы можем описать эти изменения, сосредоточив внимание на изменении ${displaystyle v_ {1}}$ и ${displaystyle v_ {2}}$ . Изменение в ${displaystyle v_ {2}}$ , который мы обозначаем ${displaystyle delta v_ {2}}$ , возникла в результате изменения ${displaystyle delta x}$ . Поскольку мы рассматриваем только небольшие изменения, мы можем выразить их ${displaystyle delta v_ {2}}$ с точки зрения ${displaystyle delta x}$ используя соотношение:

{displaystyle delta v_ {2} = {frac {partial v_ {2}} {partial x}} delta x}

где производная ${displaystyle partial v_ {2} / partial x}$ измеряет, насколько отзывчивым ${displaystyle v_ {2}}$ к изменениям в ${displaystyle x}$ . Производная может быть вычислена, если мы знаем закон скорости для ${displaystyle v_ {2}}$ . Например, если мы предположим, что закон скорости ${displaystyle v_ {2} = k_ {2} x}$ тогда производная равна ${displaystyle k_ {2}}$ . Мы также можем использовать аналогичную стратегию для вычисления изменения в ${displaystyle v_ {1}}$ в результате изменения ${displaystyle delta e_ {1}}$ . На этот раз изменение ${displaystyle v_ {1}}$ является результатом двух изменений, изменение ${displaystyle e_ {1}}$ сам и изменение ${displaystyle x}$ . Мы можем выразить эти изменения, суммируя два отдельных вклада:

{displaystyle delta v_ {1} = {frac {partial v_ {1}} {partial e_ {1}}} delta e_ {1} + {frac {partial v_ {1}} {partial x}} delta x}

У нас есть два уравнения, одно описывает изменение ${displaystyle v_ {1}}$ а другой в ${displaystyle v_ {2}}$ . Поскольку мы позволили системе перейти в новое устойчивое состояние, мы также можем заявить, что изменение скорости реакции должно быть таким же (иначе это не было бы в устойчивом состоянии). То есть мы можем утверждать, что ${displaystyle delta v_ {1} = delta v_ {2}}$ . Имея это в виду, приравняем два уравнения и напишем:

{displaystyle {frac {partial v_ {2}} {partial x}} delta x = {frac {partial v_ {1}} {partial e_ {1}}} delta e_ {1} + {frac {partial v_ {1}} } {частичное x}} дельта x}

Решение для соотношения ${displaystyle delta x / delta e_ {1}}$ мы получаем:

{displaystyle {frac {delta x} {delta e_ {1}}} = {dfrac {- {dfrac {partial v_ {1}} {partial e_ {1}}}}} {{dfrac {partial v_ {2}} { частичный x}} - {dfrac {partial v_ {1}} {partial x}}}}}

В пределе, когда мы вносим изменения ${displaystyle delta e_ {1}}$ все меньше и меньше, левая часть сходится к производной ${displaystyle dx / de_ {1}}$ :

{displaystyle lim _ {delta e_ {1} ightarrow 0} {frac {delta x} {delta e_ {1}}} = {frac {dx} {de_ {1}}} = {dfrac {- {dfrac {partial v_) {1}} {partial e_ {1}}}} {{dfrac {partial v_ {2}} {partial x}} - {dfrac {partial v_ {1}} {partial x}}}}}

Мы можем пойти еще дальше и масштабировать производные, чтобы исключить единицы. Умножая обе стороны на ${displaystyle e_ {1}}$ и разделив обе стороны на ${displaystyle x}$ дает масштабированные производные:

{displaystyle {frac {dx} {de_ {1}}} {frac {e_ {1}} {x}} = {frac {- {dfrac {partial v_ {1}} {partial e_ {1}}} {dfrac) {e_ {1}} {v_ {1}}}} {{dfrac {partial v_ {2}} {partial x}} {dfrac {x} {v_ {2}}} - {dfrac {partial v_ {1}) } {частичный x}} {dfrac {x} {v_ {1}}}}}}

Масштабированные производные в правой части - это эластичности, ${displaystyle varepsilon _ {x} ^ {v}}$ а масштабированный левый член - это масштабированный коэффициент чувствительности или коэффициент управления концентрацией, ${displaystyle C_ {e} ^ {x}}$

{displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {x} = {frac {varepsilon _ {e_ {1}} ^ {1}} {varepsilon _ {x} ^ {2} -varepsilon _ {x} ^ {1} }}}

Мы можем еще больше упростить это выражение. Скорость реакции ${displaystyle v_ {1}}$ обычно является линейной функцией ${displaystyle e_ {1}}$ . Например, в уравнении Бриггса – Холдейна скорость реакции определяется выражением ${displaystyle v = e_ {1} k_ {cat} x / (K_ {m} + x)}$ . Дифференцируя этот тарифный закон относительно ${displaystyle e_ {1}}$ и масштабирование урожайности: ${displaystyle varepsilon _ {e_ {1}} ^ {v_ {1}} = 1}$ .

Использование этого результата дает:

{displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {x} = {frac {1} {varepsilon _ {x} ^ {2} -varepsilon _ {x} ^ {1}}}}

Аналогичный анализ можно провести, если ${displaystyle e_ {2}}$ возмущен. В этом случае мы получаем чувствительность ${displaystyle x}$ относительно ${displaystyle e_ {2}}$ :

{displaystyle C_ {e_ {2}} ^ {x} = - {frac {1} {varepsilon _ {x} ^ {2} -varepsilon _ {x} ^ {1}}}}

Приведенные выше выражения измеряют, сколько ферментов ${displaystyle e_ {1}}$ и ${displaystyle e_ {2}}$ контролировать установившуюся концентрацию промежуточного ${displaystyle x}$ . Мы также можем рассмотреть, как скорости реакции в установившемся состоянии ${displaystyle v_ {1}}$ и ${displaystyle v_ {2}}$ подвержены возмущениям в ${displaystyle e_ {1}}$ и ${displaystyle e_ {2}}$ . Это часто важно для инженеров-метаболистов, которые заинтересованы в увеличении производительности. В установившемся состоянии скорости реакции часто называют потоками и сокращают до ${displaystyle J_ {1}}$ и ${displaystyle J_ {2}}$ . Для линейного пути, такого как этот пример, оба потока равны в установившемся состоянии, так что поток через путь просто обозначается как ${displaystyle J}$ . Выражая изменение потока в результате возмущений в ${displaystyle e_ {1}}$ и взяв предел, как и раньше, получим:

{displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {J} = {frac {varepsilon _ {x} ^ {1}} {varepsilon _ {x} ^ {2} -varepsilon _ {x} ^ {1}}}, quad C_ {e_ {2}} ^ {J} = {frac {-varepsilon _ {x} ^ {1}} {varepsilon _ {x} ^ {2} -varepsilon _ {x} ^ {1}}}}

Приведенные выше выражения говорят нам, сколько ферментов ${displaystyle e_ {1}}$ и ${displaystyle e_ {2}}$ контролировать установившийся поток. Ключевым моментом здесь является то, что изменение концентрации фермента или, что то же самое, активности фермента должно быть вызвано внешним воздействием.

внешняя ссылка

Веб-сайт анализа метаболического контроля

[1] Фелл Д. (1997) Понимание контроля метаболизма, Портленд Пресс.

[2] Генрих Р. и Шустер С. (1996) Регулирование клеточных систем, Чепмен и Холл.

[3] Солтер, М .; Ноулз, Р. Г .; Погсон, К. И. (1994). «Метаболический контроль». Очерки биохимии. 28: 1–12. PMID 7925313.

[4] Ингаллс, Б. П. (2004) Подход в частотной области к анализу чувствительности биохимических систем, Journal of Physical Chemistry B, 108, 1143-1152.

[5] Savageau M.A (1976) Анализ биохимических систем: исследование функции и дизайна в молекулярной биологии, Рединг, Массачусетс, Аддисон-Уэсли.

[6] Хиггинс, Дж. (1963). «Анализ последовательных реакций». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 108: 305–321. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1963.tb13382.x. PMID 13954410. S2CID 30821044.

[7] Kacser, H .; Бернс, Дж. А. (1973). «Контроль потока». Симпозиумы Общества экспериментальной биологии. 27: 65–104. PMID 4148886.

[8] Heinrich, R .; Рапопорт, Т.А. (1974). «Линейная стационарная обработка ферментных цепей. Общие свойства, контроль и эффекторная сила». Европейский журнал биохимии / FEBS. 42 (1): 89–95. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1974.tb03318.x. PMID 4830198.

[9] Burns, J.A .; Корниш-Боуден, А.; Groen, A.K .; Heinrich, R .; Kacser, H .; Porteous, J.W .; Rapoport, S.M .; Rapoport, T.A .; Штуки, J.W .; Tager, J.M .; Wanders, R.J.A .; Вестерхофф, Х.В. (1985). «Контрольный анализ метаболических систем». Trends Biochem. Наука. 10: 16. Дои:10.1016/0968-0004(85)90008-8.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

Navigation