WikiDer > Циленгитид

Cilengitide
Циленгитид
Cilengitide.svg
Имена
Название ИЮПАК
2-[(2S,5р,8S,11S) -5-бензил-11- {3 - [(диаминометилиден) амино] пропил} -7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-8- (пропан-2-ил) -1,4, 7,10,13-пентаазациклопентадекан-2-ил] уксусная кислота
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
MeSHЦиленгитид
UNII
Характеристики
C27ЧАС40N8О7
Молярная масса588,656 г / моль
Плотность1,417 г / мл
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Циленгитид (EMD 121974) - это молекула, разработанная и синтезированная в Технический университет Мюнхена в сотрудничестве с Merck KGaA в Дармштадт. Он основан на циклическом пептид цикло (-RGDfV-), который селективен для αv интегрины, которые важны в ангиогенез (формирование новых кровеносных сосудов) и другие аспекты биологии опухолей. Следовательно, он исследуется на предмет лечения глиобластома, где он может действовать, ингибируя ангиогенез и влияя на инвазию и пролиферацию опухоли.[1][2]

В Европейское агентство по лекарствам предоставил циленгитид орфанный препарат положение дел.[3]

Циленгитид, по-видимому, действует, подавляя ФАК/src/AKT пути и индукции апоптоза в эндотелиальных клетках.[4] Доклинические исследования циленгитида на мышах продемонстрировали эффективную регрессию опухоли.[4]

В модели ксенотрансплантата крысы циленгитид был способен усиливать цитотоксические эффекты радиации, когда циленгитид вводили до лучевой терапии.[5] В сочетании с радиацией ингибирование экспрессии интегрина циленгитидом синергетически улучшает цитотоксические эффекты ионизирующего излучения на глиобластому.[5]

Клинические испытания

Исследования фазы II смогли продемонстрировать, что циленгитид в качестве потенциальной монотерапии у пациентов с рецидивирующей глиобластомой.[6] с высокими уровнями внутриопухолевого препарата, когда 2000 мг циленгитида вводят два раза в неделю.[7]

Циленгитид хорошо переносится в комбинации с радиацией и темозоломидом в дозе 2000 мг пациентами с впервые выявленной глиобластомой, независимо от Промоутер MGMT положение дел.[8] В исследовании фазы I / IIa добавление циленгитида к стандарту лечения впервые диагностированной глиобластомы (хирургическая резекция с последующим темозоломидом и лучевая терапия) улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания и общую выживаемость у пациентов с метилированием промотора MGMT.[9]

Однако в последующем исследовании циленгитид, по-видимому, не изменял характер прогрессирования глиобластомы,[10]

а в рандомизированном контролируемом многоцентровом клиническом исследовании фазы III EORTC, в котором приняли участие более 500 пациентов в 23 странах, добавление циленгитида к стандарту лечения не улучшило общую выживаемость пациентов с впервые диагностированной глиобластомой и статусом метилированного промотора MGMT. [11] Исследование фазы II, CORE, в настоящее время проводится у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой и статусом неметилированного промотора MGMT.[12]

Рекомендации

  1. ^ Берк П.А., ДеНардо С.Дж., Майерс Л.А., Ламборн К.Р., Мацку С., ДеНардо Г.Л. (август 2002 г.). «Циленгитид, нацеленный на рецептор интегрина альфа (v) бета (3), синергетичен с радиоиммунотерапией для повышения эффективности и апоптоза в ксенотрансплантатах рака груди». Исследования рака. 62 (15): 4263–72. PMID 12154028.
  2. ^ Goodman SL, Hölzemann G, Sulyok GA, Kessler H (февраль 2002 г.). «Наномолярные низкомолекулярные ингибиторы интегринов alphav (бета) 6, alphav (бета) 5 и alphav (бета) 3». Журнал медицинской химии. 45 (5): 1045–51. Дои:10.1021 / jm0102598. PMID 11855984.
  3. ^ Spreitzer H (27 октября 2008 г.). «Neue Wirkstoffe - Cilengitide». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (22/2008): 1136–7.
  4. ^ а б Ямада С., Бу XY, Ханкалдян В., Гонсалес-Гомес И., Маккомб Дж. Г., Лауг В.Е. (декабрь 2006 г.). «Влияние ингибитора ангиогенеза циленгитида (EMD 121974) на рост глиобластомы у мышей nude». Нейрохирургия. 59 (6): 1304–12, обсуждение 1312. Дои:10.1227 / 01.NEU.0000245622.70344.BE. PMID 17277694.
  5. ^ а б Миккельсен Т., Броди С., Финнисс С., Беренс М.Э., Реннерт Дж.Л., Нельсон К., Лемке Н., Браун С.Л., Хан Д., Нойтебум Б., Гудман С.Л. (июнь 2009 г.). «Радиационная сенсибилизация глиобластомы циленгитидом имеет непредвиденную зависимость от графика». Международный журнал рака. 124 (11): 2719–27. Дои:10.1002 / ijc.24240. PMID 19199360.
  6. ^ Рирдон Д.А., Финк К.Л., Миккельсен Т., Клоугези Т.Ф., О'Нил А., Плоткин С. и др. (Декабрь 2008 г.). «Рандомизированное исследование фазы II циленгитида, пептида аргинин-глицин-аспарагиновой кислоты, нацеленного на интегрин, при рецидивирующей мультиформной глиобластоме». Журнал клинической онкологии. 26 (34): 5610–7. CiteSeerX 10.1.1.688.8987. Дои:10.1200 / JCO.2008.16.7510. PMID 18981465.
  7. ^ Gilbert MR, Kuhn J, Lamborn KR, Lieberman F, Wen PY, Mehta M, Cloughesy T., Lassman AB, Deangelis LM, Chang S, Prados M (январь 2012 г.). «Циленгитид у пациентов с рецидивирующей глиобластомой: результаты исследования NABTC 03-02, фазы II с показателями проведения лечения». Журнал нейроонкологии. 106 (1): 147–53. Дои:10.1007 / s11060-011-0650-1. ЧВК 4351869. PMID 21739168.
  8. ^ Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, Ye X, Batchelor T, Lesser G, Peereboom D, Rosenfeld MR, Olsen J, Brem S, Fisher JD, Grossman SA (ноябрь 2012 г.). «Предварительное исследование безопасности и рандомизированная фаза 2 исследования циленгитида в сочетании с химиолучевой терапией для недавно диагностированной глиобластомы (NABTT 0306)». Рак. 118 (22): 5601–7. Дои:10.1002 / cncr.27585. ЧВК 3423527. PMID 22517399.
  9. ^ Ступп Р., Хеги М.Э., Нейнс Б., Гольдбруннер Р., Шлегель Ю., Клемент П.М. и др. (Июнь 2010 г.). «Исследование фазы I / IIa циленгитида и темозоломида с сопутствующей лучевой терапией с последующей поддерживающей терапией циленгитидом и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой» (PDF). Журнал клинической онкологии. 28 (16): 2712–8. Дои:10.1200 / JCO.2009.26.6650. PMID 20439646.
  10. ^ Эйселе Дж., Вик А., Эйзеле А. С., Клеман П. М., Тонн Дж., Табатабай Дж. И др. (Март 2014 г.). «Лечение циленгитидом пациентов с впервые выявленной глиобластомой не меняет характер прогрессирования» (PDF). Журнал нейроонкологии. 117 (1): 141–5. Дои:10.1007 / s11060-014-1365-х. PMID 24442484.
  11. ^ Группа Мерк. «Испытание фазы III циленгитида не соответствовало первичной конечной точке у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой, дата обращения: 24 марта 2014 г.».
  12. ^ Библиотека собраний ASCO. [1] «Циленгитид в сочетании со стандартным лечением пациентов с впервые диагностированной глиобластомой и промотором метилированного гена O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT): основные результаты многоцентрового рандомизированного открытого открытого контролируемого исследования CENTRIC фазы III. Дата обращения: 3 / 24/2014. "