У самок млекопитающих двое Х-хромосомы а у самцов один Х и один Y-хромосома. Х-хромосома имеет много активных генов. Это ведет к компенсация дозировки проблемы: две X-хромосомы у женщины будут создавать вдвое больше генных продуктов, чем одна X-хромосома у мужчины. Чтобы смягчить это, одна из Х-хромосом инактивирована у женщин, так что каждый пол имеет только один набор генов Х-хромосомы. Неактивная Х-хромосома в клетках самок видна как Тело Барра под микроскопом. У мужчин нет тел Барра, поскольку у них только одна Х-хромосома.[2]
Xist экспрессируется только будущей неактивной Х-хромосомой у женщин и способен «покрывать» хромосому, из которой он был произведен. Многие копии РНК Xist связывают будущую инактивированную Х-хромосому. Tsix предотвращает накопление Xist на будущей активной женской Х-хромосоме для поддержания активной эухроматин состояние выбранной хромосомы.[2][3]
Функция у млекопитающих
Во внеэмбриональной линии у мышей и некоторых других млекопитающих все особи женского пола имеют две Х-хромосомы. Однако во время эмбрионального развития одна Х-хромосома деактивируется, а другая Х-хромосома остается нетронутой в процессе, называемом отпечатанная X-инактивация. Xist случайным образом инактивирует Х-хромосому у самок мышей путем конденсации хроматин, через метилирование гистонов среди других механизмов, которые в настоящее время изучаются. Эта инактивация происходит случайным образом в каждой отдельной клетке, что позволяет инактивировать другую Х-хромосому в каждой клетке. Поэтому самок млекопитающих называют генетической мозаикой, так как в их теле выражены две разные Х-хромосомы. Tsix связывает комплементарную РНК Xist и делает ее нефункциональной. После привязки Xist становится неактивным через dicer.[3] Таким образом, Xist не конденсирует хроматин на другой Х-хромосоме, позволяя ему оставаться активным. Этого не происходит на другой хромосоме, и Xist продолжает инактивировать эту хромосому.[4] Tsix также позволяет заглушить транскрипцию Xist через эпигенетическая регуляция.[3]
Tsix и Xist регулируют выработку белка Х-хромосомы у самок мышей для предотвращения ранней эмбриональной смертности.[5] Инактивация X обеспечивает равную дозу X-сцепленных генов как для мужчин, так и для женщин, инактивируя дополнительную X-хромосому у женщин.[6] Мутация материнского гена Tsix может вызвать чрезмерное накопление Xist на обеих Х-хромосомах, подавляя обе Х-хромосомы у женщин и единственную Х-хромосому у мужчин. Это может вызвать раннюю смертность. Однако, если отцовский аллель Tsix активен, он может спасти эмбрионы самок от чрезмерного накопления Xist.[7]
Мутации
Когда один аллель Tsix у мышей нулевой, инактивация смещена в сторону мутантной Х-хромосомы. Это происходит из-за накопления Xist, которому не противодействует Tsix, и вызывает инактивацию мутантной хромосомы. Когда оба аллеля Tsix равны нулю (гомозиготный мутант), результатом является низкая фертильность, меньшая доля рождений женского пола и возврат к случайной инактивации X, а не генный импринтинг.[8]
Регуляция дифференцировки клеток
В процессе развития инактивация Х-хромосомы является частью клеточная дифференциация. Это достигается обычной функцией Xist. Для придания плюрипотентность в эмбриональной стволовой клетке факторы ингибируют транскрипцию Xist. Эти факторы также активируют транскрипцию Tsix, которая служит для дальнейшего ингибирования Xist. Эта клетка тогда может оставаться плюрипотентной, поскольку инактивация X не завершается.[9]
Маркер Rex1, а также другие члены плюрипотентность network, рекрутируются на промотор Tsix, и происходит удлинение транскрипции Tsix.[9] Было показано, что наряду с Tsix и другими белками фактор PRDM14 необходим для возврата к плюрипотентности. С помощью Tsix PRDM14 может связываться с Xist и устранять инактивацию Х-хромосомы.[10]
Tsix у человека
Инактивация Х-хромосомы у женщин случайна, и импринтинга не происходит. Удаление Остров CpGсайт, участвующий в эпигенетической регуляции, в гене Tsix человека предотвращает импринтинг Tsix в Х-хромосомы. Вместо этого хромосома Tsix человека коэкспрессируется с геном Xist человека на инактивированной Х-хромосоме, что указывает на то, что он не играет важной роли в случайной инактивации Х-хромосомы.[11] An аутосом может быть более вероятным кандидатом для регулирования этого процесса у людей. Присутствие Tsix у людей может быть следствием эволюции, последовательностью, которая больше не имеет функции у людей. С другой стороны, может быть необходимо изучить клетки ближе к стадии инактивации X, чем более старые клетки, чтобы точно определить местонахождение экспрессии и функции Tsix.[4]
^ абcЛи Дж. Т., Дэвидоу Л. С., Варшавский Д. (1999). «Tsix, ген, антисмысловой к Xist в центре инактивации X». Nat. Genet. 21 (4): 400–4. Дои:10.1038/7734. PMID10192391. S2CID30636065.
^Садо Т., Ван З., Сасаки Х, Ли Э (2001). «Регулирование импринтированной инактивации Х-хромосомы у мышей с помощью Tsix». Разработка. 128 (8): 1275–86. PMID11262229.
^Ли Дж. Т. (2002). «Гомозиготные мыши с мутантами Tsix обнаруживают искажение соотношения полов и возвращаются к случайной X-инактивации». Nat. Genet. 32 (1): 195–200. Дои:10,1038 / ng939. PMID12145659. S2CID22497302.
