WikiDer > Врожденный миастенический синдром

Congenital myasthenic syndrome
Врожденные миастенические синдромы
СпециальностьНеврология Отредактируйте это в Викиданных

Врожденный миастенический синдром (CMS) является наследственным нервно-мышечным заболеванием, вызванным дефектами нескольких типов в нервномышечное соединение. Последствия болезни аналогичны Синдром Ламберта-Итона и миастения, разница в том, что CMS не аутоиммунное заболевание. Известно всего 600 семейных случаев этого расстройства, и, по оценкам, ваш шанс заболеть им составляет 1 из 200 000.

Типы

Типы CMS делятся на три категории: пресинаптический, постсинаптический, и синаптический.[нужна цитата]

  • Пресинаптический Симптомы включают кратковременную остановку дыхания, слабость мышц глаз, рта и горла. Эти симптомы часто приводят к двоению в глазах и затруднению жевания и глотания.
  • Постсинаптический Симптомы у младенцев включают сильную мышечную слабость, проблемы с кормлением и дыханием, а также задержку способности сидеть, ползать и ходить.
  • Синаптический Симптомы включают проблемы с кормлением и дыханием в раннем детстве, ограниченную подвижность, искривление позвоночника и слабость, которая вызывает задержку двигательных этапов.

Презентация

Начальные симптомы для всех возрастов могут включать: опущенные веки. Конкретная форма постсинаптической CMS (CMS с медленными каналами) включает тяжелую слабость, начинающуюся в младенчестве или детстве, которая прогрессирует и приводит к потере подвижности и респираторным проблемам в подростковом или более позднем возрасте.[нужна цитата]

Механизмы

Постсинаптическая CMS

CMS связана с генетическими дефектами, которые влияют на белки нервномышечное соединение. Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к аномалиям в рецептор ацетилхолина (АЧР). В нервно-мышечном соединении существует жизненно важный путь, который поддерживает синаптическую структуру и приводит к агрегации и локализации AChR в постсинаптических складках. Этот путь состоит из усмешка, мышечно-специфическая тирозинкиназа (Мускус), рецепторы ацетилхолина (AChR) и AChR-кластерный белок рапсин, кодируемый РАПСН ген. Подавляющее большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживается в субъединицах AChR и генах рапсина.[1]

Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины - это мутации в одном из четырех генов, кодирующих взрослый рецептор ацетилхолина (АХР) субъединицы. Мутации AChR часто приводят к дефициту замыкательной пластинки. Большинство мутаций AChR являются мутациями CHRNE ген. Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций представляют собой аутосомно-рецессивные мутации с потерей функции, и в результате возникает дефицит AChR на замыкательной пластинке. CHRNE связан с изменением кинетических свойств AChR.[2] Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR вводит Аргинин в сайт связывания на границе α / ε субъединицы рецептора. Добавление катионного Arg в анионное окружение сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом недавно введенного Arg является 30-кратное снижение аффинности к агонистам, 75-кратное снижение эффективности гейтирования и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно смертельной форме CMS.[3]

Другой распространенный механизм, лежащий в основе CMS, - это мутация белка рапсина, кодируемого РАПСН ген. Рапсин напрямую взаимодействует с AChR и играет жизненно важную роль в усмешка-индуцированная кластеризация AChR. Без рапсина невозможно создать функциональные синапсы, поскольку складки не формируются должным образом. Пациенты с CMS-связанными мутациями белка рапсина обычно являются либо гомозиготными по N88K, либо гетерозиготными по N88K и второй мутации. Основным эффектом мутации N88K в рапсине является снижение стабильности кластеров AChR. Вторая мутация может стать определяющим фактором тяжести заболевания.[1]

Исследования показали, что большинство пациентов с CMS, которые имеют мутации рапсина, несут общую мутацию N88K по крайней мере на одном аллель. Однако исследования показали, что существует небольшая популяция пациентов, у которых нет мутации N88K ни на одном из своих аллелей, а вместо этого имеются разные мутации гена RAPSN, который кодирует рапсин на обоих аллелях. Два романа миссенс-мутации были обнаружены R164C и L283P, что привело к снижению совместной кластеризации AChR с распином. Третья мутация - изменение основания интрона IVS1-15C> A, вызывающая аномальный сплайсинг РНК RAPSN. Эти результаты показывают, что диагностический скрининг мутаций CMS гена RAPSN не может быть основан исключительно на обнаружении мутаций N88K.[4]

Док-7 постсинаптический белок, который связывает и активирует Белок MuSK, что затем приводит к кластеризации AChR и типичному сворачиванию постсинаптической мембраны. Мутации Dok-7 - еще один механизм, лежащий в основе постсинаптических CMS.[5]

Диагностика

Врожденные миастенические синдромы (ВМС) «часто трудно диагностировать из-за широкого дифференциального диагноза и отсутствия конкретных лабораторных данных. Идентификация основной мутации имеет решающее значение, поскольку одни мутации приводят к состояниям, чувствительным к лечению, а другие - нет».[6] Секвенирование всего экзома (WES) часто используется как диагностический инструмент, позволяющий «начать конкретное лечение».[6]

Управление

Лечение зависит от формы (категории) заболевания. Хотя симптомы похожи на миастения, процедуры, используемые в MG, бесполезны в CMS. MG лечится иммунодепрессанты, но CMS не аутоиммунное заболевание. Вместо этого CMS является генетическим и реагирует на другие формы лекарственного лечения. Форма пресинаптической CMS вызывается недостаточным высвобождением ацетилхолин (ACh) и лечится ингибиторами холинэстеразы.[нужна цитата]

Постсинаптический быстрый канал CMS (рецепторы ACh не остаются открытыми достаточно долго) лечится ингибиторами холинэстеразы и 3,4-диаминопиридин.[7][8] В США более стабильный препарат на основе фосфатной соли 3,4-диаминопиридина (амифампиридинфосфат) находится в стадии разработки в качестве орфанного препарата для лечения CMS и доступен для соответствующих критериям пациентов бесплатно в рамках расширенной программы доступа Catalyst Pharmaceuticals.[9][10][11][12][13]

Постсинаптическая CMS с медленным каналом обрабатывается хинидин или же флуоксетин, который подключает приемник АЧ.

Эфедрин был протестирован на пациентах в ходе клинических испытаний и оказался эффективным средством лечения DOK7 CMS. Большинство пациентов переносят этот вид лечения, и увеличение силы может быть впечатляющим. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы определить долгосрочную реакцию на эфедрин, а также наиболее эффективный режим дозирования. Эфедрин может привести к значительному увеличению мышечной силы и еще более впечатляющему эффекту на повседневную работу. Эффект от эфедрина задерживается, и улучшение наступает в течение нескольких месяцев.[5] Эфедрин давали в дозах от 15 до 90 мг / день, и в результате увеличилась мышечная сила.[14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Cossins, J .; Burke, G .; Максвелл, С .; Spearman, H .; Man, S .; Kuks, J .; Винсент, А .; Palace, J .; Фюрер, Ц .; Бисон, Д. (2006). «Различные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците AChR из-за мутаций рапсина». Мозг. 129 (10): 2773–2783. Дои:10.1093 / мозг / awl219. PMID 16945936.
  2. ^ Abicht, A .; Dusl, M .; Gallenmüller, C .; Гергуельчева, В .; Schara, U .; Делла Марина, А .; Wibbeler, E .; Almaras, S .; Михайлова, В .; Von Der Hagen, M .; Huebner, A .; Chaouch, A .; Müller, J. S .; Лохмюллер, Х. (2012). «Врожденные миастенические синдромы: достижения и ограничения фенотипического секвенирования ген за геном в диагностической практике: исследование 680 пациентов». Человеческая мутация. 33 (10): 1474–1484. Дои:10.1002 / humu.22130. PMID 22678886.
  3. ^ Шен, X. -M .; Brengman, J.M .; Эдвардсон, С .; Sine, S.M .; Энгель А.Г. (2012). «Синдром высокофатального быстрого канала, вызванный мутацией субъединицы AChR в сайте связывания агониста». Неврология. 79 (5): 449–454. Дои:10.1212 / WNL.0b013e31825b5bda. ЧВК 3405251. PMID 22592360.
  4. ^ Muller, J. S .; Baumeister, S.K .; Rasic, V. M .; Krause, S .; Todorovic, S .; Kugler, K .; Müller-Felber, W .; Abicht, A .; Лохмюллер, Х. (2006). «Нарушение кластеризации рецепторов при врожденном миастеническом синдроме с новыми мутациями RAPSN». Неврология. 67 (7): 1159–1164. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000233837.79459.40. PMID 16931511.
  5. ^ а б Дворец, J. (2012). «Врожденный миастенический синдром ДОК7». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1275 (1): 49–53. Bibcode:2012НЯСА1275 ... 49П. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2012.06779.x. PMID 23278577.
  6. ^ а б Элвин Дас; Димитри Агаманолис; Брюс Коэн (8 апреля 2014 г.). «Использование секвенирования следующего поколения в качестве диагностического инструмента для врожденного миастенического синдрома». Неврология. 51 (10): 717–20. Дои:10.1016 / j.pediatrneurol.2014.07.032. PMID 25194721. Как и другие редкие детские неврологические состояния, CMS часто трудно диагностировать из-за широкого дифференциального диагноза и отсутствия конкретных лабораторных данных. Идентификация основной мутации имеет решающее значение, поскольку одни мутации приводят к состояниям, чувствительным к лечению, а другие - нет. Этот случай подчеркивает важность WES как диагностического инструмента, который поможет в постановке правильного диагноза и, в некоторых случаях, позволит начать специфическое лечение.
  7. ^ Engel AG и др. (Апрель 2015 г.). «Врожденные миастенические синдромы: патогенез, диагностика и лечение». Ланцет Нейрол. 14 (4): 420–34. Дои:10.1016 / S1474-4422 (14) 70201-7. ЧВК 4520251. PMID 25792100.
  8. ^ Engel AG и др. (2012). «Новые горизонты врожденных миастенических синдромов». Ann N Y Acad Sci. 1275 (1): 1275:54–62. Bibcode:2012НЯСА1275 ... 54Е. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2012.06803.x. ЧВК 3546605. PMID 23278578.
  9. ^ Raust, JA; и другие. (2007). «Исследования стабильности ионизированного и неионизированного 3,4-диаминопиридина: гипотеза путей деградации и химической структуры продуктов распада». J Pharm биомед анальный. 43 (1): 83–8. Дои:10.1016 / j.jpba.2006.06.007. PMID 16844337.
  10. ^ http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001032/WC500069918.pdf
  11. ^ [1]
  12. ^ [2], Пресс-релиз Ассоциации мышечной дистрофии
  13. ^ [3] В архиве 2015-07-25 на Wayback Machine, Отчет о редких заболеваниях
  14. ^ Lashley, D .; Palace, J .; Jayawant, S .; Робб, С .; Бисон, Д. (2010). «Лечение эфедрином при врожденном миастеническом синдроме из-за мутаций в DOK7». Неврология. 74 (19): 1517–1523. Дои:10.1212 / WNL.0b013e3181dd43bf. ЧВК 2875925. PMID 20458068.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы