WikiDer > Прямой ингибитор тромбина

Direct thrombin inhibitor

Прямые ингибиторы тромбина (DTI) являются классом медикамент которые действуют как антикоагулянты (задержка свертывание крови) путем прямого подавления фермент тромбин (фактор IIa). Некоторые из них используются в клинической практике, а другие проходят клиническую разработку. Ожидается, что несколько членов класса заменят гепарин (и производные) и варфарин в различных клинических сценариях.

Типы

Существует три типа DTI, в зависимости от их взаимодействия с молекулой тромбина. Бивалентный DTI (гирудин и аналоги) связываются как с активным сайтом, так и с экзосайтом 1, тогда как одновалентные DTI связываются только с активным сайтом.[1] Третий класс ингибиторов, значение которых в последнее время приобретает все большее значение, - это аллостерические ингибиторы.

Бивалентный

Гирудин и его производные были первоначально обнаружены в Hirudo medicinalis:

Univalent

К унивалентным DTI относятся:

Аллостерические ингибиторы

Тромбин демонстрирует высокий уровень аллостерическая регуляция.[2] Аллостеризм в тромбине регулируется экзоситами 1 и 2 и сайтом связывания натрия. Недавний обзор патентов показал, что среди исследователей общее мнение заключается в том, что аллостерические ингибиторы могут обеспечить более регулируемый антикоагулянт.[3] Некоторые из обнаруженных аллостерических ингибиторов включают аптамеры ДНК,[3] димеры бензофурана,[4]тримеры бензофурана,[5] а также полимерные лигнины.[6] Обнаружен новый сульфатированный лигнин β-O4 (SbO4L), который показал двойной механизм действия в отношении тромбоза. Этот SbO4L демонстрирует аллостерическое ингибирование тромбина в отношении фибриногена, одновременно обеспечивая конкурентное ингибирование взаимодействия тромбина с гликопротеином тромбоцитов Ibα (GPIbα), тем самым предотвращая опосредованную тромбином агрегацию тромбоцитов.[7] Однако, несмотря на растущий интерес и достижения в области аллостеризма, ни один из ингибиторов аллостерического тромбина еще не достиг стадии клинических испытаний.

Использует

Бивалентные DTI имеют ограниченное применение в обстоятельствах, когда гепарин будет указано, как острый коронарный синдром («нестабильная стенокардия»), но использовать нельзя. Поскольку их вводят в виде инъекций (внутривенный, внутримышечный или же подкожный), они менее подходят для длительного лечения.[1]

Аргатробан (как и гирудины) используется для гепарин-индуцированная тромбоцитопения, относительно редкое, но серьезное осложнение лечения гепарином, требующее антикоагуляции (поскольку оно увеличивает как артериальную, так и венозную тромбоз риск), но не с возбудителем, гепарином.[1]

Ксимелагатран показали хорошую эффективность по сравнению с варфарином в нескольких исследованиях по профилактике и лечению глубокие венозные тромбы и как тромбопрофилактика при мерцательная аритмия.[1] Разработка остановлена ​​производителем АстраЗенекаоднако из-за сообщений о фермент печени расстройства и отказ печени.[8]

Дабигатран - это прямой пероральный ингибитор тромбина. По данным исследования RE-LY, дабигатран (прадакса) не уступает варфарину в профилактике ишемического инсульта, а также в отношении риска внутричерепного кровоизлияния и общей смертности от неклапанной фибрилляции предсердий.[9]

Мониторинг

Здесь нет терапевтический мониторинг лекарств широко доступны для DTI, в отличие от варфарина (INR) и гепарина (APTT). В время свертывания экарина, хотя и не для общеклинического использования, это был бы наиболее подходящий тест для мониторинга.[1]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Ди Нисио М, Миддельдорп С, Бюллер Х (2005). «Прямые ингибиторы тромбина». N Engl J Med. 353 (10): 1028–40. Дои:10.1056 / NEJMra044440. PMID 16148288.
  2. ^ Лехтенберг, Британская Колумбия; Freund, SM; Хантингтон, Дж. А (сентябрь 2012 г.). «Ансамблевый вид аллостерии тромбина». Биологическая химия. 393 (9): 889–98. Дои:10.1515 / hsz-2012-0178. PMID 22944689.
  3. ^ а б Mehta, AY; Джин, Й; Десаи, УР (январь 2014 г.). «Обновленная информация о последних патентах на ингибиторы тромбина (2010–2013 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 24 (1): 47–67. Дои:10.1517/13543776.2014.845169. PMID 24099091.
  4. ^ Сидху, Притпал Сингх; Лян, Айе; Mehta, Akul Y .; Абдель Азиз, May H .; Чжоу, Цибин; Десаи, Умеш Р. (2011). «Рациональный дизайн мощных малых синтетических аллостерических ингибиторов тромбина». Журнал медицинской химии. 54 (15): 5522–5531. Дои:10.1021 / jm2005767. ISSN 0022-2623. ЧВК 3150610. PMID 21714536.
  5. ^ Сидху, Притпал Сингх; Абдель Азиз, May H .; Саркар, Ауриджит; Mehta, Akul Y .; Чжоу, Цибин; Десаи, Умеш Р. (2013). «Разработка аллостерических регуляторов тромбина. Exosite 2 имеет множество субсайтов, на которые могут быть нацелены малые сульфатированные молекулы для индукции ингибирования». Журнал медицинской химии. 56 (12): 5059–5070. Дои:10.1021 / jm400369q. ISSN 0022-2623. ЧВК 3717983. PMID 23718540.
  6. ^ Генри, Б.Л .; Monien, BH; Бок, ЧП; Desai, UR (2 ноября 2007 г.). «Новый аллостерический путь ингибирования тромбина: экзосайт II опосредует сильное ингибирование тромбина химио-ферментативными сульфатированными дегидрополимерами 4-гидроксикоричной кислоты». Журнал биологической химии. 282 (44): 31891–9. Дои:10.1074 / jbc.M704257200. ЧВК 2643123. PMID 17804413.
  7. ^ Mehta, AY; Thakkar, JN; Мохаммед, BM; Martin, EJ; Брофи, Д.Ф .; Кишимото, Т; Десаи, УР (10 апреля 2014 г.). «Нацеливание на сайт связывания GPIbα тромбина для одновременного индукции двойного антикоагулянтного и антитромбоцитарного эффектов». Журнал медицинской химии. 57 (7): 3030–9. Дои:10.1021 / jm4020026. ЧВК 4203406. PMID 24635452.
  8. ^ «AstraZeneca решает прекратить деятельность Exanta» (Пресс-релиз). AstraZeneca. 2006-02-14. Получено 2006-05-08.
  9. ^ Р. Хинохар, Дж. Х. Хименес-Натчер, К. Фернандес-Гольфин и Дж. Л. Заморано, «Новые пероральные антикоагулянты: практическое руководство для врачей», European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy, vol. 1, вып. 2. С. 134-145, 2015.