WikiDer > Глюкуронизация - Википедия
Глюкуронизация часто участвует в метаболизм лекарств таких веществ, как наркотики, загрязнители, билирубин, андрогены, эстрогены, минералокортикоиды, глюкокортикоиды, жирная кислота производные, ретиноиды, и желчные кислоты. Эти связи включают гликозидные связи.[1]
Механизм
Глюкуронизация заключается в переносе глюкуроновой кислоты, составляющей уридиндифосфат глюкуроновая кислота к подложке любым из нескольких типов UDP-глюкуронозилтрансфераза.
UDP-глюкуроновая кислота (глюкуроновая кислота, связанная через гликозидная связь к уридиндифосфат) является промежуточным звеном в процессе и образуется в печень. Одним из примеров является N-глюкуронизация ароматический амин, 4-аминобифенилUGT1A4 или UGT1A9 из печени человека, крысы или мыши.[2]
Вещества, образующиеся в результате глюкуронизации, известны как глюкурониды (или глюкуронозиды) и обычно намного больше воды-растворимый чем вещества, не содержащие глюкуроновую кислоту, из которых они были первоначально синтезированы. Организм человека использует глюкуронирование, чтобы сделать большое количество веществ более растворимыми в воде и, таким образом, обеспечить их последующее выведение из организма с мочой или калом (через желчь из печени). Гормоны глюкуронидированы, чтобы облегчить перенос по телу. Фармакологи связали лекарства с глюкуроновой кислотой, чтобы обеспечить более эффективную доставку широкого спектра потенциальных терапевтических средств. Иногда токсические вещества также становятся менее токсичными после глюкуронизации.
Конъюгация молекул ксенобиотиков с гидрофильный молекулярные формы, такие как глюкуроновая кислота, известны как метаболизм II фазы.
Места
Глюкуронизация происходит в основном в печень, хотя фермент, ответственный за его катализ, UDP-глюкуронилтрансфераза, был обнаружен во всех основных органах тела (например, кишечник, почки, мозг, надпочечник, селезенка, и вилочковая железа).[3][4]
Общие влияющие факторы
На скорость глюкуронизации влияют различные факторы, что, в свою очередь, влияет на эти молекулы. оформление от тела. Как правило, повышенная скорость глюкуронизации приводит к потере эффективности целевых лекарственных средств или соединений.
| Фактор | Влияние на глюкуронизацию[5] | Основные пораженные препараты или соединения[5] | |
|---|---|---|---|
| Возраст | Младенец | ↑ | Хлорамфеникол, морфий, парацетамол, билирубин, стероиды |
| Пожилые люди | ↑ или без изменений | Для парацетамола изменений не обнаружено, оксазепам, темазепам, или же пропранолол. Уменьшенный зазор обнаружен для кодеин-6-глюкуронид и снижение несвязанного клиренса оксазепама у очень пожилых людей. | |
| Пол | Самки | ↓ | Клиренс парацетамола, оксазепама, темазепама и пропранолола выше у мужчин. Возможная аддитивная роль CYP1A2, приводящая к более высоким концентрациям клозапина и оланзапина у женщин |
| Самцы | ↑ | ||
| Габитус тела | Избыточный вес | ↑ | Удаление лоразепама, оксазепама, темазепама и парацетамола, вероятно, является результатом увеличения размера печени и количества ферментов. |
| Недостаточный вес / недоедание | ↓ | Хлорамфеникол, парацетамол | |
| Состояния болезни | Фульминантный гепатит, цирроз | ↓ | Зидовудин, оксазепам, ламотриджин |
| Гипотиреоз | ↓ | Оксазепам, парацетамол | |
| ВИЧ | ↓ | Парацетамол | |
| Курение табака | ↑ | Пропранолол, оксазепам, лоразепам, парацетамол. Возможная аддитивная роль с индукцией CYP1A2, вызывающая снижение концентрации клозапина и оланзапина. | |
Затронутые наркотики
На многие препараты, которые являются субстратами для глюкуронизации в процессе их метаболизма, в значительной степени влияют ингибиторы или индукторы их конкретных типов глюкуронизилтрансфераз:
| Субстрат | Ингибиторы глюкуронизации[5] | Индукторы глюкуронизации[5][6] |
|---|---|---|
| Морфий |
|
|
| Оксазепам |
|
|
| Билирубин | ||
| Парацетамол |
| |
| Андростерон |
| |
| Карбамазепин- 10,1 1-трансдиол |
| |
| Кодеин |
| |
| Ламотриджин |
| |
| Лоразепам |
| |
| Темазепам |
| |
| Тестостерон |
| |
| Зидовудин |
|
Рекомендации
- ^ Король С., Риос Дж., Грин М., Тефли Т (2000). «УДФ-глюкуронозилтрансферазы». Curr. Метаб наркотиков. 1 (2): 143–61. Дои:10.2174/1389200003339171. PMID 11465080.
- ^ Аль-Зугхул М., Таласка, Г. (2006). «4-Аминобифенил-N-глюкуронирование микросомами печени: оптимизация условий реакции и характеристика изоформ UDP-глюкуронозилтрансферазы». J. Appl. Токсикология. 26 (6): 524–532. Дои:10.1002 / jat.1172. PMID 17080401.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
- ^ Оно, Шуджи; Накадзин, Шизуо (2008-10-06). «Определение экспрессии мРНК UDP-глюкуронозилтрансфераз человека и применение для локализации в различных тканях человека с помощью цепной реакции обратной транскриптазы-полимеразы в реальном времени». Метаболизм и утилизация лекарств. Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии. 37 (1): 32–40. Дои:10.1124 / dmd.108.023598. PMID 18838504. S2CID 5150289. Получено 2010-11-07.
- ^ Бок К., Кёле С. (2005). «UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A6: структурные, функциональные и регуляторные аспекты». Методы Энзимол. Методы в энзимологии. 400: 57–75. Дои:10.1016 / S0076-6879 (05) 00004-2. ISBN 9780121828059. PMID 16399343.
- ^ а б c d Если иное не указано в полях, ссылка будет следующей: Liston, H .; Марковиц, Дж .; Девейн, К. (2001). «Глюкуронизация лекарств в клинической психофармакологии». Журнал клинической психофармакологии. 21 (5): 500–515. Дои:10.1097/00004714-200110000-00008. PMID 11593076.
- ^ Нил Б. Сэндсон, Учебник по взаимодействию лекарственных средств