WikiDer > Малый опухолевый антиген - Википедия

Small tumor antigen - Wikipedia
Структура части небольшого опухолевого антигена из SV40 polyomavirus, где домен J отображается желтым цветом, а уникальная область STag - синим. Граница цинк ионы показаны розовыми сферами. Координация цистеин остатки и остатки в интерфейс домена показаны в виде палочек.[1]

В небольшой опухолевый антиген (также называемый малый Т-антиген и сокращенно Олень или же ST) это белок закодировано в геномы из полиомавирусы, которые маленькие двухцепочечные ДНК-вирусы. STag - это выразил рано в инфекционном цикле и обычно не существенный для вирусной пролиферации, хотя в большинстве полиомавирусов это действительно улучшает эффективность репликации. Белок STag экспрессируется геном, который перекрывает большой опухолевый антиген (LTag), так что два белка имеют общий N-концевой DnaJ-подобный домен, но имеет отчетливые С-концевые области. Известно, что STag взаимодействует с клетка-хозяин белки, в первую очередь протеинфосфатаза 2А (PP2A) и может активировать экспрессию клеточных белков, связанных с клеточный цикл переход к Фаза S. У некоторых полиомавирусов, таких как хорошо изученные SV40, который изначально заражает обезьян - STag не может вызывать неопластическая трансформация в клетке-хозяине сам по себе, но его присутствие может увеличивать трансформирующую эффективность LTag.[2] В других полиомавирусах, таких как Полиомавирус клеток Меркеля, что приводит к Карцинома из клеток Меркеля у людей STag, по-видимому, важен для репликации и является онкопротеин согласно своему праву.[3]

Структура и выражение

Структура генома WU вирус, типичный полиомавирус человека. Слева представлены ранние гены, включая LTag (фиолетовый) и STag (синий); поздние гены правы, а начало репликации показан в верхней части рисунка.[4]

Гены как для маленьких, так и для большой опухолевый антиген кодируются в «ранней области» генома полиомавируса, названной так потому, что эта область генома экспрессируется на ранней стадии инфекционного процесса. («Поздняя область» содержит гены, кодирующие вирусный капсидные белки.) Ранняя область обычно содержит как минимум два гена и транскрибируется как один информационная РНК обработано альтернативное сращивание. Ген LTag обычно кодируется двумя экзоны, из которых первый перекрывается с геном STag (а иногда и с другими опухолевыми антигенами, такими как мышиный полиомавирус средний опухолевый антиген).[2][5][6] Белки STag полиомавируса обычно имеют длину около 170-200 остатков и состоят из двух отдельных областей в результате этого генетического кодирования. STag и LTag имеют общий N-концевой домен, называемый J-доменом, который состоит из 80-90 остатков и гомологичен DnaJ белков и функционирует как молекулярный шаперон.[2][7]

С-концевая часть белка STag отличается от LTag, но имеет дополнительные ~ 100 остатков с средний опухолевый антиген в тех вирусах, которые его выражают, например, мышиный полиомавирус.[8] С-концевой участок STag содержит протеинфосфатаза 2А связывающая область, за которой в полиомавирусах млекопитающих следует связывающая область иона металла на С-конце с консервативным цистеин-содержащий последовательность мотивов.[2] Считается, что они связывают цинк в SV40 STag и конфер улучшенный стабильность белка,[2][9][10] но в полиомавирусе STag клеток Меркеля они, как сообщается, связывают железо-серные кластеры.[3] Среди полиомавирусов, поражающих птиц - классифицируется в род Гаммаполиомавирус - консервативные цистеины, характеризующие эти металлсвязывающие области, отсутствуют и не обнаруживаются гомология последовательностей между C-концами STag STag птиц и млекопитающих.[11]

Функция

Точная функциональная роль STag варьируется в зависимости от полиомавирусов. В SV40 и JC вирус, STag не требуется для распространения вируса, но повышает эффективность. В SV40 STag играет аналогичную роль в клеточной трансформации.[2] В Полиомавирус клеток Меркеля, похоже, играет важную роль в онкогенез, функция, выполняемая в основном LTag в других полиомавирусах.[3] Где опухолевые антигены? субклеточная локализация охарактеризован, STag обычно находится в цитоплазма.[8]

Вирусная репликация

В большинстве хорошо изученных полиомавирусов STag улучшает эффективность вирусной пролиферации, но не существенный. SV40 и мышиный полиомавирус STag, по-видимому, играют роль в стимулировании экспрессии генов в клетках-хозяевах под контролем определенных типов промоутеры. Эта функция обеспечивается J-доменом, предположительно косвенно, поскольку STag не имеет Связывание с ДНК способность сама по себе. И STag, и LTag через свои J-домены взаимодействуют с Hsc70 увеличить АТФаза Мероприятия.[2]

Влияние на клеточный цикл

J-домен небольшого опухолевого антигена (STag) полиомавируса SV40 (желтый) и уникальная область (синий) в комплексе с субъединицей A протеинфосфатазы 2A (PP2A) человека (красный).[1]
Гетеротримерный комплекс протеинфосфатазы 2A (PP2A) человека, показанный с регуляторной субъединицей A (красный), регуляторной субъединицей B56 (зеленый) и каталитической субъединицей (темно-синим).[12] Перекрытие между сайтами связывания STag и B56 на субъединице A очевидно.

Поскольку репликация генома полиомавируса зависит от Репликация ДНК машины клетки-хозяина, клетка должна находиться в Фаза S (часть клеточного цикла, в которой обычно реплицируется геном клетки-хозяина), чтобы обеспечить необходимый молекулярный механизм для репликации вирусной ДНК. Таким образом, вирусные белки способствуют нарушению регуляции клеточного цикла и переходу в S-фазу. Эта функция обычно предоставляется LTag через его взаимодействие с белок ретинобластомы и p53.[7][13]

STag способствует этому процессу, взаимодействуя с протеинфосфатаза 2А (PP2A).[14] Активная форма PP2A состоит из трех субъединиц гетеротримеров. Рентгеновская кристаллография СТаг-ПП2А белковый комплекс демонстрирует, что STag заменяет одну субъединицу в комплексе, тем самым инактивируя ее.[2][1][15][16]

Клеточная трансформация

Некоторые, но не все полиомавирусы онковирусы способный вызвать неопластическая трансформация в некоторых камерах. В онкогенных полиомавирусах опухолевые антигены ответственны за трансформационную активность, хотя точные молекулярные механизмы варьируются от одного вируса к другому.[13][7][17] STag обычно не способен вызывать эти эффекты сам по себе, но увеличивает эффективность преобразования или иногда является необходимым компонентом в дополнение к LTag.[2] В большинстве полиомавирусов влияние STag на трансформацию опосредуется его взаимодействием с PP2A.[16]

Отличительные функции полиомавируса клеток Меркеля

Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) - это вирус, причинно связанный с редким и агрессивным человеком. рак кожи называется Карцинома из клеток Меркеля. Генетический материал MCPyV часто обнаруживается интегрированным в геном опухолевой клетки, обычно с мутации в генах опухолевых антигенов, которые отменяют геликаза активность LTag, которая необходима для нормальной репликации вируса.[3][18] В MCPyV STag, а не LTag, является основным онкопротеин, обнаруживается в карциномах клеток Меркеля чаще, чем LTag, необходим для роста опухоли и обладает дополнительными протрансформационными эффектами, независимыми от его PP2A-связывающей активности. Считается, что MCPyV STag вызывает нарушение регуляции перевод в зависимости от шапки продвигая фосфорилирование эукариотических фактор инициации перевода 4E-BP1.[19] В естественных условиях исследования на грызунах животные модели предполагают, что одного MCPyV STag может быть достаточно для управления трансформацией.[20]

Рекомендации

  1. ^ а б c Чо, Ун Су; Морроне, Симус; Саблина, Анна А .; Арройо, Джейсон Д .; Hahn, William C .; Сюй, Вэньцин (1 августа 2007 г.). «Структурная основа ингибирования PP2A малым t-антигеном». PLOS Биология. 5 (8): e202. Дои:10.1371 / journal.pbio.0050202. ISSN 1545-7885. ЧВК 1945078. PMID 17608567.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я Халили, К; Сарыер И.К .; Сафак, М. (май 2008 г.). «Малый опухолевый антиген полиомавирусов: роль в жизненном цикле вируса и трансформации клеток». Журнал клеточной физиологии. 215 (2): 309–19. Дои:10.1002 / jcp.21326. ЧВК 2716072. PMID 18022798.
  3. ^ а б c d Цанг, Сабрина Х .; Ван, Ранран; Накамару-Огисо, Эйко; Knight, Саймон А. Б .; Бак, Кристофер Б.; Ты, Цзяньсинь; Бэнкс, Л. (1 февраля 2016 г.). «Онкогенный антиген малой опухоли полиомавируса клеток Меркеля представляет собой кластерный белок железо-сера, который усиливает репликацию вирусной ДНК». Журнал вирусологии. 90 (3): 1544–1556. Дои:10.1128 / JVI.02121-15. ЧВК 4719616. PMID 26608318.
  4. ^ Гейнор, Энн М .; Ниссен, Майкл Д .; В то время как, Дэвид М .; Mackay, Ian M .; Ламберт, Стивен Б .; Ву, Гуан; Бреннан, Дэниел С.; Сторч, Грегори А .; Слоутс, Тео П. (2007-05-04). «Выявление нового полиомавируса у пациентов с острыми респираторными инфекциями». Патогены PLOS. 3 (5): e64. Дои:10.1371 / journal.ppat.0030064. ISSN 1553-7374. ЧВК 1864993. PMID 17480120.
  5. ^ Moens, U .; Van Ghelue, M .; Йоханнесен, М. (5 мая 2007 г.). «Онкогенные возможности регуляторных белков полиомавируса человека». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 64 (13): 1656–1678. Дои:10.1007 / s00018-007-7020-3. PMID 17483871.
  6. ^ Ван Гелу, Марийке; Хан, Махмуд Тарек Хасан; Элерс, Бернхард; Моэнс, Уго (ноябрь 2012 г.). «Геномный анализ новых полиомавирусов человека». Обзоры в медицинской вирусологии. 22 (6): 354–377. Дои:10.1002 / rmv.1711. PMID 22461085.
  7. ^ а б c Topalis, D .; Андрей, Г .; Снок, Р. (февраль 2013 г.). «Антиген большой опухоли: белок« швейцарского армейского ножа », обладающий функциями, необходимыми для жизненного цикла полиомавируса». Противовирусные исследования. 97 (2): 122–136. Дои:10.1016 / j.antiviral.2012.11.007. PMID 23201316.
  8. ^ а б Чэн, Цзинвэй; ДеКаприо, Джеймс А .; Fluck, Michele M .; Шаффхаузен, Брайан С. (2009). «Клеточная трансформация под действием обезьяньего вируса 40 и Т-антигенов вируса полиомы мышей». Семинары по биологии рака. 19 (4): 218–228. Дои:10.1016 / j.semcancer.2009.03.002. ЧВК 2694755. PMID 19505649.
  9. ^ Турок, B; Поррас, А; Мамби, MC; Рунделл, К. (июнь 1993 г.). «Антиген обезьяньего вируса 40 small-t связывает два иона цинка». Журнал вирусологии. 67 (6): 3671–3. Дои:10.1128 / jvi.67.6.3671-3673.1993. ЧВК 237723. PMID 8388518.
  10. ^ Госвами, Р. Турок, B; Эндерле, К; Хау, А; Рунделл, К. (март 1992 г.). «Влияние ионов цинка на биохимическое поведение антигена small-t вируса обезьян 40, экспрессируемого в бактериях». Журнал вирусологии. 66 (3): 1746–51. Дои:10.1128 / jvi.66.3.1746-1751.1992. ЧВК 240925. PMID 1310775.
  11. ^ Бак, Кристофер Б.; Ван Дорслаер, Коенрад; Перетти, Альберто; Geoghegan, Eileen M .; Тиса, Майкл Дж .; An, Ping; Кац, Джошуа П .; Пипас, Джеймс М.; McBride, Alison A .; Камю, Элвин С .; Макдермотт, Алекса Дж .; Dill, Jennifer A .; Делварт, Эрик; Нг, Терри Ф. Ф .; Фаркас, Ката; Остин, Шарлотта; Крабергер, Симона; Дэвисон, Уильям; Пастрана, Диана В .; Варсани, Арвинд; Галлоуэй, Дениз А. (19 апреля 2016 г.). «Древняя история эволюции полиомавирусов». Патогены PLOS. 12 (4): e1005574. Дои:10.1371 / journal.ppat.1005574. ЧВК 4836724. PMID 27093155.
  12. ^ Чо, Ун Су; Сюй, Вэньцин (04.01.2007). «Кристаллическая структура гетеротримерного холофермента протеинфосфатазы 2А». Природа. 445 (7123): 53–57. Bibcode:2007Натура 445 ... 53С. Дои:10.1038 / природа05351. ISSN 1476-4687. PMID 17086192.
  13. ^ а б An, Ping; Саенс Роблес, Мария Тереза; Пипас, Джеймс М. (13 октября 2012 г.). «Большие Т-антигены полиомавирусов: удивительные молекулярные машины». Ежегодный обзор микробиологии. 66 (1): 213–236. Дои:10.1146 / annurev-micro-092611-150154. PMID 22994493.
  14. ^ Паллас, Дэвид С .; Шахрик, Лилиан К .; Мартин, Брюс Л .; Ясперс, Стивен; Миллер, Томас Б .; Brautigan, David L .; Робертс, Томас М. (январь 1990 г.). «Малый и средний Т-антигены полиомы и малый Т-антиген SV40 образуют стабильные комплексы с протеинфосфатазой 2А». Клетка. 60 (1): 167–176. Дои:10.1016 / 0092-8674 (90) 90726-У. PMID 2153055.
  15. ^ Чен, Y; Сюй, Y; Бао, Q; Xing, Y; Ли, Z; Lin, Z; Stock, JB; Джеффри, Полицейский; Ши, Й (июнь 2007 г.). «Структурные и биохимические сведения о регуляции протеинфосфатазы 2A малым t-антигеном SV40». Структурная и молекулярная биология природы. 14 (6): 527–34. Дои:10.1038 / nsmb1254. PMID 17529992.
  16. ^ а б Саблина, Анна А .; Хан, Уильям К. (23 января 2008 г.). «Малый Т-антиген SV40 и фосфатаза PP2A в трансформации клеток». Обзоры рака и метастазов. 27 (2): 137–146. Дои:10.1007 / s10555-008-9116-0. PMID 18214640.
  17. ^ Стакайтите, Габриэле; Вуд, Дженнифер Дж .; Knight, Laura M .; Абдул-Сада, Хусейн; Адзахар, Нур Сухана; Нвогу, Нненна; Макдональд, Эндрю; Уайтхаус, Адриан (27.06.2014). "Полиомавирус клеток Меркеля: молекулярные исследования недавно обнаруженного опухолевого вируса человека". Рак. 6 (3): 1267–1297. Дои:10.3390 / раки6031267. ЧВК 4190541. PMID 24978434.
  18. ^ Wendzicki, Justin A .; Мур, Патрик С .; Чанг, Юань (01.04.2015). «Большой Т- и малый Т-антигены полиомавируса клеток Меркеля». Текущее мнение в вирусологии. 11: 38–43. Дои:10.1016 / j.coviro.2015.01.009. ISSN 1879-6265. ЧВК 4456251. PMID 25681708.
  19. ^ Шуда, Масахиро; Квун, Хён Джин; Фэн, Хуйчэнь; Чанг, юань; Мур, Патрик С. (1 сентября 2011 г.). «Малый Т-антиген полиомавируса клеток Меркеля человека представляет собой онкопротеин, нацеленный на регулятор трансляции 4E-BP1». Журнал клинических исследований. 121 (9): 3623–3634. Дои:10.1172 / JCI46323. ЧВК 3163959. PMID 21841310.
  20. ^ Verhaegen, Monique E .; Мангельбергер, Дорис; Хармс, Пол В .; Вожейко, Трейси Д .; Вейк, Джек У .; Wilbert, Dawn M .; Saunders, Thomas L .; Ермилов, Александр Н .; Бичакджян, Кристофер К. (2015). "Малый Т-антиген полиомавируса клеток Меркеля является онкогенным у трансгенных мышей". Журнал следственной дерматологии. 135 (5): 1415–1424. Дои:10.1038 / jid.2014.446. ЧВК 4397111. PMID 25313532.