WikiDer > D-бифункциональный дефицит белка

D-bifunctional protein deficiency
D-бифункциональный дефицит белка
Другие именаДефицит 17β-гидроксистероиддегидрогеназы IV
СпециальностьМедицинская генетика

Д-бифункциональный дефицит белка является аутосомный рецессивный пероксисомальный нарушение окисления жирных кислот. Пероксисомальные расстройства обычно вызваны комбинацией дефектов пероксисомальной сборки или недостатком определенных пероксисомальных ферменты. В пероксисома органелла в клетке, похожая на лизосома который функционирует для детоксикации клетки. Пероксисомы содержат множество различных ферментов, таких как каталаза, а их основная функция - нейтрализация свободных радикалов и детоксикация лекарств. По этой причине пероксисомы повсеместно встречаются в печени и почках. Дефицит D-BP является наиболее тяжелым пероксисомным расстройством,[1] часто напоминающий Синдром Зеллвегера.[2]

Характеристики расстройства включают неонатальный гипотония судороги, возникающие в основном в течение первого месяца жизни, а также нарушение зрения и слуха.[3] Другие симптомы включают тяжелую черепно-лицевую деформацию, задержку психомоторного развития и дефекты миграции нейронов. Большинство проявлений расстройства начинается в гестационные недели развития, и большинство больных умирают в течение первых двух лет жизни.

Классификация

Дефицит ДАД можно разделить на три типа:[4]

  • тип I, характеризующийся дефицитом как гидратазных, так и дегидрогеназных единиц D-BP
  • тип II, в котором только гидратазная единица нефункциональна
  • тип III, только с дефицитом единицы дегидрогеназы

Пациенты с дефицитом типа I показали большую структурную модификацию D-BP в целом. У большинства этих людей была либо делеция, либо вставка, что привело к мутация сдвига рамки. У пациентов типа II и III в общей структуре Д-АД наблюдались небольшие изменения [6]. Аминокислотные изменения в каталитических доменах или доменах, находящихся в контакте с субстратом или кофакторами, были основной причиной этих вариаций дефицита D-BP. Было замечено, что другие аминокислотные изменения изменяют димеризацию белка, что приводит к неправильной укладке. Было обнаружено множество мутаций в гене, кодирующем D-BP (HSD17B4) на q плече два хромосома пятая (5q23.1) в Homo sapiens, особенно особи, гомозиготные по миссенс-мутация (616S).[4]

D-BP белок

D-бифункциональный белок состоит из трех ферментных доменов: N-концевой короткоцепочечная алкогольдегидрогеназа редуктаза (SDR), центральный домен гидратазы и C-терминал белок-носитель стерола 2 (SDR).[1]

Белок DBP (79кДа), также известный как «многофункциональный белок 2», «многофункциональный фермент 2» или «бифункциональный D-пероксисомальный фермент», катализирует вторую и третью стадии пероксисомального β-окисления жирные кислоты и их производные.

Нефункциональный белок D-BP приводит к аномальному накоплению длинноцепочечных жирных кислот и желчная кислота промежуточные звенья. Белок D-BP содержит блок пероксисомного нацеленного сигнала 1 (PTS1) на С-конце, позволяющий его транспортировать в пероксисомы рецептором PTS1. Внутри пероксисом белок D-BP частично расщепляется исключительно между доменами SDR и гидратазы.[1]

ДБФ - стереоспецифический фермент; домен гидратазы образует только промежуточные соединения (R) -гидроксиацил-КоА из транс-2-еноил-КоА.[4] D-BP выражается во всем теле человека, с наибольшей мРНК уровни в печени и мозге. Единицы гидрогеназы и гидратазы DBP существуют как димеры, необходимые для правильного сворачивания и, следовательно, функции фермента.

Генетический

Ген D-BP (HSD17B4), найденный на длинном плече хромосомы 5, состоит из 24 экзоны и 23 интроны и имеет размер более 100 КБ. Экзоны 1-12 кодируют домен SDR, 12-21 - домен гидратазы и 21-24 - домен SCP2. Транскрипция регулируется на 400 парах оснований перед сайтом начала транскрипции.[1]

Миссенс-мутация G16S - наиболее частая мутация, приводящая к дефициту D-BP. В исследовании 2006 года, в котором были протестированы 110 пациентов, 28 страдали этой мутацией сдвига рамки считывания. Второй по частоте мутацией была миссенс-мутация N457Y, которая наблюдалась у 13 из 110 пациентов. У пациентов типа I были выявлены только делеции, вставки и нонсенс-мутации, большинство из которых приводило к укороченным полипептидам. У большинства пациентов типа II обнаруживаются миссенс-мутации в гидратазной единице D-BP, а также некоторые делеции в рамке считывания. У людей типа III обычно обнаруживаются миссенс-мутации в кодирующей области домена дегидрогеназы.[4]

Химия

Ферментативная активность D-BP не работает, если белок не может эффективно связывать кофактор. НАД+, как показано в мутации G16S. Глицин 16 образует короткую петлю и отверстие для аденинового кольца НАД.+ входить. Другие боковые цепи аминокислот изменяют форму этой петли из-за стерических затруднений и препятствуют правильному NAD.+ привязка. Другие существующие мутации связаны с неправильным укладыванием полипептида. L405 (лейцин, расположенный в остатке 405), расположенный в субстратсвязывающем домене гидратазы 2, играет важную роль в связывании фрагмента сложного эфира КоА. Одна мутация, наблюдаемая у пациентов с дефицитом D-BP, вызвана заменой лейцина на пролин. Это нарушает гидрофобные взаимодействия, необходимые для правильного связывания субстрата с эфирами КоА.[4]

Диагностика

Наиболее частые клинические наблюдения за пациентами, страдающими дефицитом D-бифункционального белка, включают гипотонию лица и черепа. дисморфизм, неонатальные судороги и нейрональные демиелинизация.[5] Видно, что существуют высокие уровни разветвленных жирных кислот, таких как первичная кислота, промежуточные соединения желчных кислот и другие субстраты D-BP. Сниженное β-окисление первичной кислоты - частый индикатор дефицита D-BP.[1] D-BP можно отличить от синдрома Зеллвегера по нормальному плазмалоген синтез. Недавние исследования на мышах с нокаутом D-BP показывают компенсаторную активацию других пероксисомальных ферментов в отсутствие D-BP, таких как пальмитоил-КоА-оксидаза, пероксисомальная тиолаза и ацил-КоА-оксидаза с разветвленной цепью.[1]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж Мёллер Г., ван Грюнсвен Э. Г., Вандерс Р. Дж., Адамски Дж. (Январь 2001 г.). «Молекулярные основы дефицита D-бифункционального белка». Мол. Cell. Эндокринол. 171 (1–2): 61–70. Дои:10.1016 / s0303-7207 (00) 00388-9. PMID 11165012.
  2. ^ Ито М., Сузуки Ю., Акабоши С., Чжан З., Миябара С., Такашима С. (март 2000 г.). «Развитие и патологическая экспрессия пероксисомальных ферментов: их взаимосвязь дефицита D-бифункционального белка и синдрома Зеллвегера». Мозг Res. 858 (1): 40–7. Дои:10.1016 / S0006-8993 (99) 02423-3. PMID 10700594.
  3. ^ Буони С., Заннолли Р., Уотерхэм Х., Вандерс Р., Фойс А. (январь 2007 г.). «Дефицит D-бифункционального белка, связанный с лекарственно-устойчивыми детскими спазмами». Brain Dev. 29 (1): 51–4. Дои:10.1016 / j.braindev.2006.06.004. PMID 16919904.
  4. ^ а б c d е Ferdinandusse S, Ylianttila MS, Gloerich J, Koski MK, Oostheim W., Waterham HR, Hiltunen JK, Wanders RJ, Glumoff T (январь 2006 г.). «Мутационный спектр дефицита D-бифункционального белка и анализ генотипа-фенотипа на основе структуры». Am. J. Hum. Genet. 78 (1): 112–24. Дои:10.1086/498880. ЧВК 1380208. PMID 16385454.
  5. ^ van Grunsven EG, Mooijer PA, Aubourg P, Wanders RJ (август 1999). «Дефицит эноил-КоА гидратазы: выявление нового типа дефицита D-бифункционального белка». Гм. Мол. Genet. 8 (8): 1509–16. Дои:10.1093 / hmg / 8.8.1509. PMID 10400999.

внешние ссылки

Классификация