WikiDer > Химерные антигенные рецепторы Т-клетки

Chimeric antigen receptor T cell

Химерные антигенные рецепторные Т-клетки (также известен как CAR Т-клетки) находятся Т-клетки которые были созданы с помощью генной инженерии для создания искусственного Рецептор Т-клеток для использования в иммунотерапия.[1]

Химерные антигенные рецепторы (Легковые автомобили, также известен как химерные иммунорецепторы, химерные рецепторы Т-клеток или искусственные рецепторы Т-клеток) находятся рецептор белки, которые были созданы, чтобы давать Т-клетки новая возможность нацеливаться на конкретную белок. Рецепторы химерный потому что они сочетают в себе функции связывания антигена и активации Т-клеток в одном рецепторе.

CAR-T клеточная терапия использует Т-клетки, созданные с использованием CAR, для лечения рака. Предпосылка иммунотерапии CAR-T состоит в том, чтобы модифицировать Т-клетки для распознавания раковых клеток с целью более эффективного нацеливания и уничтожения их. Ученые собирают Т-клетки у людей, генетически изменяют их, а затем вводят полученные CAR-Т-клетки пациентам, чтобы атаковать их опухоли.[2] CAR-T-клетки могут происходить либо из T-клеток собственной крови пациента (аутологичный) или полученные из Т-клеток другого здорового донора (аллогенный). После выделения от человека эти Т-клетки генетически сконструированы для экспрессии определенного CAR, который программирует их нацеливание на антиген, присутствующий на поверхности опухолей. В целях безопасности CAR-T-клетки сконструированы так, чтобы быть специфичными к антигену, экспрессирующемуся на опухоли, который не экспрессируется на здоровых клетках.[3]

После того, как CAR-T-клетки вводятся пациенту, они действуют как «живое лекарство» против раковых клеток.[4] Когда они вступают в контакт со своим целевым антигеном на клетке, клетки CAR-T связываются с ней и активируются, а затем продолжают пролиферировать и становятся цитотоксический.[5] CAR-T-клетки разрушают клетки с помощью нескольких механизмов, включая обширную стимулированную пролиферацию клеток, увеличение степени их токсичности для других живых клеток (цитотоксичность) и увеличение секреции факторов, которые могут влиять на другие клетки, такие как цитокины, интерлейкины и факторы роста.[6]

Производство

Изображение адоптивной терапии клеточного переноса с Т-клетками, созданными с помощью CAR

Первым шагом в производстве CAR-T-клеток является выделение T-клеток из крови человека. CAR-T-клетки могут быть произведены либо из собственной крови пациента, известной как аутологичный лечения, или из крови здорового донора, известного как аллогенный лечение. Процесс изготовления одинаков в обоих случаях; отличается только выбор первоначального донора крови.

Первый, лейкоциты выделяются с помощью сепаратора клеток крови в процессе, известном как аферез лейкоцитов. Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) затем отделяют и собирают.[7] Затем продукты лейкоцитарного афереза ​​переносятся в центр обработки клеток. В центре обработки клеток стимулируются специфические Т-клетки, так что они активно размножаются и увеличиваются в размерах. Чтобы стимулировать их рост, Т-клетки обычно обрабатывают цитокин интерлейкин 2 (ИЛ-2) и анти-CD3 антитела.[8]

Увеличенные Т-клетки очищаются, а затем преобразованный с геном, кодирующим сконструированный CAR через ретровирусный вектор, обычно либо интегрирующий гаммаретровирус (RV) или лентивирусный (LV) вектор. Эти векторы очень безопасны в наше время из-за частичного удаления области U3.[9] Новый инструмент редактирования генов CRISPR / Cas9 недавно был использован вместо ретровирусных векторов для интеграции гена CAR в определенные участки генома.[1]

У пациента происходит лимфодеплеция. химиотерапия до введения сконструированных CAR-T клеток.[10] Истощение количества циркулирующих лейкоцитов у пациента увеличивает количество продуцируемых цитокинов и снижает конкуренцию за ресурсы, что способствует увеличению количества сконструированных CAR-T-клеток.[11]

Лечение рака

На приведенной выше диаграмме показан процесс Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR), это метод иммунотерапии, который становится все более распространенной практикой в ​​лечении рака. Конечным результатом должно быть производство оснащенных Т-клеток, которые могут распознавать инфицированные раковые клетки в организме и бороться с ними.
1. Т-клетки (представленные объектами, помеченными как 't') удаляются из крови пациента.
2. Затем в лабораторных условиях ген, который кодирует специфические рецепторы антигена, внедряется в Т-клетки.
3. Таким образом продуцируя рецепторы CAR (обозначенные как c) на поверхности клеток.
4. Затем новые модифицированные Т-клетки собирают и выращивают в лаборатории.
5. По истечении определенного периода времени сконструированные Т-клетки снова вводятся пациенту.

Т-клетки генетически сконструированы для экспрессии химерных антигенных рецепторов, специально направленных против антигенов на опухолевых клетках пациента, а затем вливаются пациенту, где они атакуют и убивают раковые клетки.[12] Приемный перевод Т-клеток, экспрессирующих CAR, является многообещающим противораковым терапевтическим средством, потому что CAR-модифицированные Т-клетки могут быть сконструированы для воздействия практически на любые опухоль-ассоциированный антиген.

Ранние исследования CAR-T-клеток были сосредоточены на рак крови. Первые одобренные методы лечения используют CAR, нацеленные на антиген. CD19, присутствует в В-клетка- производные рака, такие как острый лимфобластный лейкоз (ВСЕ) и диффузная В-клеточная лимфома большого размера (DLBCL).[13] [14] Также предпринимаются усилия по созданию CAR, нацеленных на многие другие антигены рака крови, включая CD30 в огнеупоров Лимфома Ходжкина; CD33, CD123, и FLT3 в острый миелоидный лейкоз (AML); и BCMA в множественная миелома.[15]

Солидные опухоли представляют собой более сложную мишень.[16] Идентификация хороших антигенов была сложной задачей: такие антигены должны сильно экспрессироваться на большинстве раковых клеток, но в значительной степени отсутствовать в нормальных тканях.[17] CAR-T-клетки также не переносятся эффективно в центр солидных опухолевых масс, и враждебное опухолевое микросреда подавляет активность Т-клеток.[15]

Клинические исследования и одобрения FDA

Первые два препарата CAR-T, одобренные FDA, нацелены на CD19 антиген, который обнаруживается во многих типах В-клеточного рака.[18] Tisagenlecleucel (Кимрия / Новартис) одобрен для лечения рецидивирующего / рефрактерного предшественника В-клеток острый лимфобластный лейкоз (ВСЕ), а аксикабтаген цилолейцель (Yescarta / Кайт Фарма) одобрен для лечения рецидивов / рефрактерных диффузная В-клеточная лимфома большого размера (DLBCL).[18]

По состоянию на март 2019 года во всем мире проводилось около 364 клинических испытаний с участием CAR-T-клеток.[19] Большинство этих исследований нацелены на рак крови: на лечение CAR-T приходится более половины всех исследований гематологических злокачественных новообразований.[19] CD19 продолжает оставаться самой популярной мишенью антигена,[20] за которым следует BCMA (обычно выражается в множественная миелома).[19][21] В 2016 году начались исследования по изучению жизнеспособности других антигенов, таких как CD20.[22] В исследованиях солидных опухолей в меньшей степени доминирует CAR-T, при этом около половины исследований, основанных на клеточной терапии, включают другие платформы, такие как NK-клетки.[19]

Хотя первоначальная частота клинической ремиссии после терапии CAR-T-клетками у всех пациентов достигает 90%,[23] долгосрочная выживаемость намного ниже. Причиной обычно является появление лейкозных клеток, которые не экспрессируют CD19 и поэтому ускользают от распознавания CD19-CAR Т-клетками, явление, известное как побег антигена.[15] Доклинические исследования по разработке CAR-T-клеток с двойным нацеливанием на CD19 плюс CD22 или CD19 плюс CD20 продемонстрировали многообещающие результаты, и испытания, изучающие биспецифическое нацеливание для обхода подавления CD19, продолжаются.[15]

Соображения безопасности

Внесение CAR-T-клеток в организм вызывает серьезные побочные эффекты, в том числе: синдром высвобождения цитокинов и неврологическая токсичность.[10] Поскольку это относительно новый метод лечения, имеется мало данных о долгосрочных эффектах терапии CAR-T-клетками. По-прежнему существуют опасения по поводу долгосрочного выживания пациентов, а также по поводу осложнений беременности у пациенток, получавших CAR-T-клетки.[24]

Наиболее частой проблемой после лечения CAR-T-клетками является синдром высвобождения цитокинов (CRS), состояние, при котором иммунная система активируется и высвобождает повышенное количество воспалительных процессов. цитокины. Клиническое проявление этого синдрома напоминает сепсис при высокой температуре, переутомлении, миалгия, тошнота, капиллярные утечки, тахикардия и другие сердечные нарушения, печеночная недостаточность и почечная недостаточность.[25] CRS встречается почти у всех пациентов, получавших терапию CAR-T-клетками; Фактически, наличие CRS является диагностическим маркером, который указывает на то, что клетки CAR-T работают так, как предназначены для уничтожения раковых клеток.[24] Обратите внимание, однако, что более высокая степень тяжести СВК коррелирует не с повышенным ответом на лечение, а с более высоким бременем заболевания.[24]

Неврологическая токсичность также часто связана с лечением CAR-T-клетками.[26] Основной механизм плохо изучен и может быть связан или не связан с CRS. Клинические проявления включают делирий, частичную потерю способности связно говорить с сохранением способности интерпретировать язык (экспрессивная афазия), пониженная настороженность (затупление) и судороги.[24] Во время некоторых клинических испытаний имели место случаи смерти из-за нейротоксичности. Основная причина смерти от нейротоксичности: отек мозга. В исследовании, проведенном Juno Therapeutics, Inc., пять пациентов, включенных в исследование, умерли в результате отека мозга. Двое из пациентов лечились циклофосфамид отдельно, а остальные три лечились комбинацией циклофосфамида и флударабин.[27] В другом клиническом исследовании, спонсируемом Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсонабыл зарегистрирован один случай необратимой и фатальной неврологической токсичности через 122 дня после введения CAR-T-клеток.[28]

Анафилаксия является ожидаемым побочным эффектом, так как CAR сделан с иностранным моноклональное антитело и, как следствие, вызывает иммунный ответ.

Распознавание на мишени / вне опухоли происходит, когда CAR-T-клетка распознает правильный антиген, но антиген экспрессируется на здоровой непатогенной ткани. Это приводит к тому, что CAR-T-клетки атакуют неопухолевые ткани, такие как здоровые В-клетки, экспрессирующие CD19. Выраженность этого побочного эффекта может варьироваться от B-клеточного аплазия, который можно лечить поддерживающими инфузиями, до крайней степени токсичности, ведущей к смерти.[8]

Также существует маловероятная вероятность того, что сконструированные клетки CAR-T сами превратятся в раковые клетки через инсерционный мутагенез, за счет вирусного вектора, вставляющего ген CAR в подавитель опухолей или онкоген в геноме Т-клетки-хозяина. Некоторые ретровирусные (RV) векторы несут меньший риск, чем лентивирусные (LV) векторы. Однако оба они могут быть онкогенными. Анализ геномного секвенирования сайтов встраивания CAR в Т-клетки был разработан для лучшего понимания функции и персистенции CAR T-клеток in vivo.[17]

Рецепторная структура

Рецепторы химерного антигена сочетают в себе многие аспекты нормального Активация Т-клеток в один белок. Они связывают внеклеточный антиген домен узнавания во внутриклеточный сигнальный домен, который активирует Т-клетку, когда антиген связывается. CAR состоят из четырех областей: домена распознавания антигена, внеклеточной шарнирной области, трансмембранный домени внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток.[29][30]

Различные компоненты искусственного TCR

Домен распознавания антигена

Домен распознавания антигена открыт снаружи клетки в эктодоменной части рецептора. Он взаимодействует с потенциальными молекулами-мишенями и отвечает за нацеливание CAR-T-клетки на любую клетку, экспрессирующую подходящую молекулу.

Домен распознавания антигена обычно происходит из вариабельных областей моноклональное антитело связаны вместе как одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).[30] ScFv - это химерный белок, состоящий из света (VL) и тяжелый (VЧАС) цепочки иммуноглобины, связанный с коротким линкерным пептидом.[31] Эти VL и VЧАС области выбираются заранее по их способности связываться с антигеном-мишенью (таким как CD19). Линкер между двумя цепями состоит из гидрофильный остатки с участками глицин и серин в нем для гибкости, а также растяжки глутамат и лизин для дополнительной растворимости.[32] Однодоменные антитела (например, VЧАС, VЧАСH) были сконструированы и разработаны как домены распознавания антигена в формате CAR из-за их высокой эффективности трансдукции в Т-клетки. [33][17]

В дополнение к фрагментам антител, подходы, не основанные на антителах, также использовались для регулирования специфичности CAR, обычно с использованием пар лиганд / рецептор, которые обычно связываются друг с другом.[29] Цитокины, рецепторы врожденного иммунитета, рецепторы TNF, факторы роста и структурные белки успешно используются в качестве доменов распознавания антигена CAR.[29]

Шарнирная область

Шарнир, также называемый спейсером, представляет собой небольшой структурный домен, который находится между областью распознавания антигена и внешней мембраной клетки. Идеальный шарнир увеличивает гибкость головки рецептора scFv, уменьшая пространственные ограничения между CAR и его антигеном-мишенью. Это способствует связыванию антигена и образованию синапсов между CAR-T-клетками и клетками-мишенями.[34] Шарнирные последовательности часто основаны на проксимальных к мембране областях других иммунных молекул, включая IgG, CD8, и CD28.[29][35]

Трансмембранный домен

В трансмембранный домен структурный компонент, состоящий из гидрофобный альфа-спираль который охватывает клеточную мембрану. Он прикрепляет CAR к плазматической мембране, соединяя внеклеточный шарнир и домены распознавания антигена с внутриклеточной сигнальной областью.[29] Этот домен важен для стабильности рецептора в целом. Обычно используется трансмембранный домен из наиболее проксимального к мембране компонента эндодомена, но разные трансмембранные домены приводят к разной стабильности рецептора. В CD28 Трансмембранный домен, как известно, приводит к высокоэкспрессированному стабильному рецептору.

С использованием CD3-дзета трансмембранный домен не рекомендуется, так как это может привести к включению искусственного TCR в родной TCR.[36]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток находится в эндодомене рецептора внутри клетки.[29] После связывания антигена с внешним доменом распознавания антигена рецепторы CAR объединяются в кластеры и передают сигнал активации. Затем внутренний цитоплазматический конец рецептора поддерживает передачу сигналов внутри Т-клетки.[31]

Нормальная активация Т-клеток зависит от фосфорилирования иммунорецепторные мотивы активации на основе тирозина (ITAM) присутствуют в цитоплазматическом домене CD3-дзета. Чтобы имитировать этот процесс, цитоплазматический домен CD3-zeta обычно используется в качестве основного компонента эндодомена CAR. Были опробованы и другие домены, содержащие ITAM, но они не так эффективны.[30]

Т-клетки также требуют сопутствующий молекулы в дополнение к передаче сигналов CD3, чтобы сохраняться после активации. По этой причине эндодомены рецепторов CAR обычно также включают один или несколько химерных доменов костимулирующих белков.[37] Сигнальные домены из широкого спектра костимулирующих молекул были успешно протестированы, в том числе CD28, CD27, CD134 (OX40), и CD137 (4-1BB).[29]

Эволюция дизайна автомобилей

Изображение химерных антигенных рецепторов первого, второго и третьего поколения с сегментами scFv зеленым цветом и различными компонентами передачи сигналов TCR красным, синим и желтым.[38]

Первые клетки CAR-T были разработаны в 1987 году Йошиказу Кувана и соавт.[39] за которым в 1989 г. последовали Гидеон Гросс и Зелиг Эшхар[40][41] в Институт Вейцмана, Израиль.[42] Сложность сконструированных рецепторов CAR со временем выросла, и в зависимости от их состава их называют CAR первого, второго, третьего или четвертого поколения.

CAR первого поколения состоят из внеклеточного связывающего домена, шарнирной области, трансмембранного домена и одного или нескольких внутриклеточных сигнальных доменов.[5] Внеклеточный связывающий домен содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), полученный из опухолевых антиген-реактивных антител, которые обычно обладают высокой специфичностью к определенному опухолевому антигену.[5] Все CAR содержат домен цепи CD3ζ в качестве внутриклеточного сигнального домена, который является первичным передатчиком сигналов активации Т-клеток.

CAR второго поколения добавляют костимулирующий домен, например CD28 или 4-1BB. Участие этих внутриклеточных сигнальных доменов улучшает пролиферацию Т-клеток, секрецию цитокинов, устойчивость к апоптозу и устойчивость in vivo.[5]

CAR третьего поколения объединяют несколько костимулирующих доменов, таких как CD28-41BB или CD28-OX40, для увеличения активности Т-клеток. Доклинические данные показывают, что CAR третьего поколения демонстрируют улучшенные эффекторные функции и лучшую устойчивость in vivo по сравнению с CAR второго поколения.[5]

CAR четвертого поколения (также известные как TRUCK или бронированные CAR) дополнительно добавляют факторы, которые увеличивают экспансию, устойчивость и противоопухолевую активность Т-клеток. Это может включать цитокины, например Ил-2, Ил-5, IL-12 и костимуляторные лиганды.[43][44]

в 2018 году была разработана версия CAR, получившая название SUPRA CAR, или разделенная, универсальная и программируемая.[45] Можно использовать несколько механизмов для точного регулирования активности SUPRA CAR, что ограничивает чрезмерную активацию. В отличие от традиционной конструкции CAR, SUPRA CAR позволяет нацеливать множество антигенов без дальнейшей генетической модификации иммунных клеток человека.[46]

Механизмы управления

Добавление синтетического механизма контроля к сконструированным Т-клеткам позволяет врачам точно контролировать устойчивость или активность Т-клеток в организме пациента с целью снижения токсических побочных эффектов.[47] Основные методы контроля вызывают гибель Т-клеток или ограничивают активацию Т-клеток и часто регулируют Т-клетки с помощью отдельного препарата, который можно вводить или отменять по мере необходимости.

Гены самоубийства: Генетически модифицированные Т-клетки созданы, чтобы включать один или несколько генов, которые могут индуцировать апоптоз при активации внеклеточной молекулой. Вирус простого герпеса тимидинкиназа (HSV-TK) и индуцируемые каспаза 9 (iCasp9) - это два типа суицидных генов, которые были интегрированы в CAR-T-клетки.[47][48][49] В системе iCasp9 комплекс суицидных генов состоит из двух элементов: мутированного FK506-связывающего белка с высокой специфичностью к небольшой молекуле римидуцида / AP1903 и гена, кодирующего человеческую каспазу 9 с удаленным про-доменом. Дозировка римидуцида пациенту активирует его. система самоубийства, ведущая к быстрому апоптозу генетически модифицированных Т-клеток. Хотя обе системы HSV-TK и iCasp9 демонстрируют заметную функцию предохранительного переключателя в клинических испытаниях, некоторые дефекты ограничивают их применение. HSV-TK происходит от вируса и может быть иммуногенным для человека.[47][50] Также в настоящее время неясно, будут ли стратегии суицидных генов действовать достаточно быстро во всех ситуациях, чтобы остановить опасную цитотоксичность вне опухоли.

Рецептор двойного антигена: CAR-T-клетки сконструированы для одновременной экспрессии двух связанных с опухолью антигенных рецепторов, что снижает вероятность того, что Т-клетки будут атаковать неопухолевые клетки. Сообщалось, что клетки CAR-T с двойным антигеном имеют менее выраженные побочные эффекты.[51] Исследование in vivo на мышах показывает, что клетки с двойным рецептором CAR-T эффективно исключают рак простаты и обеспечивают полное долгосрочное выживание.[52]

ON-переключатель: В этой системе CAR-T-клетки могут функционировать только в присутствии как опухолевого антигена, так и доброкачественной экзогенной молекулы. Чтобы достичь этого, сконструированный рецептор химерного антигена CAR-T-клетки разделяется на два отдельных белка, которые должны объединиться, чтобы функционировать. Первый рецепторный белок обычно содержит внеклеточный антигенсвязывающий домен, тогда как второй белок содержит нижерасположенные сигнальные элементы и костимулирующие молекулы (такие как CD3ζ и 4-1BB). В присутствии экзогенной молекулы (такой как аналог рапамицина) связывающий и сигнальный белки димеризуются вместе, позволяя CAR-T-клеткам атаковать опухоль.[53]

Биспецифические молекулы как переключатели: Биспецифические молекулы нацелены как на опухоль-ассоциированный антиген, так и на молекулу CD3 на поверхности Т-клеток. Это гарантирует, что Т-клетки не могут активироваться, если они не находятся в непосредственной близости от опухолевой клетки.[54] Биспецифическая молекула против CD20 / CD3 проявляет высокую специфичность как к злокачественным В-клеткам, так и к раковым клеткам мышей.[55] FITC еще одна бифункциональная молекула, используемая в этой стратегии. FITC может перенаправлять и регулировать деятельность FITC-специфические клетки CAR-T в отношении опухолевых клеток с рецепторами фолиевой кислоты.[56]

Технология адаптера конъюгатов низкомолекулярных лекарственных препаратов

Платформа SMDC (низкомолекулярные конъюгаты лекарственных средств) в иммуноонкологии - это экспериментальный подход, который делает возможным создание единой универсальной CAR Т-клетки, которая связывается с чрезвычайно высоким сродством с доброкачественной молекулой, обозначенной как флуоресцеина изотиоцианат (FITC). Затем эти клетки используются для лечения различных типов рака при совместном введении с биспецифическими адапторными молекулами SMDC. Эти уникальные биспецифические адаптеры сконструированы из молекулы FITC и молекулы, возвращающей опухоль, для точного соединения универсальной CAR Т-клетки с раковыми клетками, что вызывает локальную активацию Т-клеток. Противоопухолевая активность у мышей индуцируется только тогда, когда присутствуют как универсальные Т-клетки CAR, так и правильные антиген-специфические адаптерные молекулы. Противоопухолевую активность и токсичность можно контролировать, регулируя дозировку вводимой адапторной молекулы. Лечение антигенно-гетерогенных опухолей может быть достигнуто путем введения смеси желаемых антиген-специфических адаптеров.

Существуют несколько проблем, с которыми сталкиваются современные методы лечения CAR Т-клетками, такие как:

  • невозможность контролировать скорость высвобождения цитокинов и лизиса опухоли
  • отсутствие выключателя, который прекратил бы цитотоксическую активность после завершения ликвидации опухоли
  • потребность в создании различных CAR T-клеток для каждого уникального опухолевого антигена может быть решена или смягчена с использованием адаптивного подхода.[57][58]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б Йенсен Т.И., Аксельгаард Э., Бак Р.О. (июнь 2019 г.). «Терапевтическое редактирование генов при гематологических заболеваниях с помощью CRISPR / Cas9». Британский журнал гематологии. 185 (5): 821–835. Дои:10.1111 / bjh.15851. PMID 30864164.
  2. ^ Fox M (12 июля, 2017). «Новая генная терапия рака дает надежду тем, у кого нет вариантов». Новости NBC.
  3. ^ Шривастава С., Ридделл С.Р. (август 2015 г.). «Инженерия CAR-T-клеток: концепции дизайна». Тенденции в иммунологии. 36 (8): 494–502. Дои:10.1016 / j.it.2015.06.004. ЧВК 4746114. PMID 26169254.
  4. ^ Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (апрель 2013 г.). «Основные принципы конструирования рецепторов химерного антигена». Открытие рака. 3 (4): 388–98. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-12-0548. ЧВК 3667586. PMID 23550147.
  5. ^ а б c d е Хартманн Дж., Шюсслер-Ленц М., Бонданза А., Бухгольц С.Дж. (2017). «Клиническая разработка CAR T-клеток - проблемы и возможности в трансляции инновационных концепций лечения». EMBO Молекулярная медицина. 9 (9): 1183–1197. Дои:10.15252 / emmm.201607485. ЧВК 5582407. PMID 28765140.
  6. ^ Тан XJ, Сунь XY, Хуан К.М., Чжан Л., Ян З.С., Цзоу Д.Д., Ван Б., Варнок Г.Л., Дай Л.Дж., Ло Дж. (Декабрь 2015 г.). «Терапевтический потенциал экзосом, полученных из CAR-T-клеток: бесклеточный метод таргетной терапии рака». Oncotarget. 6 (42): 44179–90. Дои:10.18632 / oncotarget.6175. ЧВК 4792550. PMID 26496034.
  7. ^ Джин С., Ю. Д., Хиллердал В., Валлгрен А., Карлссон-Парра А., Эссанд М. (2014-03-05). «Лицензированные аллогенные лимфоциты ДК увеличивают количество Т-клеток с улучшенной противоопухолевой активностью и устойчивостью к оксидативному стрессу и иммуносупрессивным факторам». Молекулярная терапия. Методы и клинические разработки. 1: 14001. Дои:10.1038 / mtm.2014.1. ЧВК 4362340. PMID 26015949.
  8. ^ а б Макита С., Йошимура К., Тобинай К. (июнь 2017 г.). «Клиническая разработка Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора против CD19 для В-клеточной неходжкинской лимфомы». Наука о раке. 108 (6): 1109–1118. Дои:10.1111 / cas.13239. ЧВК 5480083. PMID 28301076.
  9. ^ Джин С., Фотаки Дж., Рамачандран М., Нильссон Б., Эссанд М., Ю Д. (июль 2016 г.). «Безопасная инженерия CAR T-клеток для адоптивной клеточной терапии рака с использованием долгосрочного эписомального переноса генов». EMBO Молекулярная медицина. 8 (7): 702–11. Дои:10.15252 / emmm.201505869. ЧВК 4931286. PMID 27189167.
  10. ^ а б Хартманн Дж., Шюсслер-Ленц М., Бонданза А., Бухгольц С.Дж. (сентябрь 2017 г.). «Клиническая разработка CAR T-клеток - проблемы и возможности в трансляции инновационных концепций лечения». EMBO Молекулярная медицина. 9 (9): 1183–1197. Дои:10.15252 / emmm.201607485. ЧВК 5582407. PMID 28765140.
  11. ^ Мурански П., Бони А., Вжесински С., Цитрин Д.Е., Розенберг С.А., Чайлдс Р., Рестифо Н.П. (декабрь 2006 г.). «Повышенная интенсивность лимфодеплеции и адаптивная иммунотерапия - как далеко мы можем зайти?». Природа Клиническая Практика Онкологии. 3 (12): 668–81. Дои:10.1038 / ncponc0666. ЧВК 1773008. PMID 17139318.
  12. ^ Jacobson CA, Ritz J (ноябрь 2011 г.). «Пора поставить CAR-T перед лошадью». Кровь. 118 (18): 4761–2. Дои:10.1182 / blood-2011-09-376137. PMID 22053170.
  13. ^ Кочендерфер и др. (2010). «Искоренение клеток B-линии и регресс лимфомы у пациента, получавшего аутологичные Т-клетки, генетически модифицированные для распознавания CD19. 2010». Кровь. 116 (20): 4099–102. Дои:10.1182 / blood-2010-04-281931. ЧВК 2993617. PMID 20668228.
  14. ^ Кочендерфер и др. (2015). «Рефрактерная к химиотерапии диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и вялотекущие В-клеточные злокачественные новообразования могут быть эффективно вылечены аутологичными Т-клетками, экспрессирующими рецептор химерного антигена против CD19». Журнал клинической онкологии. 2015 (33): 540–9. Дои:10.1200 / JCO.2014.56.2025. ЧВК 4322257. PMID 25154820.
  15. ^ а б c d Шульц Л., Макколл С. (2019). «Продвижение трансляции CAR Т-клеток вперед». Научная трансляционная медицина. 11 (481): eaaw2127. Дои:10.1126 / scitranslmed.aaw2127. PMID 30814337.
  16. ^ Лим WA, июнь CH (февраль 2017 г.). «Принципы инженерии иммунных клеток для лечения рака». Ячейка. 168 (4): 724–740. Дои:10.1016 / j.cell.2017.01.016. ЧВК 5553442. PMID 28187291.
  17. ^ а б c Ли Д., Ли Н, Чжан Ю. Ф., Фу Х, Фенг М., Шнайдер Д. и др. (Февраль 2020 г.). «Стойкие полифункциональные Т-клетки химерного антигенного рецептора, нацеленные на Glypican 3, устраняют ортотопические гепатоцеллюлярные карциномы у мышей». Гастроэнтерология. 158 (8): 2250–2265.e20. Дои:10.1053 / j.gastro.2020.02.011. PMID 32060001.
  18. ^ а б «Отлично до последнего утверждения CAR T-Cell». www.medpagetoday.com. 2017-10-19. Получено 2019-04-19.
  19. ^ а б c d Ю Дж. Х, Хаббард-Люси В. М., Тан Дж. (30 мая 2019 г.). «Глобальный трубопровод клеточной терапии рака». Обзоры природы Drug Discovery. 18 (11): 821–822. Дои:10.1038 / d41573-019-00090-z. PMID 31673124. S2CID 190862546.
  20. ^ Брудно и Кочендерфер. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора лимфомы. Nature Reviews Клиническая онкология. 2018. 15: 31-46.
  21. ^ Миккилинени и Кочендерфер. Т-клеточная терапия с химерными антигенными рецепторами при множественной миеломе. Кровь. 2017. 130: 2594-602
  22. ^ Алмосбак Х, Аарвак Т, Вемури MC (2016). «CAR T-клеточная терапия: революция в лечении рака». Журнал иммунологических исследований. 2016: 5474602. Дои:10.1155/2016/5474602. ЧВК 4889848. PMID 27298832.
  23. ^ «Лекарство от рака? Как CAR-T-терапия революционизирует онкологию» (Пресс-релиз). labiotech. 8 марта 2018 г.. Получено 19 апреля, 2018.
  24. ^ а б c d Bonifant CL, Джексон HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). «Токсичность и лечение CAR-T-клеточной терапии». Молекулярная терапия онколитиками. 3: 16011. Дои:10.1038 / mto.2016.11. ЧВК 5008265. PMID 27626062.
  25. ^ Бреслин С (февраль 2007 г.). «Синдром высвобождения цитокинов: обзор и последствия для ухода». Клинический журнал медсестер онкологии. 11 (1 приложение): 37–42. Дои:10.1188 / 07.CJON.S1.37-42. PMID 17471824. S2CID 35773028.
  26. ^ Брудно Ю.Н., Кочендерфер Ю.Н. (июнь 2016 г.). «Токсичность химерных антигенных рецепторных Т-клеток: распознавание и управление». Кровь. 127 (26): 3321–3330. Дои:10.1182 / кровь-2016-04-703751. ЧВК 4929924. PMID 27207799.
  27. ^ «Исследование по оценке эффективности и безопасности JCAR015 при остром B-клеточном остром лимфобластном лейкозе (B-ALL)». ClinicalTrials.gov. Получено 2018-02-21.
  28. ^ Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, Sommermeyer D, Melville K, Pender B, Budiarto TM, Robinson E, Steevens NN, Chaney C, Soma L, Chen X, Yeung C, Wood B , Ли Д., Цао Дж., Хеймфельд С., Дженсен М.С., Ридделл С.Р., Мэлони Д.Г. (июнь 2016 г.). «CD19 CAR-T-клетки определенного состава CD4 +: CD8 + у взрослых пациентов с В-клеточным ОЛЛ». Журнал клинических исследований. 126 (6): 2123–38. Дои:10.1172 / JCI85309. ЧВК 4887159. PMID 27111235.
  29. ^ а б c d е ж г Чандран СС, Клебанофф Калифорния (9 мая 2019 г.). «Иммунотерапия рака на основе Т-клеточных рецепторов: новая эффективность и пути устойчивости». Иммунологические обзоры. 290 (1): 127–147. Дои:10.1111 / imr.12772. ЧВК 7027847. PMID 31355495. CC-BY icon.svg Материал был скопирован из этого источника, который доступен под Международная лицензия Creative Commons Attribution 4.0.
  30. ^ а б c Дотти Г., Готтшалк С., Савольдо Б., Бреннер М.К. (январь 2014 г.). «Дизайн и разработка методов лечения с использованием Т-лимфоцитов, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы». Иммунологические обзоры. 257 (1): 107–26. Дои:10.1111 / imr.12131. ЧВК 3874724. PMID 24329793.
  31. ^ а б Чжан Ц., Лю Дж., Чжун Дж. Ф., Чжан Х (2017-06-24). «Инженерия CAR-T-клеток». Биомаркерные исследования. 5: 22. Дои:10.1186 / s40364-017-0102-у. ЧВК 5482931. PMID 28652918.
  32. ^ Бальдо Б.А. (май 2015 г.). «Химерные гибридные белки, используемые для терапии: показания, механизмы и безопасность». Безопасность лекарств. 38 (5): 455–79. Дои:10.1007 / s40264-015-0285-9. PMID 25832756. S2CID 23852865.
  33. ^ Ли Н, Фу Х, Хьюитт С.М., Димитров Д.С., Хо М. (август 2017 г.). «Терапевтическое нацеливание на глипикан-2 через химерные антигенные рецепторы на основе однодоменных антител и иммунотоксины в нейробластоме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 114 (32): E6623 – E6631. Дои:10.1073 / pnas.1706055114. ЧВК 5559039. PMID 28739923.
  34. ^ Худечек М., Соммермейер Д., Косасих П.Л., Сильва-Бенедикт А., Лю Л., Рейдер С., Дженсен М.С., Риддел С.Р. (февраль 2015 г.). «Несигнальный внеклеточный спейсерный домен химерных антигенных рецепторов имеет решающее значение для противоопухолевой активности in vivo». Исследования в области иммунологии рака. 3 (2): 125–35. Дои:10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0127. ЧВК 4692801. PMID 25212991.
  35. ^ Qin L, Lai Y, Zhao R, Wei X, Weng J, Lai P, Li B, Lin S, Wang S, Wu Q, Liang Q, Li Y, Zhang X, Wu Y, Liu P, Yao Y, Pei D , Du X, Li P (март 2017 г.). «Включение шарнирного домена улучшает рост Т-клеток химерного антигенного рецептора». Журнал гематологической онкологии. 10 (1): 68. Дои:10.1186 / s13045-017-0437-8. ЧВК 5347831. PMID 28288656.
  36. ^ Бриджман Дж. С., Хокинс Р. Э., Бэгли С., Блейлок М., Голландия М., Гилхэм, DE (июнь 2010 г.). «Оптимальный антигенный ответ химерных антигенных рецепторов, несущих трансмембранный домен CD3zeta, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR / CD3». Журнал иммунологии. 184 (12): 6938–49. Дои:10.4049 / jimmunol.0901766. PMID 20483753.
  37. ^ Sadelain M, Brentjens R, Riviere I (апрель 2013 г.). «Основные принципы конструирования химерного антигенного рецептора (CAR)». Открытие рака. 3 (4): 388–398. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-12-0548. ЧВК 3667586. PMID 23550147.
  38. ^ Казуччи М, Бонданза А (2011). «Самоубийственная генная терапия для повышения безопасности химерных антигенных рецепторов-перенаправленных Т-лимфоцитов». Журнал рака. 2: 378–82. Дои:10.7150 / jca.2.378. ЧВК 3133962. PMID 21750689.
  39. ^ Кувана И., Асакура И., Уцуномия Н., Наканиси М., Арата Ю., Ито С., Нагасе Ф., Куросава И. (февраль 1989 г.). «Экспрессия химерного рецептора, состоящего из V-областей, происходящих от иммуноглобулина, и C-областей, производных от Т-клеточного рецептора». Biochem Biophys Res Commun. 149 (3): 960–968. Дои:10.1016 / 0006-291x (87) 90502-х. PMID 3122749.
  40. ^ Гросс Г, Горохов Г, Вакс Т, Эшхар З. (февраль 1989 г.). «Создание эффекторных Т-клеток, экспрессирующих химерный Т-клеточный рецептор со специфичностью типа антитела». Трансплантация. 21 (1 Пет 1): 127–30. PMID 2784887.
  41. ^ Розенбаум Л. (октябрь 2017 г.). «Трагедия, настойчивость и шанс - история CAR-T терапии». Медицинский журнал Новой Англии. 377 (14): 1313–1315. Дои:10.1056 / NEJMp1711886. PMID 28902570.
  42. ^ Гросс Г., Вакс Т., Эшхар З. (декабрь 1989 г.). «Экспрессия химерных молекул иммуноглобулин-Т-клеточного рецептора в качестве функциональных рецепторов со специфичностью типа антитела». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86 (24): 10024–8. Bibcode:1989PNAS ... 8610024G. Дои:10.1073 / пнас.86.24.10024. JSTOR 34790. ЧВК 298636. PMID 2513569.
  43. ^ Куэберува Г., Калайциду М., Чидл Э., Хокинс Р.Э., Гилхэм Д.Е. (март 2018 г.). "CD19 CAR Т-клетки, экспрессирующие IL-12, уничтожают лимфому у мышей с полностью лимфоэплецией посредством индукции иммунитета хозяина". Молекулярная терапия онколитиками. 8: 41–51. Дои:10.1016 / j.omto.2017.12.003. ЧВК 5772011. PMID 29367945.
  44. ^ Хмелевский М, Абкен Х (2015). «АВТОМОБИЛИ: АВТОМОБИЛИ четвертого поколения». Мнение эксперта по биологической терапии. 15 (8): 1145–54. Дои:10.1517/14712598.2015.1046430. PMID 25985798.
  45. ^ Чоу, Джозеф Н .; Уильямс, Джаспер З .; Лим, Венделл А. (2020). "Разработка Т-клеток для лечения рака: конвергенция иммуноонкологии и синтетической биологии". Ежегодный обзор биологии рака. 4: 121–139. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033657.
  46. ^ Чо, Чан Хван; Коллинз, Джеймс Дж .; Вонг, Уилсон В. (2018). «Универсальные химерные антигенные рецепторы для мультиплексного и логического контроля Т-клеточных ответов». Ячейка. 173 (6): 1426–1438.e11. Дои:10.1016 / j.cell.2018.03.038. ЧВК 5984158. PMID 29706540.
  47. ^ а б c Чжан Э., Сюй Х (2017). «Новое понимание Т-лимфоцитов, созданных с помощью химерных рецепторов антигена, для иммунотерапии рака». Гематол Онкол. 10 (1): 1. Дои:10.1186 / s13045-016-0379-6. ЧВК 5210295. PMID 28049484.
  48. ^ Бонини C, Ferrari G (1997). «Перенос гена HSV-TK в донорские лимфоциты для контроля аллогенной трансплантат-лейкемии». Наука. 276 (5319): 1719–1724. Дои:10.1126 / science.276.5319.1719. PMID 9180086.
  49. ^ Квинтарелли С., Вера Дж. Ф. (2007). «Совместная экспрессия цитокинов и суицидных генов для повышения активности и безопасности опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов». Кровь. 110 (8): 2793–2802. Дои:10.1182 / кровь-2007-02-072843. ЧВК 2018664. PMID 17638856.
  50. ^ Ридделл С.Р., Эллиотт М. (1996). «Опосредованное Т-клетками отторжение генетически модифицированных ВИЧ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов». Нат Мед. 2 (2): 216–223. Дои:10,1038 / нм0296-216. PMID 8574968. S2CID 35503876.
  51. ^ Махер Дж, Брентдженс Р.Дж. (2002). «Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека, управляемая одним химерным рецептором TCRζ / CD28». Nat Biotechnol. 20 (1): 70–75. Дои:10.1038 / nbt0102-70. PMID 11753365.
  52. ^ Wilkie S, van Schalkwyk MC (2012). «Двойное нацеливание на ErbB2 и MUC1 при раке груди с использованием рецепторов химерного антигена, сконструированных для обеспечения дополнительной передачи сигналов». Клин Иммунол. 32 (5): 1059–1070. Дои:10.1007 / s10875-012-9689-9. PMID 22526592. S2CID 17660404.
  53. ^ У CY (2015). «Дистанционное управление терапевтическими Т-клетками через маломолекулярный химерный рецептор». Наука. 350 (6258): aab4077. Bibcode:2015Научный ... 350.4077W. Дои:10.1126 / science.aab4077. ЧВК 4721629. PMID 26405231.
  54. ^ Франкель С.Р. (2013). «Нацеливание Т-клеток на опухолевые клетки с использованием биспецифических антител». Curr Opin Chem Biol. 17 (3): 385–392. Дои:10.1016 / j.cbpa.2013.03.029. PMID 23623807.
  55. ^ Вс LL (2015). «Анти-CD20 / CD3 Т-клеточно-зависимое биспецифическое антитело для лечения В-клеточных злокачественных новообразований». Sci Transl Med. 7 (287): 287ra70. Дои:10.1126 / scitranslmed.aaa4802. PMID 25972002. S2CID 24939667.
  56. ^ Ким CH (2013). «Биспецифический конъюгат низкомолекулярное антитело против рака простаты». PNAS. 110 (44): 17796–17801. Bibcode:2013PNAS..11017796K. Дои:10.1073 / pnas.1316026110. ЧВК 3816437. PMID 24127589.
  57. ^ Технология SMDC. В архиве 2016-03-27 в Wayback Machine ЭНДОЦИТ
  58. ^ «Endocyte объявляет многообещающие доклинические данные для применения технологии SMDC в терапии CAR Т-клеток в последних тезисах ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2016 году» (Пресс-релиз). Эндоцит. 19 апреля 2016 г. Архивировано с оригинал 30 июля 2017 г.. Получено 20 декабря, 2017.

внешние ссылки