WikiDer > PYGL

PYGL

Гликогенфосфорилаза, печеночная форма (PYGL), также известная как гликогенфосфорилаза печени человека (HLGP), представляет собой фермент что у людей кодируется PYGL ген на хромосоме 14.[1][2] Этот ген кодирует гомодимерный белок, который катализирует расщепление альфа-1,4-глюкозидных связей с высвобождением глюкозо-1-фосфат из печень гликоген магазины. Этот белок переключается с неактивной фосфорилазы B на активную фосфорилазу A посредством фосфорилирование остатка серина 14. Активность этого фермента дополнительно регулируется множеством аллостерический эффекторы и гормональный контроль. У людей есть три гена гликогенфосфорилазы, которые кодируют разные изоферменты которые в первую очередь выражаются в печень, мозг и мышца, соответственно. Изофермент печени служит гликемический потребности организма в целом, в то время как изоферменты мозга и мышц снабжают только эти ткани. В болезнь накопления гликогена типа VIмутации гликогенфосфорилазы печени, также известной как болезнь Герса, ингибируют превращение гликогена в глюкоза и приводит к умеренному гипогликемия, незначительный кетоз, задержка роста и гепатомегалия. Альтернативная сварка приводит к множественным вариантам транскрипта, кодирующим разные изоформы [предоставлено RefSeq, февраль 2011].[1]

Структура

В PYGL ген кодирует одну из трех основных гликогенфосфорилазы изоформы, которые отличаются разной структурой и субклеточные локализации: мозг (PYGB), мышцы (PYGM) и печень (PYGL).[3][4] PYGL пролеты 846 аминокислоты и имеет довольно высокую гомологию в аминокислота последовательность с двумя другими изоферментами, имеющая 73% сходства с PYGM и 74% сходства с PYGB. Тем не менее, PYGB и PYGM демонстрируют большую гомологию друг с другом, что указывает на то, что PYGL эволюционировал в результате более отдаленного потомства от общего предкового гена.[3][5] Этот белок образует гомодимер, причем каждый мономер состоит из N-концевой и C-терминал домены почти одинакового размера. В каталитический центр формируется на стыке этих двух доменов и взаимодействует с необходимыми кофактор, пиридоксальфосфат, чтобы связать субстрат гликоген.[5][6] Этот кофактор прикреплен ковалентный База Шиффа связь с Lys-680 в C-концевом домене.[5]На противоположной стороне фермента регуляторная поверхность открывается для цитозоль и содержит пептид фосфорилирования, который фосфорилируется фосфорилаза киназа и дефосфорилируется фосфатазой PP1, и сайт AMP, который подключен к активному сайту через аденин петля.[5] Фосфорилирование или связывание аллостерический сайты вызывают конформационные изменения, которые активируют фермент.[5]

Функция

Как гликогенфосфорилаза, PYGL катализирует фосфоролиз α-1,4-гликозидной связи в гликогене с образованием глюкозо-1-фосфат.[4][5][7] Распад гликогена [7][8] Глюкозо-1-фосфат товар затем способствует гликолиз и другие биосинтетический функции для энергии метаболизм.[4][5] Как главный изофермент в печени PYGL отвечает за поддержание уровня глюкозы в крови гомеостаз путем регулирования высвобождения глюкозо-1-фосфата из запасов гликогена в печени.[6][7][3][9] Одна модель предполагает, что Ca2+ колебания играют роль в активации гликогенфосфорилазы при деградации гликогена в клетках печени. Благодаря своей функции в печени PYGL также играет центральную роль в удовлетворении гликемических потребностей всего организма.[5] Хотя другие ткани могут экспрессировать все три формы в разных пропорциях, цель экспрессии нескольких гликогенфосфорилаз остается неясной.[7][10]

Клиническое значение

PYGL был замешан в болезнь накопления гликогена типа VI, также известная как болезнь Херса, и тип 1, и тип 2 сахарный диабет.[7][5][11] Болезнь накопления гликогена типа VI была связана с дефицитом PYGL в результате причинных мутаций в PYGL ген, включая две мутации сайта сплайсинга и две миссенс-мутации.[7][11][4] Функция PYGL в регулировании выработки глюкозы в печени также играет роль при диабете. Поскольку гипергликемия 2 типа сахарный диабет является результатом чрезмерного производства глюкозы печенью, разработка препарата, нацеленного на PYGL, может оказаться эффективным в контроле уровня глюкозы в крови.[5][6] Гликоген-индуцированный гепатомегалия при диабете 1 типа и болезни накопления гликогена VI типа проявляются схожие клинические проявления, такие как нарушение функции печени, голодание гипогликемия, и кетоз.[11][4]

Взаимодействия

Ингибиторы

Известно, что PYGL взаимодействует с аллостерическими ингибиторами, включая Bayer W1807 и производные сахара, которые связывают сайт ингибитора глюкозы. Кроме того, глюкоза и пурины стабилизируют неактивную конформацию PYGL, тем самым ингибируя связывание с его активным сайтом.[6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б «PYGL фосфорилаза, гликоген, печень». NCBI База данных Entrez Gene.
  2. ^ "UniProtKB: P06737".
  3. ^ а б c Ньюгард, CB; Littman, DR; ван Гендерен, К. Смит, М; Флеттерик, Р.Дж. (15 марта 1988 г.). «Гликогенфосфорилаза головного мозга человека. Клонирование, анализ последовательности, хромосомное картирование, тканевая экспрессия и сравнение с изоферментами печени и мышц человека». Журнал биологической химии. 263 (8): 3850–7. PMID 3346228.
  4. ^ а б c d е Чанг, S; Розенберг, MJ; Мортон, H; Франкомано, Калифорния; Biesecker, LG (май 1998 г.). «Идентификация мутации гликогенфосфорилазы печени при болезни накопления гликогена VI типа». Молекулярная генетика человека. 7 (5): 865–70. Дои:10,1093 / чмг / 7,5,865. PMID 9536091.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j Rath, VL; Аммирати, М. ЛеМотт, ПК; Феннелл, KF; Мансур, Миннесота; Дэнли, Делавэр; Хайнс, TR; Шульте, Г.К .; Василько, диджей; Пандит, Дж (июль 2000 г.). «Активация гликогенфосфорилазы печени человека путем изменения вторичной структуры и упаковки каталитического ядра». Молекулярная клетка. 6 (1): 139–48. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 00015-0. PMID 10949035.
  6. ^ а б c d Экстром, JL; Поли, TA; Карти, Мэриленд; Soeller, WC; Калп, Дж; Дэнли, Делавэр; Гувер, диджей; Тредвей, JL; Гиббс, EM; Флеттерик, RJ; День, YS; Myszka, DG; Рат, VL (август 2002 г.). «Анализ структуры-активности пуринового сайта связывания гликогенфосфорилазы печени человека». Химия и биология. 9 (8): 915–24. Дои:10.1016 / с1074-5521 (02) 00186-2. PMID 12204691.
  7. ^ а б c d е ж Burwinkel, B; Баккер, HD; Herschkovitz, E; Моисей, ЮЗ; Шин Ю.С. Килиманн, МВт (апрель 1998 г.). «Мутации в гене гликогенфосфорилазы печени (PYGL), лежащие в основе гликогеноза VI типа». Американский журнал генетики человека. 62 (4): 785–91. Дои:10.1086/301790. ЧВК 1377030. PMID 9529348.
  8. ^ Галл, Д; Baus, E; Дюпон, Дж. (21 декабря 2000 г.). «Активация гликогенфосфорилазы печени колебаниями Ca (2+): теоретическое исследование». Журнал теоретической биологии. 207 (4): 445–54. Дои:10.1006 / jtbi.2000.2139. PMID 11093832.
  9. ^ Ньюгард, CB; Накано, К; Hwang, PK; Флеттерик, Р.Дж. (ноябрь 1986 г.). «Анализ последовательности кДНК, кодирующей гликогенфосфорилазу печени человека, показывает использование тканеспецифических кодонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 83 (21): 8132–6. Дои:10.1073 / pnas.83.21.8132. ЧВК 386881. PMID 2877458.
  10. ^ Гелинас, РП; Froman, BE; МакЭлрой, Ф; Tait, RC; Горин Ф.А. (ноябрь 1989 г.). «Гликогенфосфорилаза головного мозга человека: характеристика кДНК плода и геномных последовательностей». Исследование мозга. Молекулярные исследования мозга. 6 (2–3): 177–85. Дои:10.1016 / 0169-328x (89) 90052-1. PMID 2615594.
  11. ^ а б c Томихира, М; Кавасаки, E; Накадзима, Н; Имамура, Y; Сато, Y; Сата, М; Каге, М; Суги, H; Нунои, К. (август 2004 г.). «Прерывистая и рецидивирующая гепатомегалия из-за накопления гликогена у пациента с диабетом 1 типа: генетический анализ гена гликогенфосфорилазы печени (PYGL)». Исследования диабета и клиническая практика. 65 (2): 175–82. Дои:10.1016 / j.diabres.2003.12.004. PMID 15223230.