WikiDer > Консервированная некодирующая последовательность

Conserved non-coding sequence

А консервативная некодирующая последовательность (ЦНС) это Последовательность ДНК из некодирующая ДНК то есть эволюционно консервированный. Эти последовательности представляют интерес своим потенциалом к регулировать производство генов.[1]

ЦНС у растений[2] и животные[1] тесно связаны с фактор транскрипции сайты привязки и другие СНГ-действующие регулирующие элементы. Консервативные некодирующие последовательности могут быть важными участками эволюционной дивергенции.[3] поскольку мутации в этих регионах могут изменить регуляцию консервативные гены, производя видоспецифичные образцы экспрессия гена. Эти функции сделали их бесценным ресурсом в сравнительная геномика.

Источники

Все ЦНС, вероятно, будут выполнять какую-то функцию, чтобы иметь ограничения на их эволюцию, но их можно различить в зависимости от того, где в геноме они обнаружены и как они туда попали.

Интроны

Интроны отрезки последовательности встречаются в основном в эукариотический организмы, которые прерывают кодирующие области генов, при этом длина пары оснований варьируется на три порядка. Последовательности интронов могут быть консервативными, часто потому, что они содержат элементы, регулирующие экспрессию, которые накладывают функциональные ограничения на их эволюция.[4] Паттерны консервативных интронов между видами разных королевства были использованы, чтобы сделать выводы о плотности интронов в разные моменты эволюционной истории. Это делает их важным ресурсом для понимания динамики увеличения и потери интронов у эукариот (1,28).[4][5]

Непереведенные регионы

Некоторые из наиболее консервативных некодирующих областей находятся в непереведенные регионы (UTR) на 3-м конце зрелого Транскрипты РНК, а не в интронах. Это говорит о важной функции, выполняемой на посттранскрипционный уровень. Если эти области выполняют важную регуляторную функцию, увеличение длины 3'-UTR в течение эволюционного времени предполагает, что консервативные UTR вносят вклад в сложность организма. Нормативные мотивы в UTR часто консервативны в генах, принадлежащих одному и тому же метаболический потенциально может быть использовано для разработки высокоспецифичных лекарств, нацеленных на транскрипты РНК.[4]

Переносные элементы

Повторяющиеся элементы могут накапливаться в геноме организма в результате нескольких различных транспозиция процессы. Степень, в которой это произошло во время эволюции эукариот, сильно различается: повторяющаяся ДНК составляет всего 3% всего летать генома, но составляет 50% человеческий геном.[4]

Существуют разные теории, объясняющие сохранение сменные элементы. Считается, что как псевдогены, они предоставляют источник нового генетического материала, позволяя быстрее приспособление к изменениям в окружающей среде. Более простая альтернатива состоит в том, что, поскольку у эукариотических геномов может не быть средств для предотвращения распространения мобильных элементов, они могут свободно накапливаться до тех пор, пока они не вставлены в ген или рядом с ним таким образом, чтобы они нарушили основные функции.[6] Недавнее исследование показало, что транспозоны вносят не менее 16% евтерский-специфические ЦНС, отмечая их как «главную творческую силу» в эволюции генная регуляция в млекопитающие.[7] Существует три основных класса мобильных элементов, различающихся механизмами их распространения.[6]

Классы

Транспозоны ДНК кодируют транспозаза белок, к которому примыкает перевернутый повтор последовательности. Транспозаза вырезает последовательность и реинтегрирует ее в другое место генома. Иссекая сразу после Репликация ДНК и вставка в целевые сайты, которые еще не реплицировались, количество транспозонов в геноме может увеличиваться.[6]

Ретротранспозоны использовать обратная транскриптаза создать кДНК из стенограммы TE. Далее они делятся на длинный терминальный повтор (LTR) ретротранспозоны, длинные вкрапленные ядерные элементы (LINE) и короткие вкрапленные ядерные элементы (SINE). В ретротранспозонах LTR после разрушения матрицы РНК цепь ДНК, комплементарная обратно транскрибируемой кДНК, возвращает элемент в двухцепочечное состояние. Интеграза, фермент, кодируемый ретротранспозоном LTR, затем повторно включает элемент в новый сайт-мишень. Эти элементы фланкированы длинными терминальными повторами (300-500 п.н.), которые обеспечивают процесс транспозиции.[6]

LINE используют более простой метод, в котором кДНК синтезированный на целевом сайте после расщепления LINE-кодируемым эндонуклеаза. LINE-кодируемая обратная транскриптаза не очень специфична для последовательности. Включение механизма LINE неродственных РНК-транскриптов приводит к нефункциональным процессированным псевдогенам. Если небольшой ген промоутер включен в транскрибируемую часть гена, стабильный транскрипт можно дублировать и повторно вставлять в геном несколько раз. Элементы, полученные в результате этого процесса, называются SINE.[6]

Консервированные регуляторные мобильные элементы

Когда в геноме активны консервативные регуляторные мобильные элементы, они могут вводить новые промоторные области, нарушать существующие регуляторные сайты или, если они вставлены в транскрибируемые области, изменять шаблоны сращивания. Конкретный транспонированный элемент будет положительно выбран, если измененное выражение, которое он производит, дает адаптивное преимущество. Это привело к появлению некоторых консервативных областей, обнаруженных у людей. Около 25% охарактеризованных промоторов у людей содержат транспонированные элементы.[8] Это представляет особый интерес в свете того факта, что большинство мобильных элементов у человека больше не активны.[6]

Псевдогены

Псевдогены - это остатки некогда функциональных генов, отключенных делециями, вставками или вставками последовательностей. мутации. Основным доказательством этого процесса является присутствие полностью функционирующих ортологов этих инактивированных последовательностей в других родственных геномах.[4] Псевдогены обычно возникают после дупликация гена или полиплоидизация мероприятие. При наличии двух функциональных копий гена отсутствует селективное давление для поддержания экспрессируемости обоих, оставляя одну свободную для накопления мутаций в качестве нефункционирующего псевдогена. Это типичный случай, когда нейтральный отбор позволяет псевдогенам накапливать мутации, выступая в качестве «резервуаров» нового генетического материала с потенциалом для повторного включения в геном. Однако было обнаружено, что некоторые псевдогены у млекопитающих сохраняются.[9] Самым простым объяснением этого является то, что эти некодирующие области могут выполнять некоторую биологическую функцию, и было обнаружено, что это имеет место для нескольких консервативных псевдогенов. Например, было обнаружено, что мРНК Makorin1 стабилизирована его паралогичным псевдогеном Makorin1-p1, который консервативен у нескольких видов мышей. Также было обнаружено, что другие псевдогены сохраняются между людьми и мышами, а также между людьми и шимпанзе, происходящие из событий дублирования до расхождение видов. Доказательства транскрипции этих псевдогенов также подтверждают гипотезу о том, что они имеют биологическую функцию.[10] Обнаружение потенциально функциональных псевдогенов затрудняет их определение, поскольку этот термин изначально предназначался для вырожденных последовательностей, не имеющих биологической функции.[11]

Примером псевдогена является ген L-гулонолактоноксидаза, фермент печени, необходимый для биосинтеза L-аскорбиновой кислоты (витамина C) у большинства птиц и млекопитающих, но мутировавший в haplorrhini подотряд приматов, включая людей, которым требуется аскорбиновая кислота или аскорбат с пищей. Остатки этого нефункционального гена со многими мутациями все еще присутствуют в геномах морских свинок и человека.[12]

Ультраконсервные регионы

Ультраконсервативные области (UCR) - это области длиной более 200 п.н. со 100% идентичностью между видами. Эти уникальные последовательности чаще всего встречаются в некодирующих областях. До сих пор не до конца понятно, почему негатив селективное давление на этих участках намного сильнее, чем отбор участков, кодирующих белок.[13][14] Хотя эти области можно рассматривать как уникальные, различие между областями с высокой степенью сохранения последовательности и областями с идеальной сохранностью последовательности не обязательно имеет биологическое значение. Одно исследование, проведенное в Science, показало, что все чрезвычайно консервативные некодирующие последовательности выполняют важные регуляторные функции независимо от того, является ли сохранение идеальным, что делает определение ультраконсервации несколько произвольным.[14]

В сравнительной геномике

Сохранение как функциональных, так и нефункциональных некодирующих областей обеспечивает важный инструмент для сравнительная геномика, хотя сохранение цис-регуляторных элементов оказалось особенно полезным.[4]Наличие ЦНС может быть в некоторых случаях связано с отсутствием времени расхождения,[15] хотя более распространено мнение, что они выполняют функции, которые в той или иной степени ограничивают их эволюцию. В соответствии с этой теорией цис-регуляторные элементы обычно обнаруживаются в консервативных некодирующих областях. Таким образом, сходство последовательностей часто используется в качестве параметра для ограничения пространства поиска при попытке идентифицировать регуляторные элементы, сохраняемые у разных видов, хотя это наиболее полезно при анализе отдаленно родственных организмов, поскольку более близкие родственники обладают консервацией последовательностей среди нефункциональных элементов.[4][16][17]

Ортологи с высоким сходством последовательностей могут не иметь одинаковых регуляторных элементов.[18] Эти различия могут объяснять разные паттерны экспрессии у разных видов.[19] Сохранение некодирующей последовательности также важно для анализа паралогов внутри одного вида. ЦНС разделяются паралогическими скоплениями Hox-гены являются кандидатами в регионы, регулирующие экспрессию, возможно, координируя сходные паттерны экспрессии этих генов.[16]

Сравнительные геномные исследования промоторных областей ортологичных генов могут также выявить различия в наличии и относительном расположении сайтов связывания транскрипционных факторов в промоторных областях.[20] Ортологи с высоким сходством последовательностей могут не иметь одинаковых регуляторных элементов.[18] Эти различия могут объяснять разные паттерны экспрессии у разных видов.[19]

Считается, что регуляторные функции, обычно связанные с консервативными некодирующими областями, играют роль в эволюции эукариотической сложности. В среднем растения содержат меньше ЦНС на ген, чем млекопитающие. Считается, что это связано с тем, что они подверглись большей полиплоидизации или событиям дублирования генома. Во время субфункционализации, которая возникает после дупликации гена, существует вероятность более высокой скорости потери ЦНС на ген. Таким образом, случаи дублирования генома могут объяснять тот факт, что у растений больше генов, каждый с меньшим количеством ЦНС. Если предположить, что количество ЦНС является показателем сложности регулирования, это может объяснить различия в сложности между растениями и млекопитающими.[21]

Поскольку считается, что изменения в регуляции генов объясняют большую часть различий между людьми и шимпанзе, исследователи обратились к ЦНС, чтобы попытаться показать это. Часть ЦНС между людьми и другими приматами обогащена специфическими для человека однонуклеотидные полиморфизмы, что указывает на положительный отбор этих SNP и ускоренную эволюцию этих ЦНС. Многие из этих SNP также связаны с изменениями экспрессии генов, что позволяет предположить, что эти ЦНС играли важную роль в эволюция человека.[22]

Биоинформатическое онлайн-программное обеспечение

ПрограммаИнтернет сайт[4]
Consitehttp://consite.genereg.net/
Анкораhttp://ancora.genereg.net/
FootPrinterhttp://bio.cs.washington.edu/software
ГеномTrafachttp://genometrafac.cchmc.org/genome-trafac/index.jsp
rVISTAhttp://rvista.dcode.org/
Туканhttp://homes.esat.kuleuven.be/~saerts/software/toucan.php
Trafachttp://trafac.chmcc.org/trafac/index.jsp
UCNEbasehttp://ccg.vital-it.ch/UCNEbase/

Рекомендации

  1. ^ а б Hardison, RC. (Сентябрь 2000 г.). «Консервативные некодирующие последовательности - надежные проводники к регуляторным элементам». Тенденции Genet. 16 (9): 369–72. Дои:10.1016 / s0168-9525 (00) 02081-3. PMID 10973062. Архивировано из оригинал на 2000-12-04. Получено 2011-02-18.
  2. ^ Фрилинг, М; Субраманиам, С. (апрель 2009 г.). «Консервативные некодирующие последовательности (ЦНС) у высших растений». Курр Опин Завод Биол. 12 (2): 126–32. Дои:10.1016 / j.pbi.2009.01.005. PMID 19249238.
  3. ^ Prabhakar, S .; Noonan, JP; Pääbo, S .; Рубин Э.М. (Ноябрь 2006 г.). «Ускоренная эволюция консервативных некодирующих последовательностей у людей». Наука. 314 (5800): 786. Дои:10.1126 / наука.1130738. PMID 17082449.
  4. ^ а б c d е ж грамм час Jegga, AG .; Ароноу, Б.Дж. (Апрель 2008 г.). Эволюционно консервативная некодирующая ДНК. eLS. Дои:10.1002 / 9780470015902.a0006126.pub2. ISBN 978-0470016176.
  5. ^ Рогозин, ИБ .; Wolf, YI .; Сорокин, А.В.; Миркин, БГ .; Кунин Э.В. (Сентябрь 2003 г.). «Замечательное межцарство сохранения позиций интронов и массивных, зависящих от линии потери и увеличения интронов в эволюции эукариот». Текущая биология. 13 (17): 1512–1517. Дои:10.1016 / S0960-9822 (03) 00558-X. PMID 12956953.
  6. ^ а б c d е ж Eickbush, TH .; Айкбуш, диджей. (Июль 2006 г.). «Сменные элементы: эволюция». eLS.
  7. ^ Mikkelsen, T.S .; и другие. (2007). «Геном сумчатого Monodelphis domestica обнаруживает нововведение в некодирующих последовательностях». Природа. 447 (7141): 167–177. Дои:10.1038 / природа05805. PMID 17495919.
  8. ^ Фешотт, Седрик (май 2008 г.). «Сменные элементы и эволюция регуляторных сетей». Природа Обзоры Генетика. 9 (5): 397–405. Дои:10.1038 / nrg2337. ЧВК 2596197. PMID 18368054.
  9. ^ Купер, Д.Н. Эволюция человеческого гена. Oxford: BIOS Scientific Publishers, сентябрь 1988 г., стр. 265-292.
  10. ^ Svensson, O .; Arvestad, L .; Лагергрен, Дж. (Май 2005 г.). «Полногеномный обзор биологически функциональных псевдогенов». PLoS Comput. Биол. 2 (5): 46. Дои:10.1371 / journal.pcbi.0020046. ЧВК 1456316. PMID 16680195.
  11. ^ Подлаха, Ондрей .; Чжан, Цзяньчжи. (Ноя 2010). «Псевдогены и их эволюция». eLS.
  12. ^ Нишикими М., Кавай Т., Яги К. (октябрь 1992 г.). «Морские свинки обладают сильно мутированным геном L-гулоно-гамма-лактоноксидазы, ключевого фермента биосинтеза L-аскорбиновой кислоты, отсутствующего у этого вида». J. Biol. Chem. 267 (30): 21967–72. PMID 1400507.
  13. ^ Bejerano, G .; Фазан, М .; Макунин, И .; Стивен, S .; Kent, W.J .; Mattick, J.S .; Хаусслер, Дэвид. (Май 2004 г.). «Ультраконсервированные элементы в геноме человека». Наука. 304 (5675): 1321–1325. CiteSeerX 10.1.1.380.9305. Дои:10.1126 / science.1098119. PMID 15131266.
  14. ^ а б Кацман, Сол .; Kern, A.D .; Bejerano, G .; Fewell, G .; Fulton, L .; Wilson, R.K .; Salama, S.R .; Хаусслер, Дэвид. (Август 2007 г.). «Ультраконсервированные элементы генома человека отбираются сверх меры». Наука. 317 (5840): 915. Дои:10.1126 / science.1142430. PMID 17702936.
  15. ^ Дубчак, И .; Брудно, М .; Loots, GG .; Пахтер, Л.; Мэр, Ц .; Рубин, ЭМ .; Фрейзер, К.А. (2000). «Активное сохранение некодирующих последовательностей, выявленных путем трехкомпонентного сравнения видов». Genome Res. 10 (9): 1304–1306. Дои:10.1101 / гр.142200. ЧВК 310906. PMID 10984448.
  16. ^ а б Matsunami, M .; Sumiyama, K .; Сайто, Н. (сентябрь 2010 г.). «Эволюция консервативных некодирующих последовательностей в кластерах Hox позвоночных посредством двухэтапных дупликаций всего генома, выявленных с помощью филогенетического анализа следов». Журнал молекулярной эволюции. 71 (5–6): 427–463. Дои:10.1007 / s00239-010-9396-1. PMID 20981416.
  17. ^ Сантини, S .; Boore, JL .; Мейер, А. (2003). «Эволюционное сохранение регуляторных элементов в кластерах генов Hox позвоночных». Genome Res. 13 (6A): 1111–1122. Дои:10.1101 / гр.700503. ЧВК 403639. PMID 12799348.
  18. ^ а б Гривз, Д.Р .; и другие. (1998). «Функциональное сравнение промоторов мышиного макросиалина и CD68 человека в макрофагальных и немакрофагальных клеточных линиях». Геномика. 54 (1): 165–168. Дои:10.1006 / geno.1998.5546. PMID 9806844.
  19. ^ а б Marchese, A .; и другие. (1994). «Картирование исследований двух генов рецепторов, связанных с G-белком: разница в аминокислотах может свидетельствовать о функциональных вариациях между рецептором человека и грызуна». Biochem Biophys Res Commun. 205 (3): 1952–1958. Дои:10.1006 / bbrc.1994.2899. PMID 7811287.
  20. ^ Маргарит, Эстер; и другие. (1998). «Идентификация консервативных потенциально регуляторных последовательностей гена SRY из 10 различных видов млекопитающих». Biochem Biophys Res Commun. 245 (2): 370–377. Дои:10.1006 / bbrc.1998.8441. PMID 9571157.
  21. ^ Локтон, Стивен .; Гаут, BS. (Январь 2005 г.). «Консервативные для растений некодирующие последовательности и эволюция паралогов». Тенденции в генетике. 21 (1): 60–65. Дои:10.1016 / j.tig.2004.11.013. PMID 15680516.
  22. ^ Bird, Christine P .; и другие. (2007). «Быстро развивающиеся некодирующие последовательности в геноме человека». Геномная биология. 8 (6): R118. Дои:10.1186 / gb-2007-8-6-r118. ЧВК 2394770. PMID 17578567.