WikiDer > Бис-холина тетратиомолибдат

Bis-choline tetrathiomolybdate
Бис-холина тетратиомолибдат
Бис-холина тетратиомолибдат (молекулярная структура) .png
Клинические данные
Торговые наименованияDecuprate
Другие именаХолина тетратиомолибдат; АТН-224; WTX101
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС28ПнN2О2S4
Молярная масса432.54 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Бис-холина тетратиомолибдат (или же тиомолибдат USAN, торговое наименование Decuprate), это соль из тетратиомолибдат (TTM, MoS42−) и холин в настоящее время исследуется в качестве терапии против Болезнь Вильсона, редкое и потенциально смертельное заболевание, при котором организм не может регулировать медь. Болезнь Вильсона - это аутосомно-рецессивный генетический расстройство, которое проявляется серьезным печеночный, неврологический или же психиатрические симптомы. Заболевание фатально, если его не диагностировать и не лечить. По оценкам, примерно 1 человек из каждых 30 000 человек во всем мире страдает болезнью Вильсона, что соответствует примерно 15 000[требуется проверка] человек в Европейском Союзе и около 11000[требуется проверка] В Соединенных Штатах.[1]

Бис-холина тетратиомолибдат был оценен в клинические испытания у пациентов с различными формами рак[2][3][4] и получил статус сироты в США и ЕС в качестве потенциального лечения болезни Вильсона.[5][6]

Бис-холина тетратиомолибдат - это терапия, снижающая медь при клиническая разработка против болезни Вильсона под кодовым названием WTX101 от Wilson Therapeutics AB. Wilson Therapeutics была основана HealthCap в 2012.

Механизм действия

Тетратиомолибдат обладает уникальным механизм действия благодаря которым он избирательно образует высокостабильные комплексы с медью и белками. Полагают, что эти комплексы в основном выводятся через желчь, восстанавливая нормальный путь выведения меди, нарушенный у пациентов с болезнью Вильсона.[7][8][9]

Связывание и выделение механизм WTX101 стабильный; в то время как многие агенты, уменьшающие медь, образуют нестабильные комплексы, которые выводятся с мочой.[10]

Результаты клинических испытаний и продолжающиеся исследования

По состоянию на ноябрь 2014 года в многоцентровое открытое исследование фазы 2 набирали пациентов с впервые диагностированной болезнью Вильсона 18 лет и старше для оценки эффективности и безопасности приема бис-холинтетратиомолибдата в течение 24-недельного периода.[11][12]

По состоянию на 2016 год тетратиомолибдат тестировался более чем на 500 пациентах в течение семи лет, в основном на онкология[2][3][4][13][14][15][16][17][18][19] и Болезнь Вильсона,[20][21][22][23] а также некоторые другие клинические патологии.[24][25]

Данные показывают, что бис-холинтетратиомолибдат может быстро снижать и контролировать уровни токсичной свободной меди и улучшать клинические симптомы у пациентов с болезнью Вильсона. Данные также свидетельствуют о том, что он обычно хорошо переносится, что снижает риск неврологического ухудшения после начала терапии по сравнению с существующими методами лечения.[21][22][23]

Дозирование

Предыдущие клинические исследования бис-холина тетратиомолибдата у онкологических пациентов показали, что он может снижать и поддерживать уровень меди при пероральном приеме один или два раза в день.[3][4] Это важный вывод, поскольку нелеченная болезнь Вильсона может привести к смерти в течение нескольких лет после появления симптомов.[26] и использование лекарств должно продолжаться на протяжении всей жизни пациента. Пациент согласие имеет решающее значение для клинического улучшения и представляет собой особую проблему для пациентов с болезнью Вильсона, принимающих лечение по уменьшению меди.[27]

Рекомендации

  1. ^ Ала А., Уокер А.П., Ашкан К., Дули Дж.С., Шильский М.Л. (февраль 2007 г.). «Болезнь Вильсона». Ланцет. 369 (9559): 397–408. Дои:10.1016 / S0140-6736 (07) 60196-2. PMID 17276780.
  2. ^ а б Беренсон Дж. Р., Бочча Р. В., Баши А., Левин А. М., Коч О. Н., Каллахан Дж. А., Мазар А. П., Рейх С. Д. (2006). «Фаза I исследования ингибитора [Cu, Zn] супероксиддисмутазы (SOD1) ATN-224 (бис-холина тетратиомолибдата) у пациентов с прогрессирующими гематологическими злокачественными новообразованиями, презентация на ежегодном собрании Amer Soc Hematol 2006». Кровь. 108. Аннотация 2593.
  3. ^ а б c Лин Дж., Захурак М., Бир TM, Райан С.Дж., Уилдинг Дж., Мэтью П. и др. (Июль 2013). «Несравнительное рандомизированное исследование фазы II 2 доз ATN-224, ингибитора супероксиддисмутазы меди / цинка, у пациентов с биохимически рецидивирующим раком простаты, ранее не получавшим гормонов». Урологическая онкология. 31 (5): 581–8. Дои:10.1016 / j.urolonc.2011.04.009. ЧВК 3227793. PMID 21816640.
  4. ^ а б c Лаундс С.А., Адамс А., Тиммс А., Фишер Н., Смайт Дж., Ватт С.М. и др. (Ноябрь 2008 г.). «Фаза I исследования медьсвязывающего агента ATN-224 у пациентов с запущенными солидными опухолями». Клинические исследования рака. 14 (22): 7526–34. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0315. PMID 19010871.
  5. ^ Публичное изложение мнения о признании сиротами: тетратиомолибдат холина для лечения болезни Вильсона, EMA / COMP / 795268/2012, ATN-224, 18 февраля 2013 г.
  6. ^ Обозначения и одобрения орфанных лекарств: тетратиомолибдат холина, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 25 августа 2011 г.
  7. ^ Komatsu Y, Sadakata I, Ogra Y, Suzuki KT (февраль 2000 г.). «Экскреция меди в комплексе с тиомолибдатом в желчь и кровь у крыс LEC». Химико-биологические взаимодействия. 124 (3): 217–31. Дои:10.1016 / с0009-2797 (99) 00159-3. PMID 10728780.
  8. ^ Маккуэйд А., Мейсон Дж. (Февраль 1991 г.). «Сравнение эффектов пеницилламина, триентина и тритиомолибдата на [35S] -меченный металлотионеин in vitro; значение для терапии болезни Вильсона». Журнал неорганической биохимии. 41 (2): 87–92. Дои:10.1016 / 0162-0134 (91) 80002-у. PMID 2033396.
  9. ^ Огра Й, Омичи М, Сузуки КТ (октябрь 1995 г.). «Системные диспозиции молибдена и меди после инъекции тетратиомолибдата у крыс LEC». Журнал микроэлементов в медицине и биологии. 9 (3): 165–9. Дои:10.1016 / S0946-672X (11) 80042-8. PMID 8605606.
  10. ^ Říha M, Karlíčková J, Filipský T, Macáková K, Hrdina R, Mladěnka P (июнь 2013 г.). «Новый метод быстрой оценки хелатирования меди подтвердил низкое сродство D-пеницилламина к меди по сравнению с триентином и 8-гидроксихинолинами». Журнал неорганической биохимии. 123: 80–7. Дои:10.1016 / j.jinorgbio.2013.02.011. PMID 23563391.
  11. ^ Номер клинического исследования NCT02273596 для "Исследование эффективности и безопасности WTX101 у взрослых пациентов с болезнью Вильсона" в ClinicalTrials.gov
  12. ^ «Клинические испытания болезни Вильсона. Исследование фазы 2 у недавно диагностированных пациентов с болезнью Вильсона с WTX101 (тетратиомолибдат)». Ассоциация болезни Вильсона. 2009. Архивировано с оригинал на 2015-02-09.
  13. ^ Брюэр Г.Дж., Дик Р.Д., Гровер Д.К., Леклер В., Ценг М., Вича М. и др. (Январь 2000 г.). «Лечение метастатического рака тетратиомолибдатом, медьсодержащим антиангиогенным агентом: исследование I фазы». Клинические исследования рака. 6 (1): 1–10. PMID 10656425.
  14. ^ Gartner EM, Griffith KA, Pan Q, Brewer GJ, Henja GF, Merajver SD, Zalupski MM (апрель 2009 г.). «Пилотное испытание антиангиогенного медьснижающего агента тетратиомолибдата в комбинации с иринотеканом, 5-флуроурацилом и лейковорином для лечения метастатического колоректального рака». Новые исследуемые препараты. 27 (2): 159–65. Дои:10.1007 / s10637-008-9165-9. ЧВК 4171042. PMID 18712502.
  15. ^ Генри Н.Л., Данн Р., Мерджавер С., Пан К., Пиента К.Дж., Брюер Г., Смит, округ Колумбия (2006). «Испытание фазы II истощения запасов меди с помощью тетратиомолибдата в качестве стратегии антиангиогенеза у пациентов с гормонорезистентным раком простаты». Онкология. 71 (3–4): 168–75. Дои:10.1159/000106066. PMID 17641535.
  16. ^ Джайн С., Коэн Дж., Уорд М.М., Корнхаузер Н., Чуанг Э., Сиглер Т. и др. (Июнь 2013). «Связанное с тетратиомолибдатом истощение запасов меди снижает количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников у женщин с раком груди с высоким риском рецидива». Анналы онкологии. 24 (6): 1491–8. Дои:10.1093 / annonc / mds654. ЧВК 3707432. PMID 23406736.
  17. ^ Передайте привет, Брюэр Г.Дж., Дик Р., Карбон М., Мераджвер С. (август 2008 г.). «Фаза II испытания тетратиомолибдата после операции по поводу злокачественной мезотелиомы: окончательные результаты». Летопись торакальной хирургии. 86 (2): 383–9, обсуждение 390. Дои:10.1016 / j.athoracsur.2008.03.016. PMID 18640301.
  18. ^ Редман Б.Г., Эспер П., Пан К., Данн Р.Л., Хуссейн Х.К., Ченеверт Т. и др. (Май 2003 г.). «Фаза II испытания тетратиомолибдата у пациентов с запущенным раком почки». Клинические исследования рака. 9 (5): 1666–72. PMID 12738719.
  19. ^ Schneider BJ, Lee JS, Hayman JA, Chang AC, Orringer MB, Pickens A, et al. (Апрель 2013). «Предоперационная химиолучевая терапия с последующей послеоперационной адъювантной терапией тетратиомолибдатом, новым хелатором меди, для пациентов с операбельным раком пищевода». Новые исследуемые препараты. 31 (2): 435–42. Дои:10.1007 / s10637-012-9864-0. ЧВК 4418641. PMID 22847786.
  20. ^ Робертс Е.А., Шильский М.Л. (июнь 2008 г.). «Диагностика и лечение болезни Вильсона: обновленная информация». Гепатология. 47 (6): 2089–111. Дои:10.1002 / hep.22261. PMID 18506894.
  21. ^ а б Брюер Г.Дж., Аскари Ф., Дик Р.Б., Ситтерли Дж., Финк Дж. К., Карлсон М. и др. (Август 2009 г.). «Лечение болезни Вильсона тетратиомолибдатом: V. Контроль свободной меди тетратиомолибдатом и сравнение с триентином». Трансляционные исследования. 154 (2): 70–7. Дои:10.1016 / j.trsl.2009.05.002. PMID 19595438.
  22. ^ а б Брюер Г.Дж., Аскари Ф., Лоринц М.Т., Карлсон М., Шильский М., Клюин К.Дж. и др. (Апрель 2006 г.). «Лечение болезни Вильсона тетратиомолибдатом аммония: IV. Сравнение тетратиомолибдата и триентина в двойном слепом исследовании лечения неврологических проявлений болезни Вильсона». Архив неврологии. 63 (4): 521–7. Дои:10.1001 / archneur.63.4.521. PMID 16606763.
  23. ^ а б Брюер Г.Дж., Хедера П., Клюин К.Дж., Карлсон М., Аскари Ф., Дик Р.Б. и др. (Март 2003 г.). «Лечение болезни Вильсона тетратиомолибдатом аммония: III. Первоначальная терапия в общей сложности 55 неврологически больных пациентов и последующее наблюдение с применением цинковой терапии». Архив неврологии. 60 (3): 379–85. Дои:10.1001 / archneur.60.3.379. PMID 12633149.
  24. ^ Аскари Ф., Иннис Д., Дик Р. Б., Хоу Дж., Марреро Дж., Гринсон Дж., Брюэр Дж. Дж. (Март 2010 г.). «Лечение первичного билиарного цирроза тетратиомолибдатом: результаты двойного слепого исследования». Трансляционные исследования. 155 (3): 123–30. Дои:10.1016 / j.trsl.2009.09.009. PMID 20171597.
  25. ^ Вайн А.К., Брюэр Г.Дж. (2002). «Тетратиомолибдат в качестве антиангиогенезной терапии субфовеальной хориоидальной неоваскуляризации, вторичной по отношению к возрастной дегенерации желтого пятна». Труды Американского офтальмологического общества. 100: 73–6, обсуждение 76-7. ЧВК 1358949. PMID 12545680.
  26. ^ Członkowska A, Tarnacka B, Litwin T, Gajda J, Rodo M (июнь 2005 г.). «Болезнь Вильсона - причина смертности 164 больных за период наблюдения 1992-2003 гг.». Журнал неврологии. 252 (6): 698–703. Дои:10.1007 / s00415-005-0720-4. PMID 15742108.
  27. ^ Маселбас В., Чабик Г., Члонковская А. (2010). «Стойкость к лечению у пациентов с болезнью Вильсона». Neurologia I Neurochirurgia Polska. 44 (3): 260–3. Дои:10.1016 / с0028-3843 (14) 60040-2. PMID 20625962.