WikiDer > Стрептограмин А

Streptogramin A

Стрептограмин А это группа антибиотики в большом семействе антибиотиков, известных как стрептограмины. Они синтезируются бактериями Streptomyces virginiae.[1] Семейство стрептограминовых антибиотиков состоит из двух отдельных групп: антибиотики группы А содержат 23-членное ненасыщенное кольцо с лактон и пептид облигации, пока группа B антибиотики депсипептиды (лактон-циклизированные пептиды). Хотя структурно разные, эти две группы антибиотиков действуют синергетически, обеспечивая большую антибиотическую активность, чем комбинированная активность отдельных компонентов. Эти антибиотики до недавнего времени производились в промышленных масштабах в качестве кормовых добавок в сельском хозяйстве, хотя сегодня наблюдается повышенный интерес к их способности бороться с устойчивыми к антибиотикам бактериями, особенно устойчивыми к ванкомицину.[2]

Биосинтез

Стрептограмин А - это поликетид в природе, но также содержит некоторые аминокислотные компоненты. Его генный кластер кодирует гибридный белок PKS-NRPS, который состоит из восьми модулей PKS и двух модулей NRPS. Другие ферменты необходимы для адаптации стрептограмина А, особенно для необычного метилирование реакция. На рисунке ниже показано происхождение синтетических компонентов стрептограмина А.

Биосинтетическое происхождение Вирджиниамицин M1.svg

PKS-NRPS стрептограмина A состоит из 6 белков: VirA содержит модули с 1 по 6; VirF, VirG и VirH содержат модули с 6 по 10; VirI - это домен AT, который действует для каждого модуля PKS; а VirJ содержит домен TE. Стартовый блок для биосинтеза стрептограмина А - это изобутирил-КоА, который задается аминокислотой валин после того, как он прошел трансаминирование и дегидрирование кетокислот с разветвленной цепью. Два раунда удлинения цепи с малонатный следовать. Модуль NRPS представляет глицин остаток в растущую поликетидную цепь с последующими еще двумя раундами удлинения цепи малонатом. На данный момент четыре фермента используют ацетил-КоА для добавления метильной группы в положение 12 макромолекулы. Механизм реакции предлагается ниже. VirC и HMG-CoA-синтаза имеют поразительное структурное сходство, и хотя механизм VirC не известен, можно предположить, что он похож на HMG-CoA-синтазу.[3]

МетилированиеVM1.png

Такой сложный механизм метилирования необходим, поскольку SAM не может вставлять метильную группу на карбонильный углерод. Происходит еще один раунд удлинения малоната, за которым следует реакция малоната с соседним удлинителем серина с образованием оксазол кольцо. Эта реакция катализируется доменом циклизации на модуле Ser9 NRPS. На диаграмме ниже показан биогенез оксазольного кольца из серина и малоната.[4]

Наконец, D-пролин остаток добавляется к цепи с последующим гидроксилированием и дегидратацией с образованием дегидропролин, который, как полагают, происходит в результате обратной реакции типа Майкла.[3]

Обезвоживание Вирджиниамицина M1.png

Способ действия

Сами по себе стрептограмины A и B являются бактериостатический. Однако при использовании в сочетании друг с другом стрептограмины могут подавлять рост бактерий и являются бактерицидными. Стрептограмин A сначала связывается с доменом пептидилтрансферазы 50-й субъединицы рибосомы, предотвращая ранние события удлинения. Связывание стрептограмина A вызывает конформационное изменение, которое увеличивает активность связывания стрептограмина B с рибосомами в 100 раз. При связывании рибосомы (которое стрептограмин B может выполнять на любой стадии синтеза белка) стрептограмин B предотвращает удлинение белковой цепи и может инициировать высвобождение неполных пептидов. Когда оба стрептограмина связаны с рибосомой, они образуют чрезвычайно стабильный тройной комплекс.[5]

В 1999 году FDA одобрило Synercid, препарат, содержащий стрептограмины A и B в соотношении 7: 3 соответственно. Этот внутривенно вводимый препарат используется для лечения пациентов с бактериемией, вызванной устойчивостью к ванкомицину. Enterococcus faecium.[2]

Устойчивость к стрептограминам

Несмотря на относительно недавнюю разработку Синерцида, развились многочисленные механизмы устойчивости к стрептограмину. Три основных механизма устойчивости включают активный отток, ковалентную модификацию мишени и ферменты инактивации антибиотиков.[2]

использованная литература

  1. ^ КЕГГ СОЕДИНЕНИЕ
  2. ^ а б c Mukhtar, T. A .; Райт, Г.Д. (2005). «Стрептограмины, оксазолидиноны и другие ингибиторы синтеза бактериальных белков». Chem. Rev. 105 (2): 529–542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691. Дои:10.1021 / cr030110z. PMID 15700955.
  3. ^ а б Дьюик, Пол. Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход, 2009, John Wiley & Sons Ltd., стр. 450-451.
  4. ^ Kingston, D .; Колпак, М .; LeFevre, J .; Боруп-Грохтман, И. (1983). «Биосинтез антибиотиков семейства вирджиниамицинов. 3. Биосинтез вирджиниамицина М1». Варенье. Chem. Soc. 105 (15): 5106–5110. Дои:10.1021 / ja00353a041.
  5. ^ Vannuffel, P .; Кочито, К. (1996). «Механизм действия стрептограминов и макролидов». Наркотики. 51: 20–30. Дои:10.2165/00003495-199600511-00006. PMID 8724813.

внешние ссылки

  • LeFevre, J .; Стекло, т .; Колпак, М .; Кингстон, Д. (1983). «Биосинтез антибиотиков семейства вирджиниамицинов, 2. Присвоение 13C-ЯМР спектров вирджиниамицина M1 и антибиотика A2315A». J. Nat. Прод. 46 (4): 475–480. Дои:10.1021 / np50028a008.