WikiDer > Атаксин 1

Ataxin 1
ATXN1
Белок ATXN1 PDB 1oa8.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыATXN1, ATX1, D6S504E, SCA1, атаксин 1
Внешние идентификаторыOMIM: 601556 MGI: 104783 ГомолоГен: 281 Генные карты: ATXN1
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение ATXN1
Геномное расположение ATXN1
Группа6p22.3Начинать16,299,112 бп[1]
Конец16,761,491 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE ATXN1 203231 s в формате fs.png

PBB GE ATXN1 203232 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6310

20238

Ансамбль

ENSG00000124788

ENSMUSG00000046876

UniProt

P54253

P54254

RefSeq (мРНК)

NM_001128164
NM_000332
NM_001357857

NM_001199304
NM_001199305
NM_009124

RefSeq (белок)

NP_000323
NP_001121636
NP_001344786

NP_001186233
NP_001186234
NP_033150

Расположение (UCSC)Chr 6: 16,3 - 16,76 МбChr 13: 45.55 - 45.97 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Атаксин-1 связывает ДНК белок который у человека кодируется ATXN1 ген.[5][6]

Мутации в атаксине-1 вызывают спиноцеребеллярная атаксия 1 типа, унаследованный нейродегенеративный заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей нейронов мозжечка, особенно Нейроны Пуркинье.

Генетика

ATXN1 сохраняется у многих видов, включая людей, мышей и Дрозофила.[7]

В людях, ATXN1 расположен на коротком плече хромосома 6. Ген содержит 9 экзоны, два из которых кодируют белок. В кодирующей последовательности есть CAG-повтор, который у людей длиннее, чем у других видов (6-38 непрерывных CAG-повторов у здоровых людей по сравнению с 2 в гене мыши). Этот повтор подвержен ошибкам при репликации ДНК и может сильно различаться по длине у разных людей.[8]

Структура

Примечательные особенности структуры белка Атаксин-1[9] включают:

Функция

Функция Атаксина-1 до конца не изучена. Похоже, что он участвует в регулировании экспрессия гена основанный на его расположении в ядре клетки, его ассоциации с промоторными областями нескольких генов и его взаимодействиях с регуляторами транскрипции[10] и части Сплайсинг РНК машины.[11]

Взаимодействия

Было показано, что атаксин 1 взаимодействовать с:

Роль в болезни

ATXN1 ген мутировал в спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (SCA1), а доминантно-унаследованный, фатальное генетическое заболевание, при котором нейроны в мозжечок и мозговой ствол дегенерировать с течением времени или десятилетий.[8] SCA1 - это нарушение тринуклеотидного повтора вызвано расширением повтора CAG в ATXN1; это приводит к расширению полиглутаминового тракта в белке. Это удлинение варьируется по длине: у людей зарегистрировано от 6 до 81 повтора.[17][8] Повторы 39 или более непрерывных триплетов CAG вызывают заболевание, а более длинные повторяющиеся участки коррелируют с более ранним возрастом начала и более быстрым прогрессированием.[18]

Как расширение полиглутамина в Атаксине-1 вызывает дисфункцию и дегенерацию нейронов, все еще неясно. Заболевание, вероятно, возникает в результате сочетания нескольких процессов.

Агрегация

Мутантный белок Атаксин-1 спонтанно неправильно складывается и образует агрегаты в клетках,[19] как и другие белки, связанные с заболеванием, такие как тау, Aβ, и Хантингтин. Это привело к предположению, что агрегаты токсичны для нейронов, но на мышах было показано, что агрегация не требуется для патогенеза.[20] Другие нейрональные белки могут модулировать образование агрегатов атаксина-1, и это, в свою очередь, может влиять на токсичность, вызванную агрегатами.[21]

[22][23][24][25][26][27]

Измененные белок-белковые взаимодействия

Растворимый атаксин-1 взаимодействует со многими другими белками. Экспансия полиглутамина в атаксине-1 может повлиять на эти взаимодействия, иногда вызывая потерю функции (когда белок не может выполнять одну из своих нормальных функций), а иногда и токсическое усиление функции (когда белок связывается слишком сильно или с неподходящей целью).[28] Это, в свою очередь, может изменить экспрессию генов, регулируемых атаксином-1, что приведет к заболеванию.

HMGB1 взаимодействие

Мутантный атаксин 1 вызывает нейродегенеративное заболевание спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (SCA1). В модели SCA1 у мышей мутантный атаксин1 опосредует снижение или ингибирование белка box1 группы высокой подвижности (HMGB1) в нейрон митохондрии.[29] HMGB1 - важный ядерный белок, регулирующий ДНК архитектурные изменения, необходимые для Ремонт повреждений ДНК и транскрипция. Нарушение функции HMGB1 приводит к увеличению митохондриальная ДНК повреждать. В модели мыши SCA1 сверхэкспрессия белка HMGB1 с помощью введенного вирусного вектора, несущего ген HMGB1, способствует репарации повреждений митохондриальной ДНК, улучшает невропатология и двигательный дефицит, и продлевает продолжительность жизни этих мутантных мышей с атаксином1.[29]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000124788 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000046876 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Volz A, Fonatsch C, Ziegler A (июнь 1992 г.). «Региональное картирование гена аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксии (SCA1) путем локализации тесно сцепленного локуса D6S89 в 6p24.2 ---- p23.05». Цитогенетика и клеточная генетика. 60 (1): 37–9. Дои:10.1159/000133291. PMID 1582256.
  6. ^ «Энтрез Ген: атаксин 1 ATXN1».
  7. ^ «Atx-1 - Атаксин 1 - Drosophila melanogaster (плодовая муха) - Ген и белок Atx-1». www.uniprot.org. Получено 2018-01-11.
  8. ^ а б c Орр Х.Т., Чанг М.Ю., Банфи С., Квятковски Т.Дж., Сервадио А., Боде А.Л., МакКолл А.Е., Дювик Л.А., Ранум Л.П., Зогби Х.Ю. (июль 1993 г.). «Экспансия нестабильного тринуклеотидного повтора CAG при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа». Природа Генетика. 4 (3): 221–6. Дои:10.1038 / ng0793-221. PMID 8358429. S2CID 8877695.
  9. ^ Zoghbi HY, Orr HT (март 2009 г.). «Патогенетические механизмы нейродегенеративного заболевания, опосредованного полиглутамином, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа». Журнал биологической химии. 284 (12): 7425–9. Дои:10.1074 / jbc.r800041200. ЧВК 2658037. PMID 18957430.
  10. ^ Лам Ю.К., Боуман А.Б., Джафар-Неджад П., Лим Дж., Ричман Р., Фрайер Д.Д., Хён Э.Д., Дювик Л.А., Орр Х.Т., Ботас Дж., Зогби Х.Й. (декабрь 2006 г.). «ATAXIN-1 взаимодействует с репрессором Capicua в своем природном комплексе, вызывая невропатологию SCA1». Клетка. 127 (7): 1335–47. Дои:10.1016 / j.cell.2006.11.038. PMID 17190598. S2CID 14900395.
  11. ^ Ким И, Ли Й, Чой С., Сон Джей Джей (июль 2014 г.). «Структурная основа формирования комплекса, зависимого от фосфорилирования, белка атаксина-1 и RBM17 нейродегенеративного заболевания». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 449 (4): 399–404. Дои:10.1016 / j.bbrc.2014.05.063. PMID 24858692.
  12. ^ Сутер Б., Фонтейн Дж. Ф., Йилдиримман Р., Раско Т., Шефер М. Х., Раше А., Поррас П., Васкес-Альварес Б. М., Русс Дж., Рау К., Фулле Р., Зенкнер М., Саар К., Хервиг Р., Андраде-Наварро М. А., Ванкер EE (2013). «Разработка и применение двугибридной дрожжевой системы на основе ДНК-микрочипов». Исследования нуклеиновых кислот. 41 (3): 1496–507. Дои:10.1093 / нар / gks1329. ЧВК 3561971. PMID 23275563.
  13. ^ Хонг С., Ка С., Ким С., Пак Й, Кан С. (май 2003 г.). «p80 коилин, специфический белок, специфичный для тела, взаимодействует с атаксином-1, продуктом гена SCA1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1638 (1): 35–42. Дои:10.1016 / s0925-4439 (03) 00038-3. PMID 12757932.
  14. ^ а б Хун С., Ли С., Чо С., Кан С. (июнь 2008 г.). «UbcH6 взаимодействует и убиквитинирует продукт гена SCA1 - атаксин-1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 371 (2): 256–60. Дои:10.1016 / j.bbrc.2008.04.066. PMID 18439907.
  15. ^ Коши Б., Матилла Т., Беррайт Э. Н., Мерри Д. Е., Фишбек К. Х., Орр Х. Т., Зогби Х. Ю. (сентябрь 1996 г.). «Продукты гена спиноцеребеллярной атаксии типа 1 и спинобульбарной мышечной атрофии взаимодействуют с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой». Молекулярная генетика человека. 5 (9): 1311–8. Дои:10.1093 / hmg / 5.9.1311. PMID 8872471.
  16. ^ Хонг С., Ким С.Дж., Ка С., Чой И., Кан С. (июнь 2002 г.). «USP7, убиквитин-специфическая протеаза, взаимодействует с атаксином-1, продуктом гена SCA1». Молекулярная и клеточная нейронауки. 20 (2): 298–306. Дои:10.1006 / mcne.2002.1103. PMID 12093161. S2CID 41295664.
  17. ^ Матилла Т., Вольпини В., Дженис Д., Розелл Дж., Коррал Дж., Давалос А., Молинс А., Эстивилл Х (декабрь 1993 г.). «Пресимптоматический анализ спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA1) посредством расширения CAG-повтора SCA1 в большой родословной, демонстрирующей предвзятость и предвзятость родителей к самцам». Молекулярная генетика человека. 2 (12): 2123–8. Дои:10.1093 / hmg / 2.12.2123. PMID 8111382.
  18. ^ Донато С.Д., Мариотти С., Тарони Ф. (01.01.2012). «Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа». В Dürr SH (ред.). Справочник по клинической неврологии. Атаксические расстройства. 103. Эльзевир. С. 399–421. Дои:10.1016 / B978-0-444-51892-7.00025-5. ISBN 9780444518927. PMID 21827903.
  19. ^ Шастрый Б.С. (июль 2003 г.). «Нейродегенеративные нарушения агрегации белков». Neurochemistry International. 43 (1): 1–7. Дои:10.1016 / s0197-0186 (02) 00196-1. PMID 12605877. S2CID 31191916.
  20. ^ Клемент И.А., Скиннер П.Дж., Кайтор М.Д., Йи Х., Херш С.М., Кларк Х.В., Зогби Х.Й., Орр Х.Т. (1998). «Ядерная локализация и агрегация атаксина-1: роль в индуцированном полиглутамином заболевании у трансгенных мышей SCA1». Клетка. 95 (1): 41–53. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 81781-х. PMID 9778246. S2CID 638016.
  21. ^ Петракис С., Раско Т., Русс Дж., Фридрих Р.П., Стредике М., Рихерс С.П. и др. (Август 2012 г.). «Идентификация белков человека, которые изменяют неправильную укладку и протеотоксичность патогенного атаксина-1». PLOS Genetics. 8 (8): e1002897. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002897. ЧВК 3420947. PMID 22916034.
  22. ^ Аль-Рамахи И., Лам Ю.С., Чен Х.К., де Гуйон Б., Чжан М., Перес А.М., Бранко Дж., Де Аро М., Паттерсон С., Зогби Х.Й., Ботас Дж. (Сентябрь 2006 г.). «ЧИП защищает от нейротоксичности расширенного атаксина-1 дикого типа и способствует их убиквитинированию и деградации». Журнал биологической химии. 281 (36): 26714–24. Дои:10.1074 / jbc.M601603200. PMID 16831871.
  23. ^ де Кьяра К., Менон Р.П., Даль Пиаз Ф., Колдер Л., Пастор А. (декабрь 2005 г.). «Полиглутамин - это еще не все: функциональная роль домена AXH в белке атаксин-1». Журнал молекулярной биологии. 354 (4): 883–93. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.09.083. PMID 16277991.
  24. ^ Цуда Х., Джафар-Нежад Х., Патель А.Дж., Сун Й., Чен Х.К., Роуз М.Ф., Венкен К.Дж., Ботас Дж., Орр Х.Т., Беллен Х.Д., Зогби Х.Й. (август 2005 г.). «Домен AXH атаксина-1 опосредует нейродегенерацию через взаимодействие с белками Gfi-1 / Senseless». Клетка. 122 (4): 633–44. Дои:10.1016 / j.cell.2005.06.012. PMID 16122429. S2CID 16706329.
  25. ^ Mizutani A, Wang L, Rajan H, Vig PJ, Alaynick WA, Thaler JP, Tsai CC (сентябрь 2005 г.). «Бот, белок домена AXH, подавляет цитотоксичность мутантного атаксина-1». Журнал EMBO. 24 (18): 3339–51. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600785. ЧВК 1224676. PMID 16121196.
  26. ^ Пак Й, Хонг С., Ким С. Дж., Кан С. (февраль 2005 г.). «Функция протеасомы ингибируется атаксином-1, увеличенным на полиглутамине, продуктом гена SCA1». Молекулы и клетки. 19 (1): 23–30. PMID 15750336.
  27. ^ Ирвин С., Вандельфт М., Пинчев Д., Хауэлл Дж. Л., Грачик Дж., Орр Х. Т., Труант Р. (январь 2005 г.). «Ассоциация РНК и ядерно-цитоплазматическое перемещение атаксином-1». Журнал клеточной науки. 118 (Pt 1): 233–42. Дои:10.1242 / jcs.01611. PMID 15615787.
  28. ^ Лим Дж., Креспо-Баррето Дж., Джафар-Неджад П., Боуман А.Б., Ричман Р., Хилл ДЭ, Орр Х.Т., Зогби Х.Й. (апрель 2008 г.). «Противодействующие эффекты экспансии полиглутамина на нативные белковые комплексы вносят вклад в SCA1». Природа. 452 (7188): 713–8. Bibcode:2008Натура.452..713л. Дои:10.1038 / природа06731. ЧВК 2377396. PMID 18337722.
  29. ^ а б Ито Х, Фудзита К., Тагава К., Чен Х, Хомма Х, Сасабе Т., Симидзу Дж., Симидзу С., Тамура Т., Мурамацу С., Окадзава Х (январь 2015 г.). «HMGB1 способствует восстановлению повреждений митохондриальной ДНК и увеличивает продолжительность жизни мышей с мутантным атаксином-1». ЭМБО Мол Мед. 7 (1): 78–101. Дои:10.15252 / emmm.201404392. ЧВК 4309669. PMID 25510912.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.