WikiDer > Канал активации высвобождения кальция

Calcium release activated channel
Белок 1 кальциевого канала, активированный высвобождением кальция (olf186-F)
Идентификаторы
СимволОрай
PfamPF07856
ИнтерПроIPR012446
TCDB1.A.52
OPM суперсемейство234
Белок OPM4 кроны

Каналы, активируемые высвобождением кальция (CRAC) специализируются плазматическая мембрана Ca2+ ионные каналы. Когда кальций ионы (Ca2+) истощаются из эндоплазматический ретикулум (крупный магазин Ca2+) из млекопитающее клеток, канал CRAC активируется для медленного пополнения уровня кальция в эндоплазматический ретикулум. В Ca2+ Релиз-активированный Ca2+ (CRAC) Семейство каналов (CRAC-C) (TC # 1.A.52) является членом Cation Diffusion Facilitator (CDF) Надсемейство. Эти белки обычно имеют от 4 до 6 трансмембранных α-спиральных гаечных ключей (TMS). 4 канала TMS CRAC возникли из-за потери 2TMS от носителей 6TMS CDF, примеробратная эволюция'.[1]

Гомология

Есть несколько белков, которые принадлежат к семейству CRAC-C. Список классифицированных в настоящее время членов семейства CRAC-C можно найти в База данных классификации транспортеров. Эта классификация основана на сходстве последовательностей, которое также совпадает с функциональным и структурным сходством между гомологами.

Структура

Почти все гомологи CRAC имеют длину около 250 остатков, но некоторые из них на 100 остатков длиннее (например, Drosophila melanogaster Ольф186-Ф, ТК № 1.A.52.1.5).

Белок плазматической мембраны «Орай» (ORAI1 и ORAI2 у человека) образует поры канала CRAC. Протеин ORAI1 является структурным компонентом CRAC кальциевый канал. ORAI1 взаимодействует с STIM1 белок. STIM1 - это трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума (ЭР). STIM1 может ощущать концентрация Са2+ внутри ER. Когда концентрация Ca2+ внутри ER становится низким, белки STIM1 агрегируют и взаимодействуют с ORAI1, расположенным на мембране поверхности клетки.[2] Когда концентрация Ca2+ внутри ER приближается к верхней уставке, другой белок, SARAF (TMEM66) связывается с STIM1, чтобы инактивировать кальциевый канал, управляемый магазином (SOCE).[3]

Кристаллическая структура Ораи из Drosophila melanogaster был определен с разрешением 3,35 ангстрем (PDB: 4HKR​).[4] Кальциевый канал состоит из гексамерной сборки субъединиц Орай, расположенных вокруг центральной ионной поры. Пора пересекает мембрану и распространяется в цитозоль. Кольцо остатков глутамата на внеклеточной стороне образует фильтр селективности. Основная область вблизи внутриклеточной стороны может связывать анионы, которые могут стабилизировать закрытое состояние. Архитектура канала заметно отличается от других ионных каналов и дает представление о принципах избирательного проникновения кальция и стробирования.[4]

Функция

В электрически невозбудимых клетках (т. Е. Клетках крови) Ca2+ приток необходим для регулирования множества кинетически различных процессов, включая экзоцитоз, ферментный контроль, регуляцию генов, рост и пролиферацию клеток, а также апоптоз. Емкостное поступление кальция, по-видимому, также является основным средством преобразование сигнала. Главный Ca2+ Путь проникновения в эти клетки является хранилищем, при котором опорожнение внутриклеточного Ca2+ магазины активирует Ca2+ приток (магазинный Ca2+ входной, или емкостной Ca2+ Вход). Это часто называют током, управляемым магазином, или SOC.[5]

Общий механизм, с помощью которого генерируются такие цитоплазматические кальциевые сигналы, включает рецепторы, которые связаны с активацией фосфолипазы C. Фосфолипаза C генерирует инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3), который, в свою очередь, опосредует выделение Ca2+ из внутриклеточных хранилищ (компонентов эндоплазматической сети), позволяя кальцию высвобождаться в цитозоль. В большей части клетки падение Ca2+ концентрация в просвете Са2+-аккумулирующие органеллы впоследствии активируют плазматическую мембрану Ca2+ каналы.

СТИМ Комплекс

STIM1 это Ca2+-сенсорный белок, специализирующийся на передаче электрических сигналов в эндоплазматическом ретикулуме (ER).[6] Он взаимодействует и опосредует зависимую от магазинов регуляцию как каналов Orai1, так и TRPC1. TRPC1 + STIM1-зависимый SOC требует функционального Orai1.[7] STIM1 является механистическим «недостающим звеном» между ER и плазматической мембраной. Белки STIM обнаруживают истощение просвета Ca2+ от ER и запускают активацию каналов CRAC в поверхностной мембране после Ca2+ истощение магазина. Процесс включает олигомеризацию, затем перемещение к соединениям, прилегающим к плазматической мембране, в результате чего каналы CRAC организуются в кластеры, а затем открываются, вызывая вход в SOC.[8]

Лимфоциты

Первичный механизм внеклеточного Ca2+ вход в лимфоциты включает каналы CRAC. STIM1 является важным компонентом механизма притока CRAC в лимфоциты, действуя как датчик низкого содержания кальция в крови.2+ концентрация в ЭР и активатор Са2+ селективный канал ORAI1 в плазматической мембране. Яркони и Камбье (2011) сообщили, что экспрессия STIM1 отличается в мышиных Т- и В-лимфоцитах; зрелые Т-клетки экспрессируют примерно в 4 раза больше STIM1, чем зрелые В-клетки. Через физиологический диапазон экспрессии уровни STIM1 определяют величину Ca2+ ответы притока, которые следуют за истощением внутриклеточных запасов, вызванным BCR.[9]

SCID

Антигенная стимуляция иммунных клеток запускает Ca2+ вход через тетрамерный Ca2+ релиз-активированный Ca2+ (CRAC) каналы, способствующие иммунному ответу на патогены путем активации фактора транскрипции NFAT. Клетки пациентов с одной из форм наследственного синдрома тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) дефектны в хранящемся в хранилище Ca2+ запись и функция канала CRAC.[10] Генетический дефект у этих пациентов, по-видимому, связан с ORAI1 (TM-белок 142A; TMEM142a), который содержит четыре предполагаемых трансмембранных сегмента.[11] Пациенты с SCID гомозиготны по одной миссенс-мутации в ORAI1, а экспрессия ORAI1 дикого типа в Т-клетках SCID восстанавливает запасы Ca2+ приток и ток CRAC (ICRAC).

СОСЕ

Поступление кальция из магазина (SOCE) используется для регулирования базального кальция, восполнения внутриклеточного кальция.2+ магазины, а также выполнять широкий спектр специализированных видов деятельности. STIM и Orai являются важными компонентами, способствующими восстановлению Ca2+ релиз-активированный Ca2+ (CRAC) каналы, которые опосредуют SOCE. Palty et al. (2012) сообщили о молекулярной идентификации SARAF как негативного регулятора SOCE. Это резидентный белок мембраны эндоплазматического ретикулума, который связывается с STIM, способствуя замедлению Ca2+-зависимая инактивация SOCE. SARAF играет ключевую роль в формировании цитозольного Ca2+ сигналов и определения содержания основного внутриклеточного Ca2+ магазины, роль, которая, вероятно, будет важна в защите клеток от Ca2+переполнение.[3]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Матиас М.Г., Гомолплитинант К.М., Таманг Д.Г., Сайер М.Х. (июнь 2010 г.). «Каналы Ca2 +, активируемые высвобождением Ca2 + животных (CRAC), по-видимому, гомологичны и происходят от повсеместно распространенных посредников диффузии катионов». BMC Research Notes. 3: 158. Дои:10.1186/1756-0500-3-158. ЧВК 2894845. PMID 20525303.
  2. ^ Feske S (июль 2010 г.). "Каннелопатии CRAC". Pflügers Archiv. 460 (2): 417–35. Дои:10.1007 / s00424-009-0777-5. ЧВК 2885504. PMID 20111871.
  3. ^ а б Палти Р., Раве А., Камински И., Меллер Р., Реувени Е. (апрель 2012 г.). «SARAF инактивирует оборудование для поступления кальция в магазин, чтобы предотвратить избыточное пополнение запасов кальция». Клетка. 149 (2): 425–38. Дои:10.1016 / j.cell.2012.01.055. PMID 22464749.
  4. ^ а б Хоу Х, Педи Л., Дайвер ММ, Лонг С.Б. (декабрь 2012 г.). «Кристаллическая структура кальциевого кальциевого канала Orai». Наука. 338 (6112): 1308–13. Bibcode:2012Sci ... 338.1308H. Дои:10.1126 / science.1228757. ЧВК 3695727. PMID 23180775.
  5. ^ Парех А.Б., Путни JW (апрель 2005 г.). «Запасные кальциевые каналы». Физиологические обзоры. 85 (2): 757–810. Дои:10.1152 / физрев.00057.2003. PMID 15788710.
  6. ^ Берд Г.С., Хван С.Ю., Смит Дж. Т., Фукусима М., Бойлс Р. Р., Патни Дж. У. (ноябрь 2009 г.). «STIM1 - датчик кальция, специализированный для цифровой сигнализации». Текущая биология. 19 (20): 1724–9. Дои:10.1016 / j.cub.2009.08.022. ЧВК 3552312. PMID 19765994.
  7. ^ Ченг К.Т., Лю Х., Онг Х.Л., Амбудкар И.С. (май 2008 г.). «Функциональные требования для Orai1 в каналах TRPC1-STIM1, управляемых магазином». Журнал биологической химии. 283 (19): 12935–40. Дои:10.1074 / jbc.C800008200. ЧВК 2442339. PMID 18326500.
  8. ^ Кахалан, доктор медицины (июнь 2009 г.). «СТИМУЛИРОВАНИЕ входа Ca (2+) в магазине». Природа клеточной биологии. 11 (6): 669–77. Дои:10.1038 / ncb0609-669. ЧВК 2721799. PMID 19488056.
  9. ^ Yarkoni Y, Cambier JC (сентябрь 2011 г.). «Дифференциальная экспрессия STIM1 в субпопуляциях Т- и В-клеток предполагает его роль в определении амплитуды сигнала рецептора антигена». Молекулярная иммунология. 48 (15–16): 1851–8. Дои:10.1016 / j.molimm.2011.05.006. ЧВК 3163766. PMID 21663969.
  10. ^ Чжоу Ю., Рамачандран С., О-Хора М., Рао А., Хоган П. Г. (март 2010 г.). «Поровая архитектура накопительного кальциевого канала ORAI1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (11): 4896–901. Bibcode:2010PNAS..107.4896Z. Дои:10.1073 / pnas.1001169107. ЧВК 2841875. PMID 20194792.
  11. ^ Хоган П.Г., Рао А. (май 2007 г.). «Рассекающий ICRAC, накопительный кальциевый ток». Тенденции в биохимических науках. 32 (5): 235–45. Дои:10.1016 / j.tibs.2007.03.009. PMID 17434311.