WikiDer > Синаптическая маркировка

Synaptic tagging

Синаптическая маркировка, или гипотеза синаптического тегирования, была впервые предложена в 1997 году Уве Фреем и Ричард Дж. Моррис; он пытается объяснить, как нейронные сигналы в конкретном синапс создает цель для последующих продукт, связанный с пластичностью (PRP) незаконный оборот необходим для устойчивого LTP и ООО. Хотя молекулярная идентичность меток остается неизвестной, было установлено, что они образуются в результате высокой или низкой частоты стимуляция, взаимодействуют с входящими PRP и имеют ограниченный срок службы.[1]

Дальнейшие исследования показали, что продукты, связанные с пластичностью, включают: мРНК и белки из обоих сома и дендритный вал, который должен быть захвачен молекулы в пределах дендритный позвоночник для достижения стойких LTP и LTD. Эта идея была сформулирована в гипотезе синаптического тегирования и захвата. В целом, синаптическая маркировка раскрывает молекулярные основы того, как генерируется L-LTP, и приводит к объем памяти формирование.

История

Потенциал молекулярный механизм для синаптического тегирования

Фрей, исследователь Институт нейробиологии им. Лейбница, и Моррис, исследователь из Эдинбургский университет[2], заложил основу для гипотезы синаптического тегирования, заявив:

«Мы предполагаем, что LTP инициирует создание краткосрочной независимой от синтеза белка« синаптической метки »в потенцированном синапсе, которая секвестрирует соответствующий белок (белки), чтобы установить поздний LTP. В поддержку этой идеи мы теперь показываем, что слабый тетаническая стимуляция, которая обычно приводит только к ранней ДП, или повторная тетанизация в присутствии ингибиторов синтеза белка, каждая приводит к зависимой от синтеза белка поздней ДП, при условии, что повторная тетанизация уже была применена на другом входе к той же популяции нейронов . Синаптическая метка распадается менее чем за три часа. Эти данные показывают, что стойкость LTP зависит не только от локальных событий во время его индукции, но и от предшествующей активности нейрона ».[2]

L-LTP индуцирует стимул индуцирует два независимых процесса, включая дендритную биологическую метку, которая идентифицирует синапс как стимулированный, и геномный каскад, который производит новые мРНК и белки (продукты пластичности).[3] Хотя слабая стимуляция также помечает синапсы, она не вызывает каскадов. Белки, образующиеся в каскаде, обычно беспорядочные, поскольку они прикрепляются к любому недавно помеченному синапсу. Однако, как обнаружили Фрей и Моррис, метка носит временный характер и исчезнет, ​​если белок не появится для захвата. Следовательно, метка и продукция белка должны перекрываться, если L-LTP должен индуцироваться высокочастотная стимуляция.

Эксперимент, проведенный Фреем и Моррисом, включал стимуляцию двух разных наборов Обеспечение Schaffer волокна, которые синапсируются с той же популяцией CA1 клетки.[3] Затем они записали поле EPSP связаны с каждым стимулом на пути S1 или S2, чтобы продуцировать E-LTP и L-LTP в разных синапсах в пределах одного и того же нейрон, в зависимости от интенсивности стимула. Результаты показали, 1) что E-LTP, продуцируемый слабой стимуляцией, может быть превращен в L-LTP, если сильный стимул S2 был доставлен до или после, и 2) способность преобразовывать E-LTP в L-LTP снижалась по мере того, как интервал между две стимуляции увеличились, создав временную зависимость. Когда они блокировали синтез белка до доставки сильной стимуляции S2, преобразование в L-LTP было предотвращено, что свидетельствует о важности трансляции мРНК, продуцируемых геномным каскадом.

Последующие исследования выявили дополнительное свойство синаптического тегирования, которое включает ассоциации между поздним LTP и LTD. Этот феномен был впервые идентифицирован Саджикумаром и Фреем в 2004 году и теперь называется «перекрестным тегированием».[4] Он включает поздние ассоциативные взаимодействия между LTP и LTD, индуцированные в наборах независимых синаптические входы: late-LTP, индуцированная в одном наборе синаптических входов, может преобразовывать ранний LTD в поздний LTD в другом наборе входов. Также имеет место противоположный эффект: ранний LTP, индуцированный в первом синапсе, может трансформироваться в поздний LTP, если за ним следует поздний стимул, индуцирующий LTD в независимом синапсе. Это явление наблюдается потому, что синтеза белков, связанных с неспецифической пластичностью (PRP), поздними LTP или -LTD в первом синапсе достаточно для преобразования ранних LTD / LTP в поздние LTD / LTP во втором синапсе после того, как синаптические теги были набор.

Блитцер и его исследовательская группа предложили модификацию теории в 2005 году, заявив, что белки, захваченные синаптической меткой, на самом деле являются локальными белками, которые транслируются с мРНК, расположенных в дендритах.[3] Это означает, что мРНК не являются продуктом геномного каскада, инициированного сильным стимулом, а, скорее, доставляются в результате непрерывного воздействия. базальная транскрипция. Они предположили, что даже слабо стимулированные синапсы, которые были помечены, но лишенные геномного каскада, могут принимать белки, которые были продуцированы поблизости от сильной стимуляции.

Доставка мРНК в дендритный позвоночник и цитоскелет

Теория синаптического тегирования / тегирования и захвата потенциально решает серьезную проблему объяснения того, как мРНК, белки и другие молекулы могут специфически доставляться к определенным дендритным шипам во время поздней фазы LTP. Давно известно, что поздняя фаза LTP зависит от синтеза белка в конкретном дендритном отростке, что доказано инъекциями анизомицин в дендритный отросток и наблюдая в результате отсутствие позднего LTP.[5] Чтобы осуществить трансляцию в дендритном отростке, нейроны должны синтезировать мРНК в ядре, упаковать ее в рибонуклеопротеин комплекса, инициируют транспорт, предотвращают трансляцию во время транспортировки и, в конечном итоге, доставляют комплекс RNP к соответствующему дендритному позвоночнику.[6] Эти процессы охватывают ряд дисциплин, и синаптическая маркировка / теги и захват не могут объяснить их все; тем не менее, синаптическая маркировка, вероятно, играет важную роль в направлении доставки мРНК к соответствующему дендритному шипу и передаче сигнала комплексу мРНК-РНП для диссоциации и проникновения в дендритный шип.

Идентичность клетки и личности субклеточный структуры во многом определяются РНК стенограммы. Принимая во внимание эту предпосылку, следует, что клеточная транскрипция, транспорт и трансляция мРНК претерпевают модификации в ряде различных узлов.[7] Начиная с транскрипции, молекулы мРНК потенциально модифицируются посредством альтернативного сплайсинга экзоны и интроны. Альтернативные механизмы сплайсинга позволяют клеткам производить разнообразный набор белков из одного гена в геноме. Недавние разработки в области секвенирования следующего поколения позволили лучше понять разнообразие эукариотические клетки добиться за счет вариантов стыковки.[8]

Транскрибируемая мРНК должна достигать предполагаемого дендритного позвоночника, чтобы он мог экспрессировать L-LTP. Нейроны могут транспортировать мРНК к специфическим дендритным шипам в пакете вместе с транспортным рибонуклеопротеидным комплексом (RNP); Транспортный комплекс РНП представляет собой подтип гранулы РНК. Гранулы, содержащие два белка, имеющих известную важность для синаптической пластичности, CaMKII (кальмодулин-зависимая киназа II) и непосредственный ранний ген Arc, были идентифицированы как ассоциированные с типом моторного белка кинезина, KIF5.[9] Кроме того, есть доказательства того, что полиаденилированная мРНК связывается с микротрубочками в нейронах млекопитающих, по крайней мере, in vitro.[10] Поскольку транскрипты мРНК подвергаются полиаденляции перед экспортом из ядра, это указывает на то, что мРНК, необходимая для поздней фазы LTP, может перемещаться по микротрубочкам внутри дендритного стержня до достижения дендритного шипа.

Как только комплекс РНК / РНП попадает через моторный белок в область в непосредственной близости от определенного дендритного позвоночника, он должен каким-то образом быть «захвачен» процессом внутри дендритного позвоночника. В этом процессе, вероятно, участвует синаптическая метка, созданная синаптической стимуляцией достаточной силы. Синаптическая маркировка может привести к захвату комплекса РНК / РНП с помощью любого количества возможных механизмов, таких как:

  1. Синаптический тег запускает временный микротрубочка вход в дендритный отросток. Недавние исследования показали, что микротрубочки могут временно проникать в дендритные шипы в зависимости от активности. [[11]]
  2. Синаптическая метка запускает диссоциацию груза от моторного белка и каким-то образом направляет его к динамически формируемым микрофиламентам.

Локальный синтез белка

С 1980-х годов становится все более очевидным, что дендриты содержать рибосомы, белки и компоненты РНК для достижения локальной и автономной трансляции белков. Многие мРНК, локализованные в дендритах, кодируют белки, которые, как известно, участвуют в LTP, включая рецептор AMPA и субъединицы CaMKII, и цитоскелет-зависимые белки MAP2 и Arc.[12]

Исследователи[13] предоставили доказательства местного синтеза, исследуя распределение мРНК Arc после селективной стимуляции определенных синапсов клетки гиппокампа. Они обнаружили, что мРНК Arc была локализована в активированных синапсах, и белок Arc появлялся там одновременно. Это говорит о том, что мРНК транслировалась локально.

Эти транскрипты мРНК транслируются кэп-зависимым образом, что означает, что они используют точку привязки «кэп» для облегчения прикрепления рибосомы к 5'-нетранслируемой области. Члены группы эукариотического фактора инициации 4 (eIF4) рекрутируют рибосомные субъединицы на конец мРНК, и сборка комплекса инициации eIF4F является целью контроля трансляции: фосфорилирование eIF4F открывает кэп для быстрой перезагрузки, ускоряя лимитирующую стадию трансляции. Предполагается, что образование комплекса eIF4F регулируется во время LTP для увеличения локальной трансляции.[12] Кроме того, избыточный комплекс eIF4F дестабилизирует LTP.

Исследователи определили последовательности внутри мРНК, которые определяют ее конечное предназначение - так называемые элементы локализации (LE), почтовые индексы и элементы нацеливания (TE). Они распознаются связывающими РНК белками, среди которых некоторые потенциальные кандидаты - MARTA и ZBP1.[14][15] Они узнают TE, и это взаимодействие приводит к образованию комплексов рибонуклеотидных белков (RNP), которые перемещаются по филаментам цитоскелета к позвоночнику с помощью моторных белков. Дендритные ТЕ были идентифицированы в нетранслируемой области нескольких мРНК, таких как MAP2 и alphaCaMKII.[16][17]

Возможные модели тегов

Синаптическая маркировка, вероятно, будет включать в себя приобретение синапсом молекулярных механизмов поддержания, которые затем сделают возможным сохранение синаптических изменений.[18] Есть несколько предложенных процессов, посредством которых функционирует синаптическая маркировка.[19] Одна модель предполагает, что метка позволяет локальный синтез белка в указанном синапсе, что затем приводит к модификации синаптической силы. Один из примеров предлагаемого механизма включает закрепление ПКМзета мРНК к меченному синапсу. Этот якорь затем должен ограничивать активность транслируемого PKMzeta, важного белка, связанного с пластичностью, этим местом. Другая модель предполагает, что краткосрочные синаптические изменения, вызванные стимулом, сами по себе являются меткой; доставляемые или транслируемые впоследствии белковые продукты усиливают это изменение. Например, удаление рецепторов AMPA из-за низкочастотной стимуляции, ведущей к LTD, стабилизируется новым белковым продуктом, который будет неактивен в синапсах, где не произошло интернализации. Тег также может быть скрытым след памяти, как предполагает другая модель. Тогда активность белков будет необходима для того, чтобы след памяти привел к устойчивым изменениям синаптической силы. Согласно этой модели, изменения, вызванные следом скрытой памяти, такие как рост новых филиподий, сами по себе являются меткой. Эти метки требуют белковых продуктов для стабилизации, образования синапсов и стабилизации синапсов. Наконец, другая модель предлагает, чтобы необходимые молекулярные продукты направлялись в соответствующие дендритные ветви, а затем находили конкретные синапсы при модификации эффективности, следуя градиентам микроконцентрации Ca ++ через потенциал-управляемые каналы Ca ++.[20]

Поведенческие теги

Хотя концепция гипотезы синаптического тегирования в основном возникла в результате экспериментов с применением стимуляции синапсов, аналогичная модель может быть создана, рассматривая процесс обучения в более широком - поведенческом - смысле.[21] Фабрицио Балларини и его коллеги разработали эту модель поведенческой маркировки, протестировав распознавание пространственных объектов, контекстное кондиционирование и условное отвращение вкуса у крыс со слабой тренировкой. Прикладные тренировки обычно приводят только к изменениям кратковременной памяти. Однако они соединили эту слабую тренировку с отдельным произвольным поведенческим событием, которое, как предполагается, вызывает синтез белка. Когда два поведенческих события были связаны в течение определенного периода времени, слабого обучения было достаточно, чтобы выявить связанные с задачей изменения в долговременной памяти. Исследователи считали, что слабая тренировка приводит к «обучающему тегу». В ходе последующей задачи расщепление белков привело к формированию долговременной памяти для этой метки. Модель поведенческой маркировки соответствует модели синаптической маркировки. Слабая стимуляция устанавливает E-LTP, который может служить в качестве метки, используемой для преобразования слабой потенциации в более сильную, более стойкую L-LTP после применения стимуляции высокой интенсивности.

Рекомендации

  1. ^ Мартин, Келси С .; Косик, Кеннет С. (2002). «Синаптические теги - кто это?». Обзоры природы Неврология. 3 (10): 813–820. Дои:10.1038 / nrn942. PMID 12360325.
  2. ^ а б Фрей, Уве; Моррис, Ричард Г. М. (1997). «Синаптическая маркировка и долгосрочное потенцирование». Природа. 385 (6616): 533–536. Bibcode:1997Натура.385..533F. Дои:10.1038 / 385533a0. PMID 9020359.
  3. ^ а б c Руди, Джерри В. (10 февраля 2014 г.). Нейробиология обучения и памяти. ISBN 978-1605352305.
  4. ^ Sajikumar, S .; Фрей, Дж. У. (2004). «Поздняя ассоциативность, синаптическая маркировка и роль дофамина во время LTP и LTD». Нейробиология обучения и памяти. 82 (1): 12–25. Дои:10.1016 / j.nlm.2004.03.003. PMID 15183167.
  5. ^ Фрей, Уве; Круг, Манфред; Reymann, Klaus G .; Маттис, Hansjuergen (1988). «Анизомицин, ингибитор синтеза белка, блокирует поздние фазы LTP-явлений в области CA1 гиппокампа in vitro». Исследование мозга. 452 (1–2): 57–65. Дои:10.1016 / 0006-8993 (88) 90008-X. PMID 3401749.
  6. ^ Bramham, Clive R .; Уэллс, Дэвид Г. (2007). «Дендритная мРНК: транспорт, трансляция и функция». Обзоры природы Неврология. 8 (10): 776–789. Дои:10.1038 / номер 2150. PMID 17848965.
  7. ^ Мур, М. Дж. (2005). «От рождения до смерти: сложные жизни мРНК эукариот». Наука. 309 (5740): 1514–1518. Bibcode:2005Научный ... 309.1514М. Дои:10.1126 / science.1111443. PMID 16141059.
  8. ^ Султан, М .; Schulz, M. H .; Ричард, H .; Magen, A .; Klingenhoff, A .; Scherf, M .; Seifert, M .; Бородина, Т .; Солдатов, А .; Пархомчук, Д .; Schmidt, D .; O'Keeffe, S .; Haas, S .; Vingron, M .; Lehrach, H .; Яспо, М.-Л. (2008). «Глобальный взгляд на активность генов и альтернативный сплайсинг путем глубокого секвенирования человеческого транскриптома». Наука. 321 (5891): 956–960. Bibcode:2008Sci ... 321..956S. Дои:10.1126 / наука.1160342. PMID 18599741.
  9. ^ Kanai, Y .; Dohmae, N .; Хирокава, Н. (2004). «Кинезин транспортирует РНК: Выделение и характеристика гранулы, транспортирующей РНК». Нейрон. 43 (4): 513–25. Дои:10.1016 / j.neuron.2004.07.022. PMID 15312650.
  10. ^ Бассель, Гэри Дж .; Певец, Роберт Х .; Косик, Кеннет С. (1994). «Ассоциация поли (A) мРНК с микротрубочками в культивируемых нейронах». Нейрон. 12 (3): 571–582. Дои:10.1016/0896-6273(94)90213-5. PMID 8155320.
  11. ^ Ху, X .; Viesselmann, C .; Nam, S .; Merriam, E .; Дент, Э. В. (2008). «Зависящее от активности динамическое вторжение микротрубочек в дендритные шипы». Журнал неврологии. 28 (49): 13094–13105. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3074-08.2008. PMID 19052200.
  12. ^ а б Банко, Джессика Л .; Кланн, Эрик (2008). «Глава 4 Cap-зависимое инициирование перевода и память». Сущность памяти. Прогресс в исследованиях мозга. 169. С. 59–80. Дои:10.1016 / S0079-6123 (07) 00004-0. ISBN 9780444531643. PMID 18394468.
  13. ^ Стюард, Освальд; Уоллес, Кристофер С .; Lyford, Gregory L .; Уорли, Пол Ф. (1998). «Синаптическая активация заставляет мРНК для дуги IEG выборочно локализоваться рядом с активированными постсинаптическими сайтами на дендритах». Нейрон. 21 (4): 741–751. Дои:10.1016 / s0896-6273 (00) 80591-7. PMID 9808461.
  14. ^ Ребейн, М .; Киндлер, С .; Хорке, С .; Рихтер, Д. (2000). «Два транс-действующих белка мозга крысы, MARTA1 и MARTA2, специфически взаимодействуют с дендритным нацеливающим элементом в мРНК MAP2». Исследование мозга. Молекулярные исследования мозга. 79 (1–2): 192–201. Дои:10.1016 / s0169-328x (00) 00114-5. PMID 10925159.
  15. ^ Tiruchinapalli, Dhanrajan M .; Олейников, Юрий; Келич, София; Шеной, Шайлеш М .; Хартли, Адам; Стэнтон, Патрик К .; Певец, Роберт Х .; Басселл, Гэри Дж. (2003). «Активно-зависимый трафик и динамическая локализация связывающего почтовый индекс белка 1 и мРНК β-актина в дендритах и ​​шипах нейронов гиппокампа». Журнал неврологии. 23 (8): 3251–3261. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-08-03251.2003.
  16. ^ Mayford, M .; Baranes, D .; Подсыпанина, К .; Кандел, Э. Р. (1996). «3'-нетранслируемая область CaMKII альфа представляет собой цис-действующий сигнал для локализации и трансляции мРНК в дендритах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (23): 13250–5. Bibcode:1996ПНАС ... 9313250М. Дои:10.1073 / пнас.93.23.13250. ЧВК 24079. PMID 8917577.
  17. ^ Мори, Ясутакэ; Имаидзуми, Кадзунори; Катаяма, Тайити; Йонеда, Такунари; Тохьяма, Масая (2000). «Два цис-действующих элемента в 3'-нетранслируемой области α-CaMKII регулируют его дендритное нацеливание». Природа Неврология. 3 (11): 1079–1084. Дои:10.1038/80591. PMID 11036263.
  18. ^ Саджикумар, С. (2005). «Синаптическая маркировка и перекрестная маркировка: роль протеинкиназы М в поддержании долгосрочной потенции, но не долговременной депрессии». Журнал неврологии. 25 (24): 5750–5756. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1104-05.2005. PMID 15958741.
  19. ^ Соссин, В. С. (2008). «Следы молекулярной памяти». Прогресс в исследованиях мозга. 169: 3–25. Дои:10.1016 / S0079-6123 (07) 00001-5. PMID 18394465.
  20. ^ Michmizos, D .; Koutsouraki, E .; Asprodini, E .; Балояннис, С. (2011). «Синаптическая пластичность: объединяющая модель для решения некоторых нерешенных вопросов». Международный журнал нейробиологии. 121 (6): 289–304. Дои:10.3109/00207454.2011.556283. PMID 21348800.
  21. ^ Ballarini, F .; Moncada, D .; Martinez, M.C .; Alen, N .; Виола, Х. (2009). «Поведенческие теги - это общий механизм формирования долговременной памяти». Труды Национальной академии наук. 106 (34): 14599–14604. Bibcode:2009PNAS..10614599B. Дои:10.1073 / pnas.0907078106. ЧВК 2732837. PMID 19706547.