WikiDer > Топологически связанный домен

Topologically associating domain
Топологически связывающие домены в пределах хромосомных территорий, их границы и взаимодействия

А топологически связанный домен (TAD) представляет собой самовзаимодействующую область генома, что означает, что Последовательности ДНК внутри TAD физически взаимодействуют друг с другом чаще, чем с последовательностями вне TAD.[1] Средний размер TAD в клетках мыши составляет 880 т.п.н., и они имеют аналогичные размеры у видов, не относящихся к млекопитающим.[2] Границы на обеих сторонах этих доменов сохраняются между разными типами клеток млекопитающих и даже между видами.[2] и сильно обогащены CCCTC-связывающий фактор (CTCF) и когезин участок связывания.[1] Кроме того, некоторые типы генов (например, переносить РНК гены и гены домашнего хозяйства) появляются вблизи границ TAD чаще, чем можно было бы ожидать случайно.[3][4]

Функции ТАД до конца не изучены и все еще остаются предметом дискуссий. Большинство исследований показывают, что ТАД регулируют экспрессия гена ограничивая взаимодействие энхансер-промотор каждым ТАД,[5] однако недавнее исследование разделяет организацию TAD и экспрессию генов.[6] Установлено, что нарушение границ TAD связано с широким спектром заболеваний, таких как рак,[7][8][9] различные пороки развития конечностей, такие как синполидактилия, Синдром Кука, и F-синдром,[10] и ряд заболеваний головного мозга, таких как гипоплазия мозолистого тела и демиелинизирующая лейкодистрофия у взрослых.[10]

Механизмы, лежащие в основе образования ТАД, также сложны и еще не полностью выяснены, хотя ряд белковые комплексы и элементы ДНК связаны с границами TAD. Однако модель наручников и модель выдавливания петли описаны для описания образования TAD с помощью белков CTCF и когезина.[11] Кроме того, было высказано предположение, что жесткость границ TAD сама может вызывать изоляцию домена и образование TAD.[11]

Открытие и разнообразие

TAD определяются как области, последовательности ДНК которых предпочтительно контактируют друг с другом. Они были обнаружены в 2012 году с использованием методов захвата конформации хромосом, включая Ик.[3][12][4] Было показано, что они присутствуют у нескольких видов,[13] в том числе плодовых мушек (Дрозофила),[14] мышь,[3] растения, грибы и человек[4] геномы. У бактерий они называются хромосомными взаимодействующими доменами (CID).[13]

Аналитические инструменты и базы данных

Расположение TAD определяется применением алгоритма к данным Hi-C. Например, TAD часто называют по так называемому «индексу направленности».[4] Индекс направленности рассчитывается для отдельных бункеров по 40 Кбайт, собирая считывания, попадающие в бункер, и наблюдая, соответствуют ли их парные чтения восходящему или нисходящему потоку (требуется, чтобы пары чтения занимали не более 2 Мб). Положительное значение указывает, что ниже по потоку находится больше пар чтения, чем выше, а отрицательное значение указывает на обратное. Математически индекс направленности представляет собой статистику хи-квадрат со знаком.

Разработка браузеров и баз данных 3D-генома, таких как The 3D Genome Browser,[15] 3DIV,[16] 3D-GNOME[17], и ТАДКБ[18] позволили нам визуализировать TAD-организацию интересующих регионов в различных типах клеток.

Механизмы образования

Экструзия петли ДНК через кольца когезина

Известно, что с образованием ТАД связан ряд белков, включая белок CTCF и белковый комплекс когезин.[1] Также неизвестно, какие компоненты требуются на границах TAD; однако в клетках млекопитающих было показано, что эти граничные области имеют сравнительно высокие уровни связывания CTCF. Кроме того, некоторые типы генов (например, переносить РНК гены и гены домашнего хозяйства) появляются вблизи границ ТАД чаще, чем можно было бы ожидать случайно.[3][4]

Компьютерное моделирование показало, что экструзия хроматиновых петель, управляемая суперспирализацией, генерируемой транскрипцией, гарантирует, что cohesin быстро перемещается и петли растут с разумной скоростью и в хорошем направлении. Кроме того, механизм экструзии петель, управляемый суперспирализацией, согласуется с более ранними объяснениями, предполагающими, почему TADs, фланкированные конвергентными сайтами связывания CTCF, образуют более стабильные петли хроматина, чем TADs, фланкированные дивергентными сайтами связывания CTCF. В этой модели суперспирализация также стимулирует контакты энхансера с промотором, и предполагается, что транскрипция эРНК посылает первую волну суперспирализации, которая может активировать транскрипцию мРНК в данном TAD.[19][20] Вычислительные модели также показали, что cohesin кольца действуют как очень эффективные молекулярные гребешки, толкая узлы и запутывания, такие как катенаны, к границе TADs, где они удаляются действием топоизомераз. Соответственно, удаление перепутывания во время экструзии петли также увеличивает степень сегрегации между хромосомами.[21] Однако доказательство экструзии петли ДНК пока ограничивается только конденсином (сестринским белковым комплексом когезина).[22]

Характеристики

Сохранение

Сообщалось, что TAD относительно постоянны для разных типов клеток (например, в стволовых клетках и клетках крови) и даже между видами в конкретных случаях.[23][24]

Отношения с контактами промотор-энхансер

Большинство наблюдаемых взаимодействий между промоутеры и усилители не пересекайте границы TAD. Удаление границы TAD (например, с помощью CRISPR для удаления соответствующей области генома) может позволить образоваться новым контактам промотор-энхансер. Это может повлиять экспрессия гена поблизости - было показано, что такое неправильное регулирование вызывает уродства конечностей (например, полидактилия) у людей и мышей.[23]

Компьютерное моделирование показало, что индуцированная транскрипцией суперспирализация хроматиновых волокон может объяснить, как образуются TAD и как они могут гарантировать очень эффективные взаимодействия между энхансерами и их родственными промоторами, расположенными в одном и том же TAD.[20]

Связь с другими структурными особенностями генома

Было показано, что домены синхронизации репликации связаны с TAD, поскольку их граница совмещена с границами TAD, которые расположены по обе стороны от компартментов.[25] Утепленные кварталыПетли ДНК, образованные участками, связанными с CTCF / когезином, как предполагается, функционально лежат в основе TAD.[26]

Роль в болезни

Нарушение границ TAD может повлиять на выражение близлежащих генов, и это может вызвать болезнь.[27]

Например, сообщалось, что структурные варианты генома, которые нарушают границы TAD, вызывают нарушения развития, такие как пороки развития конечностей человека.[28][29][30] Кроме того, несколько исследований предоставили доказательства того, что нарушение или перестройка границ TAD может обеспечить преимущества для роста некоторых видов рака, таких как Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL),[31] глиомы,[32] и рак легких.[33]

Lamina-связанные домены

LAD (темно-серые линии) и белки, которые с ними взаимодействуют. Пластинка обозначена зеленой кривой.
Основная статья: Ядерная пластинка

Связанные с ламиной домены (LAD) - это части хроматина, которые сильно взаимодействуют с пластинкой, сетчатой ​​структурой на внутренняя мембрана ядра.[34] LAD в основном состоят из транскрипционно молчащего хроматина, обогащенного триметилированный Lys27 на гистон H3, что является обычным посттрансляционный гистон модификация гетерохроматин.[35] LAD имеют сайты связывания CTCF на своей периферии.[34]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Помбо А., Диллон Н. (апрель 2015 г.). «Трехмерная архитектура генома: игроки и механизмы». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 16 (4): 245–57. Дои:10.1038 / nrm3965. PMID 25757416. S2CID 6713103.
  2. ^ а б Ю М., Рен Б. (октябрь 2017 г.). "Трехмерная организация геномов млекопитающих". Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 33: 265–289. Дои:10.1146 / annurev-cellbio-100616-060531. ЧВК 5837811. PMID 28783961.
  3. ^ а б c d Нора Е.П., Ладжой Б.Р., Шульц Е.Г., Джорджетти Л., Окамото И., Слуга Н. и др. (Апрель 2012 г.). «Пространственное разделение регуляторного ландшафта центра X-инактивации». Природа. 485 (7398): 381–5. Bibcode:2012Натура.485..381Н. Дои:10.1038 / природа11049. ЧВК 3555144. PMID 22495304.
  4. ^ а б c d е Диксон Дж. Р., Селварадж С., Ю Ф, Ким А., Ли И, Шен И и др. (Апрель 2012 г.). «Топологические домены в геномах млекопитающих, идентифицированные с помощью анализа взаимодействий хроматина». Природа. 485 (7398): 376–80. Bibcode:2012Натура.485..376D. Дои:10.1038 / природа11082. ЧВК 3356448. PMID 22495300.
  5. ^ Krijger PH, de Laat W (декабрь 2016 г.). «Регулирование экспрессии связанных с заболеванием генов в трехмерном геноме». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 17 (12): 771–782. Дои:10.1038 / nrm.2016.138. PMID 27826147. S2CID 11484886.
  6. ^ Гави-Хельм Ю., Янковски А., Мейерс С., Виалес Р. Р., Корбель Дж. О., Ферлонг Е. Е. (август 2019 г.). «Сильно перестроенные хромосомы обнаруживают несвязанность между топологией генома и экспрессией генов». Природа Генетика. 51 (8): 1272–1282. Дои:10.1038 / с41588-019-0462-3. ЧВК 7116017. PMID 31308546.
  7. ^ Corces MR, Corces VG (февраль 2016 г.). «Трехмерный геном рака». Текущее мнение в области генетики и развития. 36: 1–7. Дои:10.1016 / j.gde.2016.01.002. ЧВК 4880523. PMID 26855137.
  8. ^ Валтон А.Л., Деккер Дж. (Февраль 2016 г.). «Нарушение ТАД как онкогенный драйвер». Текущее мнение в области генетики и развития. 36: 34–40. Дои:10.1016 / j.gde.2016.03.008. ЧВК 4880504. PMID 27111891.
  9. ^ Ахингер-Кавека Дж., Кларк С.Дж. (январь 2017 г.). «Нарушение 3D-схемы генома рака». Эпигеномика. 9 (1): 47–55. Дои:10.2217 / epi-2016-0111. PMID 27936932.
  10. ^ а б Spielmann M, Lupiáñez DG, Mundlos S (июль 2018 г.). «Структурные вариации в трехмерном геноме». Обзоры природы. Генетика. 19 (7): 453–467. Дои:10.1038 / с41576-018-0007-0. HDL:21.11116 / 0000-0003-610A-5. PMID 29692413. S2CID 22325904.
  11. ^ а б Диксон-младший, Горкин Д.Ю., Рен Б. (июнь 2016 г.). «Хроматиновые домены: единица хромосомной организации». Молекулярная клетка. 62 (5): 668–80. Дои:10.1016 / j.molcel.2016.05.018. ЧВК 5371509. PMID 27259200.
  12. ^ de Laat W, Duboule D (октябрь 2013 г.). «Топология энхансеров развития млекопитающих и их регуляторные ландшафты». Природа. 502 (7472): 499–506. Bibcode:2013Натура.502..499D. Дои:10.1038 / природа12753. PMID 24153303. S2CID 4468533.
  13. ^ а б Сабо К., Бантиньи Ф., Кавалли Дж. (Апрель 2019 г.). «Принципы сворачивания генома в топологически связанные домены». Достижения науки. 5 (4): eaaw1668. Bibcode:2019SciA .... 5.1668S. Дои:10.1126 / sciadv.aaw1668. ЧВК 6457944. PMID 30989119.
  14. ^ Секстон Т., Яффе Э., Кенигсберг Э., Бантиньи Ф., Леблан Б., Хойчман М. и др. (Февраль 2012 г.). «Принципы трехмерной укладки и функциональной организации генома дрозофилы». Клетка. 148 (3): 458–72. Дои:10.1016 / j.cell.2012.01.010. PMID 22265598.
  15. ^ Ван И, Сун Ф, Чжан Б., Чжан Л., Сюй Дж, Куанг Д. и др. (Октябрь 2018 г.). «3D Genome Browser: веб-браузер для визуализации трехмерной организации генома и дальнодействующих взаимодействий хроматина». Геномная биология. 19 (1): 151. Дои:10.1186 / s13059-018-1519-9. ЧВК 6172833. PMID 30286773.
  16. ^ Ян Д., Чан И, Чой Дж., Ким М.С., Ли А.Дж., Ким Х и др. (Январь 2018). "3DIV: средство просмотра и база данных 3D-генома". Исследования нуклеиновых кислот. 46 (D1): D52 – D57. Дои:10.1093 / нар / gkx1017. ЧВК 5753379. PMID 29106613.
  17. ^ Szalaj P, Michalski PJ, Wróblewski P, Tang Z, Kadlof M, Mazzocco G, et al. (Июль 2016 г.). «3D-GNOME: интегрированный веб-сервис для структурного моделирования трехмерного генома». Исследования нуклеиновых кислот. 44 (W1): W288-93. Дои:10.1093 / нар / gkw437. ЧВК 4987952. PMID 27185892.
  18. ^ Лю Т., Портер Дж., Чжао К. и др. TADKB: Классификация семейств и база знаний топологически связанных доменов. BMC Genomics 20, 217 (2019). https://doi.org/10.1186/s12864-019-5551-2
  19. ^ Рако Д., Бенедетти Ф., Дориер Дж., Стасиак А. (февраль 2018 г.). «Транскрипционно-индуцированная суперспирализация как движущая сила экструзии петли хроматина во время образования ТАД в интерфазных хромосомах». Исследования нуклеиновых кислот. 46 (4): 1648–1660. Дои:10.1093 / нар / gkx1123. ЧВК 5829651. PMID 29140466. CC-BY icon.svg Материал был скопирован из этого источника, который доступен под Международная лицензия Creative Commons Attribution 4.0.
  20. ^ а б Рако Д., Бенедетти Ф, Дорье Дж., Стасиак А. (январь 2019 г.). "TADs суперспирали?". Исследования нуклеиновых кислот. 47 (2): 521–532. Дои:10.1093 / нар / gky1091. ЧВК 6344874. PMID 30395328.
  21. ^ Рако Д., Бенедетти Ф., Гундарулис Д., Стасиак А. (октябрь 2018 г.). «Экструзия петли хроматина и развязывание хроматина». Полимеры. 10 (10): 1126–1137. Дои:10.3390 / polym10101126. ЧВК 6403842. PMID 30961051.
  22. ^ Ганджи М., Шалтиэль И.А., Бишт С., Ким Э., Каличава А., Херинг С.Х., Деккер С. (апрель 2018 г.). «Визуализация экструзии петли ДНК конденсином в реальном времени». Наука. 360 (6384): 102–105. Bibcode:2018Научный ... 360..102G. Дои:10.1126 / science.aar7831. ЧВК 6329450. PMID 29472443.
  23. ^ а б Jost D, Vaillant C, Meister P (февраль 2017 г.). «Сопряжение одномерных модификаций и трехмерной ядерной организации: данные, модели и функции». Текущее мнение в области клеточной биологии. 44: 20–27. Дои:10.1016 / j.ceb.2016.12.001. PMID 28040646.
  24. ^ Ян И, Чжан И, Рен Б., Диксон-младший, Ма Дж (июнь 2019 г.). «Сравнение трехмерной организации генома у нескольких видов с использованием Phylo-HMRF». Сотовые системы. 8 (6): 494–505.e14. Дои:10.1016 / j.cels.2019.05.011. ЧВК 6706282. PMID 31229558.
  25. ^ Маршал К., Сима Дж., Гилберт Д.М. (декабрь 2019 г.). «Контроль времени репликации ДНК в трехмерном геноме». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 20 (12): 721–737. Дои:10.1038 / с41580-019-0162-у. PMID 31477886. S2CID 201714312.
  26. ^ Джи Икс, Дадон Д.Б., Пауэлл Б.Э., Фан З.П., Борхес-Ривера Д., Шахар С. и др. (Февраль 2016). "Трехмерный регуляторный ландшафт хромосом плюрипотентных клеток человека". Стволовая клетка. 18 (2): 262–75. Дои:10.1016 / j.stem.2015.11.007. ЧВК 4848748. PMID 26686465.
  27. ^ Lupiáñez DG, Spielmann M, Mundlos S (апрель 2016 г.). «Разрушение TAD: как изменения доменов хроматина приводят к заболеванию». Тенденции в генетике. 32 (4): 225–237. Дои:10.1016 / j.tig.2016.01.003. HDL:11858 / 00-001M-0000-002E-1D1D-D. PMID 26862051.
  28. ^ Lupiáñez DG, Kraft K, Heinrich V, Krawitz P, Brancati F, Klopocki E, et al. (Май 2015 г.). «Нарушения топологических доменов хроматина вызывают патогенную перестройку взаимодействий ген-энхансер». Клетка. 161 (5): 1012–1025. Дои:10.1016 / j.cell.2015.04.004. ЧВК 4791538. PMID 25959774.
  29. ^ Angier N (09.01.2017). «Общий дефект семьи проливает свет на геном человека». Нью-Йорк Таймс.
  30. ^ Franke M, Ibrahim DM, Andrey G, Schwarzer W., Heinrich V, Schöpflin R, et al. (Октябрь 2016 г.). «Образование новых доменов хроматина определяет патогенность геномных дупликаций». Природа. 538 (7624): 265–269. Bibcode:2016Натура.538..265F. Дои:10.1038 / природа19800. PMID 27706140. S2CID 4463482.
  31. ^ Hnisz D, Weintraub AS, Day DS, Valton AL, Bak RO, Li CH и др. (Март 2016 г.). «Активация протоонкогенов за счет нарушения окрестностей хромосом». Наука. 351 (6280): 1454–1458. Bibcode:2016Научный ... 351.1454H. Дои:10.1126 / science.aad9024. ЧВК 4884612. PMID 26940867.
  32. ^ Флавахан В.А., Дриер Й., Ляу Б.Б., Гиллеспи С.М., Вентейхер А.С., Стеммер-Рахамимов А.О. и др. (Январь 2016 г.). «Дисфункция инсулятора и активация онкогенов в мутантных глиомах IDH». Природа. 529 (7584): 110–4. Bibcode:2016Натура.529..110F. Дои:10.1038 / природа16490. ЧВК 4831574. PMID 26700815.
  33. ^ Weischenfeldt J, Dubash T., Drainas AP, Mardin BR, Chen Y, Stütz AM и др. (Январь 2017 г.). «Пан-раковый анализ соматических изменений числа копий предполагает участие IRS4 и IGF2 в захвате энхансера». Природа Генетика. 49 (1): 65–74. Дои:10,1038 / нг.3722. ЧВК 5791882. PMID 27869826.
  34. ^ а б Гонсалес-Сандовал А., Гассер С.М. (август 2016 г.). «О TAD и LAD: пространственный контроль над экспрессией генов». Тенденции в генетике. 32 (8): 485–495. Дои:10.1016 / j.tig.2016.05.004. PMID 27312344.
  35. ^ Ли М., Лю Г. Х., Изписуа Бельмонте Дж. К. (июль 2012 г.). «Навигация по эпигенетическому ландшафту плюрипотентных стволовых клеток». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 13 (8): 524–35. Дои:10.1038 / nrm3393. PMID 22820889. S2CID 22524502.