WikiDer > ACAT1
Ацетил-КоА-ацетилтрансфераза, митохондриальная, также известен как ацетоацетил-КоА тиолаза, является фермент что у людей кодируется ACAT1 (Ацетил-коэнзим А ацетилтрансфераза 1) ген.[5]
Ацетил-кофермент А ацетилтрансфераза 1 является ацетил-КоА C-ацетилтрансфераза фермент.
Структура
Ген охватывает ок. 27 кб и содержит двенадцать экзоны прервано одиннадцатью интроны. В области, фланкирующей 5 ’конец гена, отсутствует Коробка ТАТА, но содержит множество сборщиков мусора и два блока CAAT. Ген также может иметь сайт связывания для фактор транскрипции Sp1, и имеет последовательности, напоминающие сайты связывания нескольких других факторов транскрипции. Кроме того, непосредственно перед сайтом кэпа находится фрагмент ДНК длиной 101 п.н., который обладает промоторной активностью.[6]
Ген ACAT1 человека производит химерный мРНК посредством транс-сплайсинга - процесса, при котором отдельные транскрипты из хромосом 1 и 7 соединяются вместе. Транскрипт химерной мРНК использует два участка для инициации трансляции: AUG (1397-1399) и GGC (1274-1276). Инициация первого кодона (AUG) приводит к трансляции 50-кДа ACAT1, а инициация другого (GGC) дает еще один ферментативно активный 56-кДа. изоформа соответственно; изоформа 56 кДа в природе присутствует в клетках человека, включая макрофаги, происходящие из человеческих моноцитов.[7]
Полученный транскрипт кодирует ACAT1, который представляет собой белок 45,1 кДа, состоящий из 427 аминокислот.[8][9] Это также гомотетрамерный белок, который имеет девять трансмембранных доменов (TMD). Один активный остаток представляет собой гистидин в 460-м положении, который находится в 7-м TMD. ACAT1 имеет семь свободных остатков цистеина, но они не влияют на каталитическую активность. Есть два функциональных участка этого белка, TMD7 и TMD8; одна сторона участвует в связывании субстрата и катализе, а другая - во взаимодействиях и связывании субъединиц.[10]
Функция
Этот ген кодирует локализованный в митохондриях фермент, который катализирует обратимое образование ацетоацетил-КоА из двух молекул ацетил-КоА.[5] Фермент ACAT1 обладает несколькими уникальными свойствами. Во-первых, он активируется калий ионы привязка возле CoA сайт связывания и каталитический сайт. Это связывание вызывает структурные изменения в петле активного сайта. Кроме того, этот фермент может использовать 2-метил-разветвленный ацетоацетил-КоА в качестве субстрата, что делает его уникальным тиолаза.[11] ACAT1 регулируется как на уровне транскрипции, так и на уровне трансляции. Активность фермента ACAT1 повышается. Экспрессия ACAT1 транскрипционно стимулируется лептином,[12] ангиотензин II,[13] и инсулин в человеческих моноцитах / макрофагах.[14] Инсулино-опосредованная регуляция также включает пути передачи сигналов ERK, p38MAPK и JNK.[15]
Клиническое значение
Дефицит кетотиолазы
Мутации гена ACAT1 связаны с недостаток в протеине, кодируемом митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазой; это также известно как дефицит кетотиолазы. Многие мутации были идентифицированы в конкретных популяциях, и были проведены крупномасштабные исследования для определения аллельной и генотипической частоты дефектного гена.[16] Поскольку митохондриальная ацетоацетил-КоА тиолаза участвует в бета-окислении, дефицит этого фермента отмечен повышенным количеством соединений холестерина. Кроме того, нарушается аминокислотный путь изолейцина, так что его метаболизм останавливается. Этот дефицит относится к более общему классу расстройств, известных как органические ацидемии, при котором дисфункция определенной стадии катаболизма аминокислот приводит к выведению неаминокислот с мочой. Этот дефицит проявляется в виде кетоза, ацидоза, а также гипогликемии, но есть и другие клинические проявления. Характерными чертами органических ацидемических расстройств являются рвота, плохое питание, неврологические симптомы, такие как судороги и аномальный тонус, а также летаргия, переходящая в кому, которые являются проявлениями токсической энцефалопатии. Клинический исход новорожденных с этими расстройствами в значительной степени определяется временем постановки диагноза, при этом потенциальный исход значительно улучшается, если заболевание диагностируется в первые десять дней жизни. Дефицит кетотиолазы диагностируется путем проведения ГХ-МС и количественного анализа аминокислот в моче; диагностическими маркерами являются 2-метил-3-гидроксимасляная кислота, 2-метилацетоуксусная кислота и тиглилглицин. Заболевание лечится, пытаясь восстановить биохимический и физиологический гомеостаз; Общие методы лечения включают ограничение диеты, чтобы избежать аминокислот-предшественников, и использование соединений для удаления токсичных метаболитов или повышения активности ферментов. Это заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, а это означает, что у носителей гена не проявляются симптомы заболевания.[17]
Рак
Кроме того, экспрессия ACAT1 была связана с проявлениями рака простаты, поскольку ACAT1 более значительно экспрессируется в образцах ткани агрессивного рака простаты по сравнению с его экспрессией в доброкачественных клетках.[18][19]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000075239 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032047 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б «Энтрез Ген: ацетил-коэнзим А ацетилтрансфераза 1».
- ^ Кано, М; Fukao, T; Ямагути, S; Ории, Т; Осуми, Т; Хашимото, Т. (30 декабря 1991 г.). «Структура и экспрессия человеческого митохондриального гена, кодирующего ацетоацетил-КоА тиолазу». Ген. 109 (2): 285–90. Дои:10.1016 / 0378-1119 (91) 90623-к. PMID 1684944.
- ^ Чен, Дж; Чжао, XN; Ян, Л; Ху, ГДж; Лу, М; Xiong, Y; Ян, XY; Чанг, СС; Песня, BL; Чанг, штат Нью-Йорк; Ли, Б.Л. (сентябрь 2008 г.). «Вторичные структуры РНК, расположенные в межхромосомной области химерной мРНК ACAT1 человека, необходимы для производства изоформы 56 кДа». Клеточные исследования. 18 (9): 921–36. Дои:10.1038 / кр.2008.66. ЧВК 3086790. PMID 18542101.
- ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J , Дуан Х., Улен М., Йетс Дж. Р., Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии кардиального протеома и медицины посредством специализированной базы знаний». Циркуляционные исследования. 113 (9): 1043–53. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.113.301151. ЧВК 4076475. PMID 23965338.
- ^ «Информация о белке: P24752». Атлас кардиоорганических белков (COPaKB). Архивировано из оригинал 14 августа 2016 г.. Получено 23 июля 2016.
- ^ Го, З.Ы .; Чанг, СС; Чанг, штат Нью-Йорк (4 сентября 2007 г.). «Функциональность седьмого и восьмого трансмембранных доменов ацил-кофермента А: холестерин ацилтрансферазы 1». Биохимия. 46 (35): 10063–71. Дои:10.1021 / bi7011367. PMID 17691824.
- ^ Хаапалайнен, AM; Meriläinen, G; Пириля, Польша; Кондо, Н; Fukao, T; Веренга, РК (10 апреля 2007 г.). «Кристаллографические и кинетические исследования митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы человека: важность ионов калия и хлорида для ее структуры и функции». Биохимия. 46 (14): 4305–21. Дои:10.1021 / bi6026192. PMID 17371050.
- ^ Хонго, S; Ватанабэ, Т; Арита, S; Каноме, Т; Кагеяма, H; Шиода, S; Миядзаки, А (август 2009 г.). «Лептин модулирует экспрессию ACAT1 и отток холестерина из макрофагов человека». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 297 (2): E474–82. Дои:10.1152 / ajpendo.90369.2008. PMID 19625677.
- ^ Каноме, Т; Ватанабэ, Т; Nishio, K; Такахаши, К. Хонго, S; Миядзаки, А (сентябрь 2008 г.). «Ангиотензин II активирует ацил-КоА: холестерин-ацилтрансферазу-1 через рецептор ангиотензина II типа 1 в моноцитах-макрофагах человека». Исследования гипертонии. 31 (9): 1801–10. Дои:10.1291 / hypres.31.1801. PMID 18971559.
- ^ Ge, Дж; Чжай, Вт; Cheng, B; Он, П; Ци, В; Лу, Н; Zeng, Y; Чен, X (сентябрь 2013 г.). «Инсулин индуцирует экспрессию гена ацил-кофермента A: холестерин-ацилтрансферазы1 человека через киназы MAP и CCAAT / связывающий энхансер белок α». Журнал клеточной биохимии. 114 (9): 2188–98. Дои:10.1002 / jcb.24568. PMID 23564383. S2CID 22816300.
- ^ Синь, С; Ян-Фу, Вт; Пинг, H; Цзин, G; Цзин-Цзин, Вт; Чун-Ли, М; Wei, L; Бей, К. (май 2009 г.). «Изучение путей передачи сигналов инсулина в регуляции экспрессии ACAT1 в культивируемых макрофагах». Cell Biology International. 33 (5): 602–6. Дои:10.1016 / j.cellbi.2009.02.011. PMID 19269342. S2CID 13605913.
- ^ Фрэнсис, Т. Вартофски, Л. (1 сентября 1992 г.). «Распространенные заболевания щитовидной железы у пожилых людей». Последипломная медицина. 92 (3): 225–30, 233–6. Дои:10.1080/00325481.1992.11701452. PMID 1518756.
- ^ Seashore, MR; Пагон, РА; Адам, депутат; Ardinger, HH; Птица, ТД; Долан, CR; Фонг, Коннектикут; Смит, RJH; Стивенс, К. (1993). «Органические ацидемии: обзор». Gene Reviews (R) Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2015 гг. Цитировать журнал требует
| журнал =(Помогите) - ^ Сараон, П; Trudel, D; Крон, К; Дмитроманолакис, А; Трахтенберг, Дж; Бапат, Б; ван дер Кваст, Т; Ярви, KA; Диамандис, EP (апрель 2014 г.). «Оценка и прогностическое значение ACAT1 как маркера прогрессирования рака простаты». Простаты. 74 (4): 372–80. Дои:10.1002 / pros.22758. PMID 24311408. S2CID 2169465.
- ^ Сараон, П; Cretu, D; Musrap, N; Караджаннис, GS; Батрух, I; Драбович А.П .; ван дер Кваст, Т; Мизоками, А; Моррисси, К; Ярви, К; Диамандис, EP (июнь 2013 г.). «Количественная протеомика показывает, что ферменты кетогенного пути связаны с прогрессированием рака простаты». Молекулярная и клеточная протеомика. 12 (6): 1589–601. Дои:10.1074 / mcp.m112.023887. ЧВК 3675816. PMID 23443136.
внешние ссылки
- Человек ACAT1 расположение генома и ACAT1 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
дальнейшее чтение
- Локк Дж. А., Васан К. М., Нельсон С. С. и др. (2008). «Андроген-опосредованный метаболизм холестерина в клеточных линиях LNCaP и PC-3 регулируется с помощью двух различных изоформ ацил-кофермента А: холестерин-ацилтрансферазы (ACAT)». Простата. 68 (1): 20–33. Дои:10.1002 / pros.20674. PMID 18000807. S2CID 40860952.
- Fukao T, Boneh A, Aoki Y, Kondo N (2008). «Новая замена на одно основание (c.1124A> G), которая активирует расположенный выше криптический донорный сайт сплайсинга из 5 оснований в экзоне 11 митохондриального гена ацетоацетил-КоА тиолазы человека». Мол. Genet. Метаб. 94 (4): 417–21. Дои:10.1016 / j.ymgme.2008.04.014. PMID 18511318.
- Reynolds CA, Hong MG, Eriksson UK, et al. (2010). «Анализ генов липидного пути указывает на связь вариации последовательности около SREBF1 / TOM1L2 / ATPAF2 с риском деменции». Гм. Мол. Genet. 19 (10): 2068–78. Дои:10.1093 / hmg / ddq079. ЧВК 2860895. PMID 20167577.
- Хаапалайнен А.М., Мериляйнен Г., Пириля П.Л. и др. (2007). «Кристаллографические и кинетические исследования митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы человека: важность ионов калия и хлорида для ее структуры и функции». Биохимия. 46 (14): 4305–21. Дои:10.1021 / bi6026192. PMID 17371050.
- Чен Дж, Чжао XN, Ян Л. и др. (2008). «Вторичные структуры РНК, расположенные в межхромосомной области химерной мРНК ACAT1 человека, необходимы для производства изоформы 56 кДа». Cell Res. 18 (9): 921–36. Дои:10.1038 / кр.2008.66. ЧВК 3086790. PMID 18542101.
- Раман Дж., Фриц Т.А., Геркен Т.А. и др. (2008). «Каталитический и лектиновый домены UDP-GalNAc: полипептидная альфа-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза действует совместно с прямым выбором сайта гликозилирования». J. Biol. Chem. 283 (34): 22942–51. Дои:10.1074 / jbc.M803387200. ЧВК 2517002. PMID 18562306.
- Xin C, Yan-Fu W., Ping H, et al. (2009). «Изучение путей передачи сигналов инсулина в регуляции экспрессии ACAT1 в культивируемых макрофагах». Cell Biol. Int. 33 (5): 602–6. Дои:10.1016 / j.cellbi.2009.02.011. PMID 19269342. S2CID 13605913.
- Ли Кью, Бай Х, Фан П (2008). «[Анализ полиморфизма ацил-кофермента А: холестерин-ацилтрансферазы 1 у пациентов с эндогенной гипертриглицеридемией в китайской популяции]». Чжунхуа И Сюэ И Чуань Сюэ За Чжи. 25 (2): 206–10. PMID 18393248.
- Го Цзы, Чан СС, Чанг Т.Ю. (2007). «Функциональность седьмого и восьмого трансмембранных доменов ацил-кофермента А: холестерин ацилтрансферазы 1». Биохимия. 46 (35): 10063–71. Дои:10.1021 / bi7011367. PMID 17691824.
- Фукао Т., Ямагути С., Ории Т., Хашимото Т. (1995). «Молекулярные основы дефицита бета-кетотиолазы: мутации и полиморфизмы в гене тиолазы ацетоацетил-кофермента А митохондрий человека». Гм. Мутат. 5 (2): 113–20. Дои:10.1002 / humu.1380050203. PMID 7749408. S2CID 36280301.
- Барбе Л., Лундберг Э., Оксволд П. и др. (2008). «К конфокальному субклеточному атласу протеома человека». Мол. Cell. Протеомика. 7 (3): 499–508. Дои:10.1074 / mcp.M700325-MCP200. PMID 18029348.
- Fukao T., Nguyen HT, Nguyen NT, et al. (2010). «Распространенная мутация R208X, выявленная у вьетнамских пациентов с митохондриальной недостаточностью ацетоацетил-КоА тиолазы (Т2)». Мол. Genet. Метаб. 100 (1): 37–41. Дои:10.1016 / j.ymgme.2010.01.007. PMID 20156697.
- Хонго С., Ватанабе Т., Арита С. и др. (2009). «Лептин модулирует экспрессию ACAT1 и отток холестерина из макрофагов человека». Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 297 (2): E474–82. Дои:10.1152 / ajpendo.90369.2008. PMID 19625677.
- Antalis CJ, Арнольд Т., Ли Б. и др. (2009). «Докозагексаеновая кислота является субстратом для ACAT1 и ингибирует образование холестерилового эфира из олеиновой кислоты в клетках MCF-10A». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты. 80 (2–3): 165–71. Дои:10.1016 / j.plefa.2009.01.001. PMID 19217763.
- Bzoma B; Дебска-Слизень А; Дудзяк М; и другие. (2008). «[Генетическая предрасположенность к системным осложнениям артериальной гипертензии у пациентов на поддерживающем гемодиализе]». Pol. Меркур. Лекарски. 25 (147): 209–16. PMID 19112833.
- Каноме Т., Ватанабе Т., Нишио К. и др. (2008). «Ангиотензин II активирует ацил-КоА: холестерин ацилтрансферазу-1 через рецептор ангиотензина II типа 1 в моноцитах-макрофагах человека». Гипертензии. Res. 31 (9): 1801–10. Дои:10.1291 / hypres.31.1801. PMID 18971559.
- Руаньо Дж., Бернене Дж., Виндемут А. и др. (2009). «Физиогеномное сравнение отека и ИМТ у пациентов, получающих розиглитазон или пиоглитазон». Clin. Чим. Acta. 400 (1–2): 48–55. Дои:10.1016 / j.cca.2008.10.009. PMID 18996102.
- Thümmler S, Dupont D, Acquaviva C и др. (2010). «Различная клиническая картина у братьев и сестер с митохондриальной недостаточностью ацетоацетил-КоА тиолазы и идентификация двух новых мутаций». Tohoku J. Exp. Med. 220 (1): 27–31. Дои:10.1620 / tjem.220.27. PMID 20046049.
- An S, Jang YS, Park JS и др. (2008). «Ингибирование ацил-кофермента А: холестерин-ацилтрансфераза стимулирует отток холестерина из макрофагов и стимулирует рецептор фарнезоида X в гепатоцитах». Exp. Мол. Med. 40 (4): 407–17. Дои:10.3858 / emm.2008.40.4.407. ЧВК 2679275. PMID 18779653.
- Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии». Мол. Syst. Биол. 3 (1): 89. Дои:10.1038 / msb4100134. ЧВК 1847948. PMID 17353931.
Галерея PDB | |
|---|---|
|
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.