WikiDer > AOAH
Ацилоксиацилгидролаза, также известный как AOAH, это белок который у человека кодируется AOAH ген.
Функция
Ацилоксиацилгидролаза (AOAH) - это липаза, которая избирательно высвобождает вторичные (ацилоксиацил-связанные) жирные ацильные цепи из группы гексаациллипида A, обнаруженной во многих бактериальных липополисахариды (ЛПС, также называемые эндотоксинами). Полученный тетраацил LPS не является стимулирующим и может быть мощным ингибитором восприятия LPS через MD-2 - Toll-подобный рецептор 4 (TLR4).
2 субъединицы фермента, связанные с дисульфидной связью, кодируются одной мРНК. Меньшая субъединица является членом семейства сапозиноподобных (SAPLIP) белков, а большая субъединица, которая содержит серин активного центра, представляет собой липазу GDSL. О трехмерной структуре и каталитическом механизме фермента сообщили Gorelik et al.
AOAH продуцируется макрофагами (включая клетки Купфера и микроглию), дендритными клетками (особенно в толстой кишке), NK-клетками, клетками ILC1, нейтрофилами и клетками проксимальных канальцев почек. Отсутствие фермента у мышей, созданных методами генной инженерии, было связано с определенными фенотипами. Животные с дефицитом AOAH неспособны инактивировать даже небольшие количества LPS в большинстве тканей; ЛПС остается биологически активным и может переходить от клетки к клетке in vivo в течение многих недель. У мышей, подвергшихся воздействию LPS, развиваются поразительно высокие титры поликлональных антител, длительная гепатомегалия и врожденная иммунная «толерантность», которая дает им медленные и неадекватные ответы на бактериальную инфекцию. Отсутствие фермента повышает вероятность развития тяжелого повреждения легких и гибели мышей, если они заражены интратрахеальным LPS или грамотрицательными бактериями. Другие исследования показали, что AOAH снижает транслокацию стимулирующего LPS из желудочно-кишечной микробиоты в легкие, где он может вызывать толерантность в альвеолярных эпителиальных клетках; Исследования eQTL на людях связали дефицит AOAH как с повышенным риском колита, так и с защитой от астмы. Полиморфизм гена AOAH был связан с хроническим риносинуситом у 2 различных этнических групп.
AOAH была хорошо сохранена в ходе эволюции; аминокислотная последовательность человеческого фермента почти на 50% идентична аминокислотной последовательности AOAH, обнаруженной в Dictyostelium discoideum, со 100% идентичностью в консенсусных последовательностях липазы GDSL. Фермент был обнаружен у многих беспозвоночных и всех позвоночных, изученных на сегодняшний день, кроме рыб. Хотя у мышей есть много хорошо установленных механизмов ингибирования ЛПС, ни один из них не предотвратил долговременное сохранение стимулирующего ЛПС у животных, у которых отсутствует АОАГ.
Рекомендации
- Hagen FS, Grant FJ, Kuijper JL, et al. (1991). «Экспрессия и характеристика рекомбинантной человеческой ацилоксиацилгидролазы, лейкоцитарного фермента, который деацилирует бактериальные липополисахариды». Биохимия. 30 (34): 8415–23. Дои:10.1021 / bi00098a020. PMID 1883828.
- Стааб Дж. Ф., Гинкель Д. Л., Розенберг Г. Б., Манфорд Р. С. (1994). «Сапозин-подобный домен влияет на внутриклеточную локализацию, стабильность и каталитическую активность ацилоксиацилгидролазы человека». J. Biol. Chem. 269 (38): 23736–42. PMID 8089145.
- Холл CL, Манфорд RS (1983). «Ферментативное деацилирование липидной части А липополисахаридов Salmonella typhimurium нейтрофилами человека». PNAS. 80 (21): 6671–6675. Дои:10.1073 / pnas.80.21.6671. ЧВК 391232. PMID 6356132.
- Култхард М.Г., Суиндл Дж., Манфорд Р.С. и др. (1996). «Опосредованный аденовирусом перенос гена, кодирующего ацилоксиацилгидролазу (AOAH), мышам увеличивает активность AOAH в тканях и плазме». Заразить. Иммунная. 64 (5): 1510–5. Дои:10.1128 / IAI.64.5.1510-1515.1996. ЧВК 173955. PMID 8613354.
- Лу М., Чжан М., Такашима А., Манфорд Р.С. и др. (2005). «Деацилирование липополисахарида эндогенной липазой контролирует врожденные ответы антител на грамотрицательные бактерии». Nat. Иммунол. 6 (10): 989–994. Дои:10.1038 / ni1246. PMID 16155573. S2CID 21890318.
- Шао Б., Китченс Р.Л., Манфорд Р.С. и др. (2011). «Длительная гепатомегалия у мышей, которые не могут инактивировать бактериальный эндотоксин». Гепатология. 54 (3): 1051–1062. Дои:10.1002 / hep.24488. ЧВК 3188384. PMID 21674560.
- Zhang Y, Endam LM, Filali-Mouhim A, Desrosiers M, et al. (2012). «Полиморфизмы генов RYBP и AOAH связаны с хроническим риносинуситом в китайской популяции: исследование репликации». PLOS ONE. 7 (6): e39247. Дои:10.1371 / journal.pone.0039247. ЧВК 3378692. PMID 22723975.
- Fairfax BP, Makino S, Radhakrishnan J, Knight JC и др. (2012). «Генетика экспрессии генов в первичных иммунных клетках определяет главные регуляторы специфического типа клеток и роли аллелей HLA». Nat. Genet. 44 (5): 502–510. Дои:10,1038 / нг.2205. ЧВК 3437404. PMID 22446964.
- Лу М; Варлей А.В.; Охта S; Hardwick J; Манфорд RS (2008). «Инактивация бактериального липополисахарида в организме хозяина предотвращает длительную толерантность после грамотрицательной бактериальной инфекции». Клеточный микроб-хозяин. 4 (3): 293–302. Дои:10.1016 / j.chom.2008.06.009. ЧВК 2607035. PMID 18779055.
- Лу М., Варлей А.В., Манфорд Р.С. (2013). «Постоянно активные микробные молекулы продлевают врожденную иммунную толерантность in vivo». Патогены PLOS. 9 (5): e1003339. Дои:10.1371 / journal.ppat.1003339. ЧВК 3649966. PMID 23675296.
- Цзоу Б., Цзян В., Хан Х, Лу М. (2017). «Ацилоксиацилгидролаза способствует разрешению острого повреждения легких, вызванного липополисахаридом». Патогены PLOS. 13 (6): e1006436. Дои:10.1371 / journal.ppat.1006436. ЧВК 5489216. PMID 28622363.
- Горелик А., Илес К., Нагар Б. (2018). «Кристаллическая структура детоксификатора липополисахаридов млекопитающих». PNAS. 115 (5): E896 – E905. Дои:10.1073 / pnas.1719834115. ЧВК 5798384. PMID 29343645.
- Qian G и др. (2018). «Инактивация ЛПС липазой хозяина позволяет сенсибилизировать эпителиальные клетки легких при аллергической астме». J Exp Med. 215 (9): 2397–2412. Дои:10.1084 / jem.20172225. ЧВК 6122967. PMID 30021797.
- Джанелсинс Б.М., Лу М., Датта СК (2014). «Измененная инактивация комменсального LPS из-за дефицита ацилоксиацилгидролазы в дендритных клетках толстой кишки нарушает иммунитет к Th17 слизистой оболочки». PNAS. 111 (1): 373–8. Дои:10.1073 / pnas.1311987111. ЧВК 3890863. PMID 24344308.
внешняя ссылка
- Человек AOAH расположение генома и AOAH страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000136250 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021322 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.