WikiDer > Структурные вариации в геноме человека - Википедия

Structural variation in the human genome - Wikipedia
Структурная вариация

Структурная вариация в человеческий геном Оперативно определяется как геномные изменения, различающиеся у разных людей, которые включают ДНК сегменты размером более 1 килограмма основания (kb), и могут быть либо микроскопический или субмикроскопический.[1] Это определение отличает их от более мелких вариантов размером менее 1 кб, таких как короткие делеции, вставки и одиночные нуклеотид варианты.

У людей невероятно сложный и замысловатый геном, который со временем был сформирован и модифицирован эволюция. Около 99,9% последовательности ДНК в геноме человека сохраняется между людьми со всего мира, но некоторые различия действительно существуют.[1] Полиморфизмы одиночных нуклеотидов (SNP) считаются крупнейшим фактором генетической изменчивости у людей, поскольку они настолько многочисленны и легко обнаруживаются.[2] Подсчитано, что в человеческой популяции существует не менее 10 миллионов SNP, но есть также много других типов генетических вариантов, и они встречаются в совершенно разных масштабах.[1] Различия между геномами в человеческой популяции варьируются от однонуклеотидных полиморфизмов до резких изменений в геноме. кариотип человека.[3]

Генетическая изменчивость человека ответственна за фенотипические различия между людьми в человеческой популяции. Существуют разные виды генетическая вариация и он тщательно изучается, чтобы лучше понять его значение. Эти исследования приводят к открытиям, связывающим генетические варианты с определенными фенотипы а также их значение в болезнь. Сначала до Секвенирование ДНК технологий, вариации изучались и наблюдались исключительно в микроскопическом масштабе. В этом масштабе единственными наблюдениями были различия в хромосома число и структура хромосомы. Эти варианты размером около 3 Мбайт и более считаются микроскопическими структурными вариантами.[1] Этот масштаб достаточно велик, чтобы его можно было визуализировать с помощью микроскопа, и включает анеуплоидии, гетероморфизмы и хромосомные перестройки.[1] Когда было введено секвенирование ДНК, это открыло дверь для поиска меньших и невероятно большего количества вариаций последовательностей, включая SNP и минисателлиты. Это также включает небольшие инверсии, дупликации, вставки и делеции размером менее 1 кб.[1]В проекте генома человека был успешно секвенирован геном человека, который предоставил эталонный геном человека для сравнения генетических вариаций. С улучшением технологий секвенирования и эталонного генома было обнаружено все больше и больше вариаций нескольких различных размеров, которые были больше 1 т.п.н., но меньше микроскопических вариантов. Эти варианты размером примерно от 1 до 3 МБ считаются субмикроскопическими структурными вариантами.[1] Считается, что эти недавно открытые структурные варианты играют очень важную роль в фенотипическом разнообразии и восприимчивости к болезням.

Типы вариантов конструкции

Структурная вариация является важным типом генетической изменчивости человека, который способствует фенотипическому разнообразию.[2] Существуют микроскопические и субмикроскопические структурные варианты, которые включают делеции, дупликации и варианты с большим числом копий, а также инсерции, инверсии и транслокации.[1] Это несколько различных типов структурных вариантов в геноме человека, и они довольно сильно отличаются друг от друга. Транслокация - это хромосомная перестройка, на меж- или внутрихромосомном уровне, когда часть хромосомы меняет положение, но без изменения всего содержания ДНК.[1] Участок ДНК размером более 1 т.п.н. и встречающийся в двух или более копиях на гаплоидный геном, в котором разные копии имеют более 90% одной и той же последовательности, считается сегментарными дупликациями или малокопийными повторами.[1] Это лишь некоторые из нескольких различных типов структурных вариантов, которые, как известно, существуют в геноме человека. Таблица, отображающая эти различные формы структурных вариантов, а также другие, показана на рисунке 1.

Инверсия - это участок ДНК на хромосоме, который имеет обратную ориентацию по сравнению с эталонным геномом.[1] Было проведено много исследований по выявлению инверсий, потому что было обнаружено, что они играют большую роль во многих заболеваниях. Исследование показало, что сорок процентов гемофилия А пациенты имели инверсию гена фактора 8 в определенной области размером четыреста т.п.н.[4] Было обнаружено, что точка останова инверсии находится около сегментарного дублирования, которое наблюдается во многих других событиях инверсии.[4]

Полностью понять, как создается каждый вариант конструкции, сложно. Ранее было известно, что повторяющиеся последовательности на хромосоме увеличивают вероятность неаллельной гомологичной рекомбинации.[5] Эти повторяющиеся последовательности могут вызывать делеции, дупликации, инверсии и инвертированные дупликации хромосом. Продукты этого механизма из повторов последовательности изображены на рисунке 2. Исследование было проведено на обонятельный рецептор кластеры генов, в которых они сомневались, существует ли связь между нормальной перестройкой 8p и повторяющимися инвертированными последовательностями. Исследователи заметили, что перестройка хромосом на самом деле была вызвана гомологичной рекомбинацией в 8p-повторениях. Таким образом, они пришли к выводу, что субстратом, используемым для перестройки на внутрихромосомном уровне, являются гены обонятельных рецепторов.[5] Это открытие показало роль инвертированных дубликатов во влиянии на развитие структурных вариантов. Механизмы и способы получения структурных вариантов важны для лучшего понимания развития этого типа генетических вариантов.

Структурный механизм изменения

Вариант номера копии

Варианты с числом копий определяются как участки ДНК, которые существуют с переменным числом копий при сравнении с эталонным геномом и имеют размер более 1 т.п.н.[1] Это широкое определение включает удаления, дублирования и варианты с большим количеством копий. Если вариант числа копий присутствует у 1% или более населения, то он также считается полиморфизмом числа копий.[1] Было проведено исследование глобального изменения числа копий в геноме человека, которое поставило под сомнение характеристики вариантов числа копий в геноме человека. Было известно, что вариация числа копий в геноме человека важна, но на тот момент это еще не было полностью понято. Вариации генома человека сами по себе очень разнообразны, поскольку существует множество типов, включая инверсии, дупликацию, SNP и другие формы. Они исследовали геномы 270 человек из самых разных популяций на предмет вариантов числа копий с помощью таких технологий, как массивы SNP.[6] Их результаты показали, что многие варианты числа копий имеют определенные механизмы неравновесия по сцеплению, которые показывают вариацию числа копий во всех различных популяциях.[6] Исследование пришло к выводу, что двенадцать процентов генома содержат CNVR. Было обнаружено, что они участвуют в большем количестве ДНК в каждом геноме, чем в однонуклеотидных полиморфизмах.[6] Это было замечательным открытием, поскольку известно, что однонуклеотидные полиморфизмы являются самыми многочисленными в геноме человека. Однако с точки зрения размера было обнаружено, что этот тип структурных вариантов чаще присутствует в геноме человека.

Варианты числа копий продолжали изучаться, поскольку несколько исследований продолжали раскрывать глубину их присутствия и их значение. Было проведено исследование, которое поставило под сомнение роль организации вариантов числа копий и поинтересовалось, к какому типу они относятся. Было известно, что вариация числа копий играет большую роль во многих заболеваниях человека, но в то время крупномасштабные исследования этих дупликаций не проводились. Они решили секвенировать 130 контрольных точек у 112 человек, содержащих 119 известных CNV, выполнив секвенирование всего генома, а также секвенирование следующего поколения.[7] Они обнаружили, что тандемные дупликации составляли 83% CNV, в то время как 8,4% были троекратными, 4,2% - смежными дупликациями, 2,5% - инсерционными транслокациями и 1,7% - другими сложными перестройками.[7] Варианты числа копий были преимущественно тандемными дупликациями, что сделало его наиболее распространенным типом варианта числа копий в геноме человека согласно результатам исследования этой популяции. Требовалось больше на механистической стороне образования структурных вариантов. Было исследование, посвященное механизмам очень интересных и редких патогенный копировать варианты номера. Исследователи знали, что вариация числа копий важна для структурных вариаций генома и способствует генетическим заболеваниям человека, но фактические механизмы большинства новых и нескольких патогенных вариантов числа копий не были известны. Они использовали технологии секвенирования для секвенирования областей контрольных точек многих редких патогенных вариантов числа копий, что было самым большим и наиболее глубоким анализом вариантов числа копий. Они увидели, что геномные архитектурные особенности очень важны в геноме человека и связаны примерно с 81 процентом точек останова.[8] Они пришли к выводу, что тандемные дупликации и микроделеции, которые являются редкими и патогенными, не возникают в геноме человека случайно. Вместо этого они возникают из множества различных геномных архитектурных особенностей.[8] Это был очень интересный результат, так как определенные архитектурные особенности генома физически сделали возможным и вероятным развитие определенных редких и патогенных структурных вариантов.

Структурные вариации можно рассматривать как путь модификации генома для адаптации в результате эволюции. Было проведено исследование диеты предков и эволюции количества копий гена амилазы человека. Потребление крахмала стало огромным компонентом рациона человека с развитием сельскохозяйственных обществ. Амилаза - это фермент, расщепляющий крахмал, и количество его копий варьируется.[9] Эти наблюдения привели к вопросу о том, создают ли различия в потреблении крахмала между разными популяциями давление естественного отбора на фермент амилазу. Они проверили различия в экспрессии белка амилазы в слюне разных популяций и сравнили их экспрессию с количеством копий в их соответствующих геномах.[9] Затем они сравнили потребление крахмала в разных популяциях с количеством копий гена амилазы. Они обнаружили, что экспрессия белка амилазы в слюне была выше у людей с более высоким числом копий амилазы в геноме, а также была связь между группами людей с диетами с высоким содержанием крахмала и большим числом копий гена амилазы.[9] Это исследование принесло захватывающие результаты, поскольку структурные вариации доказали свою причастность к эволюции человеческой популяции за счет увеличения количества копий амилазы с течением времени.

Проект 1000 геномов смог успешно создать последовательность ДНК человеческого генома. Они предоставили для анализа много данных секвенирования из многих популяций, а также эталонный геном человека для сравнения и будущих исследований. Одно исследование воспользовалось этим ресурсом, чтобы поставить под сомнение различия в структурных вариациях между геномами на основе данных о последовательности всего генома. Было известно, что на болезни человека влияют дупликации и делеции и что анализ числа копий является обычным явлением, но варианты мультиаллельного числа копий (mCNV) не были так хорошо изучены. Исследователи получили свои данные из проекта «1000 геномов» и проанализировали 849 различных геномов из различных популяций, которые были секвенированы, чтобы найти большие mCNV.[10] В результате своего анализа они обнаружили, что mCNV создают наибольшие генетические вариации в дозировке генов по сравнению с другими структурными вариантами и что вариативность экспрессии генов создается разнообразием дозировок генов, созданных mCNV.[10] Исследование подчеркнуло большое значение, которое структурные варианты, особенно mCNVs, имеют для дозировки генов, что приводит к вариабельной экспрессии генов и фенотипическому разнообразию человека в популяции.

Последствия болезни

Болезнь Шарко-Мари Зуб (ШМТ)

В геноме человека есть несколько структурных вариантов, которые наблюдались, но не привели к каким-либо очевидным фенотипическим эффектам.[1] Однако есть некоторые, которые играют роль в дозировке генов, которые могут привести к генетическим заболеваниям или отдельным фенотипам. Структурные варианты могут напрямую влиять на экспрессию гена, например, с вариантами числа копий, или косвенно через эффекты положения.[1] Эти эффекты могут иметь большое значение для восприимчивости к болезням. Первым наблюдаемым эффектом дозировки гена, который считается аутосомно-доминантным заболеванием в результате наследственной перестройки ДНК, была болезнь Шарко-Мари Тута (CMT). Большинство ассоциаций, обнаруженных с CMT, было связано с тандемной дупликацией 1,5 Mb в 17p11.2-p12 в гене PMP22.[11] Предлагаемый механизм структурной вариации показан на рисунке 2. Когда у человека есть три копии нормального гена, это приводит к фенотипу болезни.[11] С другой стороны, если у человека была только одна копия гена PMP22, результатом была клинически отличная наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавливания.[11] Различия в дозировке генов создали совершенно разные фенотипы заболевания, что выявило значительную роль структурных вариаций в фенотипе и восприимчивости к заболеванию.

Восприимчивость к ВИЧ

Исследования структурных вариаций становились все более популярными в связи с открытием их возможных ролей и эффектов в геноме человека. Вариация количества копий является очень важным типом структурных изменений и широко изучена. Исследование влияния гена CCL3L1 на ВИЧ-1/СПИД на чувствительность проверяли, если количество копий гена CCL3L1 имело какое-либо влияние на предрасположенность человека к ВИЧ-1 / СПИДу. Они выбрали несколько разных людей и популяций на предмет их количества копий CCL3L1 и сравнили его с их риском заражения ВИЧ. Они обнаружили, что существует связь между более высоким количеством копий CCL3L1 и восприимчивостью к ВИЧ и СПИДу, поскольку люди, которые были более предрасположены к ВИЧ, имели низкое количество копий CCL3L1.[12] Было показано, что эта разница в количестве копий играет, возможно, важную роль в восприимчивости к ВИЧ из-за этой связи. В другом исследовании, посвященном патогенезу ожирения у человека, проверялось, значимы ли структурные вариации гена NPY4R при ожирении. Исследования ранее показали, что 10q11.22 CNV имеет связь с ожирением и что несколько вариантов числа копий связаны с ожирением. Их анализ CNV показал, что ген NPY4R имел гораздо более высокую частоту потери 10q11.22 CNV в популяции пациентов.[13] С другой стороны, контрольная популяция имела больший прирост CNV в том же регионе. Это привело исследователей к выводу, что ген NPY4R играет важную роль в патогенезе ожирения из-за вариабельности его числа копий.[13] Исследования, включающие вариацию числа копий, а также другие структурные варианты, позволили по-новому взглянуть на важную роль, которую структурные варианты играют в геноме человека.

Шизофрения

Факторы, способствующие развитию шизофрении, широко изучены. Совсем недавно было проведено исследование механизма и генов, ответственных за развитие шизофрении. Ранее было показано, что вариации в локусе MHC связаны с развитием шизофрении. Это исследование показало, что эта ассоциация частично вызвана генами компонента 4 (C4) комплемента и, следовательно, подразумевает, что аллельные варианты генов C4 способствуют развитию шизофрении.[14] Нарушение равновесия по сцеплению помогло исследователям определить, какой структурный вариант C4 был у человека, глядя на гаплотипы SNP. Гаплотипы SNP и аллели C4 были связаны, поэтому они находились в неравновесном сцеплении, что означало, что они разделялись вместе.[14] Один структурный вариант C4 был связан со многими различными гаплотипами SNP, но разные гаплотипы SNP были связаны только с одним структурным вариантом C4.[14] Это произошло из-за неравновесия по сцеплению, которое позволило исследователям легко определить структурный вариант C4, глядя на гаплотип SNP. Их данные свидетельствуют об этом, потому что результаты показали, что структурные варианты C4 экспрессируют белок C4A на разных уровнях, и эта разница в более высокой экспрессии белка C4A была связана с более высокими темпами развития шизофрении.[14] Было показано, что разные структурные вариантные аллели одного и того же гена имеют разные фенотипы и предрасположенность к заболеваниям. Эти исследования демонстрируют широту участия и значимость структурных вариаций в геноме человека. Его важность демонстрируется его вкладом в фенотипическое разнообразие и восприимчивость к болезням.

Будущие направления

Было проведено множество исследований, чтобы лучше понять структурные вариации генома человека. Были достигнуты большие успехи в исследованиях, но их значение до сих пор полностью не изучено. Есть несколько вопросов, которые все еще остаются без ответа, которые требуют дальнейших исследований по этой теме. Текущие исследования обычно нацелены на «уникальные» области генома, но не могут выявить фенотипический эффект структурных вариантов в очень повторяющихся, дублированных и сложных областях генома.[15] Это очень сложно изучать с помощью современных геномных технологий, но это может измениться с развитием технологий секвенирования в будущем. Чтобы лучше понять фенотипический эффект структурных вариантов, необходимо создать большие базы данных генотипов и фенотипов людей, чтобы сделать точные ассоциации. Огромные проекты, такие как Deciphering Developmental Disorders, UK10K и International Standards for Cytogenomic Arrays Consortium, уже проложили путь к созданию баз данных, чтобы исследователям было легче проводить эти исследования.[15]

Кроме того, наблюдается рост и развитие технологий для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток при определенных заболеваниях. Это вводит соответствующие модельные системы для воссоздания структурных вариантов, вызывающих заболевания, таких как транслокации, дупликации и инверсии.[15] Будущее развитие технологий и создание больших баз данных помогут открыть путь к более качественным исследованиям и лучшему пониманию структурных вариаций генома человека.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Feuk, L .; Carson, A.R .; Schere, S.W. (2006). «Структурные вариации в геноме человека». Природа Обзоры Генетика. 7 (2): 85–97. Дои:10.1038 / nrg1767. PMID 16418744.
  2. ^ а б Nguyen, D.Q .; Webber, C .; Понтинг, К. (2006). «Предвзятость отбора вариантов числа копий человека». PLOS Genetics. 2: e20. CiteSeerX 10.1.1.276.7715. Дои:10.1371 / journal.pgen.0020020.
  3. ^ Kidd, J.M .; Cooper, G.M .; Донахью, W.F .; Hayden, H.S .; Sampas, N .; Могилы, Т .; Hansen, N .; Teauge, B .; Alkan, C .; Antonacci, F .; Haugen, E .; Zerr, T .; Yamada, N.A .; Tsang, P .; Newman, T.L .; Tuzun, E .; Cheng, Z .; Ebling, H.M .; Tusneem, N .; David, R .; Gillett, W .; Phelps, K.A .; Weaver, M .; Saranga, D .; Бренд, А .; Tao, W .; Gustafson, E .; McKernan, K .; Chen, L .; Malig, M .; Smith, J.D .; Korn, J.M .; McCarroll, S.A .; Альтшулер, Д.А .; Peiffer, D.A .; Доршнер, М .; Стаматояннопулос, Дж.; Schwartz, D .; Nickerson, D.A .; Mullikin, J.C .; Wilson, R.K .; Bruhn, L .; Olson, M.V .; Kaul, R .; Smith, D.R .; Эйхлер, Э.Е. (2008). «Картирование и секвенирование структурных вариаций восьми геномов человека». Природа. 453 (7191): 56–64. Дои:10.1038 / природа06862. ЧВК 2424287. PMID 18451855.
  4. ^ а б Лакич, Д .; Kazazian, H.H .; Antonarakis, S.E .; Gitschier, J. (1993). «Инверсии, разрушающие ген фактора VIII, являются частой причиной тяжелой гемофилии А». Nat. Genet. 5 (3): 236–241. Дои:10.1038 / ng1193-236. PMID 8275087.
  5. ^ а б Giglio, S .; Broman, K.W .; Matsumoto, N .; Calvari, V .; Gimelli, G .; Neumann, T .; Охаши, Х .; Voullaire, L .; Ларица, Д .; Giorda, R .; Weber, J.L .; Ledbetter, D.H .; Зуффарди, О. (2001). «Кластеры обонятельных рецепторов-генов, полиморфизмы геномной инверсии и общие хромосомные перестройки». Американский журнал генетики человека. 68 (4): 874–83. Дои:10.1086/319506. ЧВК 1275641. PMID 11231899.
  6. ^ а б c Редон, Р .; Ishikawa, S .; Fitch, K.R .; Feuk, L .; Perry, G.H .; Эндрюс, Т.Д .; Fiegler, H .; Shapero, M.H .; Carson, A.R .; Chen, W .; Cho, E.K .; Dallaire, S .; Freeman, J.L .; Gonzalez, J.R .; Gratacos, M .; Huang, J .; Kalaitzopoulos, D .; Komura, D .; MacDonald, J.R .; Marshall, C.R .; Mei, R .; Montgomery, L .; Nishimura, K .; Окамура, К .; Shen, F .; Somerville, M.J .; Tchinda, J .; Valsesia, A .; Woodwark, C .; Ян, Ф .; Zhang, J .; Zerjal, T .; Zhang, J .; Арменгол, Л .; Конрад, Д.Ф .; Estivill, X .; Тайлер-Смит, К .; Картер, Н.П .; Aburatani, H .; Lee, C .; Jones, K.W .; Schere, S.W .; Hurles, M.E. (2006). «Глобальные вариации числа копий в геноме человека». Природа. 444 (7118): 444–454. Дои:10.1038 / природа05329. ЧВК 2669898. PMID 17122850.
  7. ^ а б Newman, S .; Hermetz, K.E .; Weckselblatt, B .; Радд, М. (2015). «Секвенирование CNV дупликации следующего поколения показывает, что большинство из них являются тандемными, а некоторые создают гибридные гены в точках останова». Американский журнал генетики человека. 96 (2): 208–220. Дои:10.1016 / j.ajhg.2014.12.017. ЧВК 4320257. PMID 25640679.
  8. ^ а б Vissers, L.E .; Bhatt, S.S .; Janssen, I.M .; Xia, Z .; Lalani, S.R .; Pfundt, R .; Derwinska, K .; de Vries, B.B .; Gilissen, C .; Hoischen, A .; Нестерук, М .; Wisniowiecka-Kowalnik, B .; Смык, М .; Brunner, H.G .; Cheung, S.W .; van Kessel, A.G .; Veltman, J.A; Станкевич, П. (2009). «Редкие патогенные микроделеции и тандемные дупликации опосредованы микрогомологией и стимулируются локальной геномной архитектурой». Молекулярная генетика человека. 18 (19): 3579–3593. Дои:10.1093 / hmg / ddp306. PMID 19578123.
  9. ^ а б c Perry, G.H .; Домини, штат Нью-Джерси; Claw, K.G .; Lee, A. S .; Fiegler, H .; Редон, Р .; Werner, J .; Villanea, F.A .; Mountain, J.L .; Misra, R .; Картер, Н.П .; Lee, C .; Стоун, A.C. (2007). «Диета и эволюция изменения числа копий гена амилазы человека». Природа Генетика. 39 (10): 1256–60. Дои:10,1038 / ng2123. ЧВК 2377015. PMID 17828263.
  10. ^ а б Handsaker, R.E .; Ван Дорен, В .; Berman, J.R .; Genovese, G .; Кашин, С .; Boettger, L.M .; МакКэрролл, С.А. (2015). «Большие вариации числа мультиаллельных копий у людей» (PDF). Природа Генетика. 47 (3): 296–303. Дои:10,1038 / нг.3200. ЧВК 4405206. PMID 25621458.
  11. ^ а б c Lupski, J.R .; de Oca-Luna, R.M .; Slaugenhaupt, S; Pentao, L .; Guzzetta, V .; Траск, Б.Дж .; Saucedo-Cardenas, O .; Barker, D.F .; Киллиан, J.M .; Garcia, CA; Чакраварти, А .; Патель, П. (1991). «Дублирование ДНК, связанное с болезнью Шарко-Мари-Тута типа 1А». Клетка. 66 (2): 219–232. Дои:10.1016/0092-8674(91)90613-4.
  12. ^ Gonzalez, E .; Kulkarni, H .; Bolivar, H .; Mangano, A .; Sanchez, R .; Catano, G .; Nibbs, R.J .; Freedman, B.I .; Quinones, M.P .; Bamshad, M.J .; Мурти, К.К .; Rovin, B.H; Брэдли, В .; Clark, R.A .; Anderson, S.A .; О'Коннелл, Дж .; Agan, B.K .; Ахуджа, S.S; Болонья, Р .; Sen, L .; Dolan, M.J .; Ахуджа, С.К. (2005). «Влияние сегментарных дупликаций, содержащих ген CCL3L1, на восприимчивость к ВИЧ-1 / СПИДу». Наука. 307 (5714): 1434–40. Дои:10.1126 / science.1101160. PMID 15637236.
  13. ^ а б Aerts, E .; Beckers, S .; Zegers, D .; Van Hoorenbeck, K .; Massa, G .; Verrijken, A .; Verhulst, S.L .; Van Gaal, L.F .; Ван Хул, В. (2016). «Анализ CNV и скрининг мутаций указывают на важную роль гена NPY4R в ожирении человека». Ожирение. 24 (4): 970–6. Дои:10.1002 / oby.21435.
  14. ^ а б c d Секар, А .; Bialas, A.R .; de Rivera, H .; Дэвис, А .; Hammond, T.R .; Kamitaki, N .; Тули, К .; Presumey, J .; Baum, M .; Ван Дорен, В .; Genovese, G .; Rose, S.A .; Handsaker, R.E .; Daly, M.J .; Carroll, M.C .; Стивенс, Б.; МакКэрролл, С.А. (2016). «Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента». Природа. 530 (7589): 177–83. Дои:10.1038 / природа16549. ЧВК 4752392. PMID 26814963.
  15. ^ а б c Weischenfeldt, J .; Symmons, O .; Spitz, F .; Корбель, Дж. (2013). «Фенотипическое влияние структурных вариаций генома: понимание болезней человека». Природа Обзоры Генетика. 14 (2): 125–138. Дои:10.1038 / nrg3373. PMID 23329113.