WikiDer > История пенициллина

History of penicillin

Основная структура пенициллина, где R - переменная группа
Слепок Флеминга, Penicillium rubens CBS 205.57. A – C. Колонии 7 дней 25 ° C. A. CYA. B. MEA. C. ДА. D – H. Кондиофоры. I. Конидии. Штанги = 10 мкм.

В история пенициллина следует ряд наблюдений и открытий очевидных доказательств антибиотической активности плесень Пенициллий. После выявления Penicillium rubens в качестве источника соединения в 1928 г. и с получением чистого соединения в 1942 г. пенициллин стал первым антибиотиком естественного происхождения. Есть анекдоты о древних обществах, использовавших плесень для лечения инфекций, и в последующие века многие люди наблюдали подавление роста бактерий различными плесневыми грибами.[1] Однако неизвестно, были ли указанные виды Пенициллий вида или если производимые противомикробные вещества были пенициллинами.

Работая в больнице Святой Марии в Лондоне, шотландский врач Александр Флеминг был первым, кто экспериментально обнаружил, что Пенициллий Плесень выделяет антибактериальное вещество и первым концентрирует активное вещество, которое он назвал пенициллином в 1928 году.[2][3] Плесень была определена как редкий вариант Penicillium notatum (сейчас же Penicillium rubens), лабораторный загрязнитель в его лаборатории.[4] В течение следующих 16 лет он изучал методы улучшения производства пенициллина, его использование в медицине и клинические испытания. Его успешное лечение Гарри Ламберта, у которого был смертельный стрептококк. менингит 1942 год оказался критическим моментом в использовании пенициллина в медицине.

Многие более поздние ученые были вовлечены в стабилизацию и массовое производство пенициллина и поиск более продуктивных штаммов пенициллина. Пенициллий.[5] Важные участники включают Эрнст Чейн, Говард Флори, Норман Хитли и Эдвард Абрахам.[2] Флеминг, Флори и Чейн разделили 1945 год. Нобелевская премия по физиологии и медицине за открытие и развитие пенициллина.[6] Дороти Ходжкин получила награду 1964 года. Нобелевская премия по химии определение структуры важных биохимических веществ, включая пенициллин. Вскоре после открытия пенициллина появились сообщения о резистентности к пенициллину многих бактерий. Исследования, направленные на то, чтобы обойти и понять механизмы устойчивость к антибиотикам продолжается сегодня.[7][8]

Ранняя история

Многие древние культуры, в том числе в Египет, Греция и Индия, самостоятельно открыла полезные свойства грибов и растений при лечении инфекционное заболевание.[9] Эти методы лечения часто работали, потому что многие организмы, включая многие виды плесени, естественным образом производят антибиотик вещества. Однако древние практики не могли точно идентифицировать или изолировать активные компоненты этих организмов.

В 17 веке Польша, влажный хлеб смешивали с паутиной (которая часто содержала грибковые споры) для лечения ран. Техника была упомянута Хенрик Сенкевич в его книге 1884 года Огнем и мечом. В Англия В 1640 году идея использования плесени в качестве средства лечения была зафиксирована такими аптекарями, как Джон Паркинсон, королевский травник, который в своей книге о фармакология.[10]

Ранние научные данные

NB
На ранних этапах исследования пенициллина большинство видов Пенициллий обычно назывались Penicillium glaucum, поэтому мы не можем определить используемые штаммы. Таким образом, трудно сказать, действительно ли пенициллин препятствовал росту бактерий.[11]

Современная история исследований пенициллина по-настоящему начинается в 1870-х годах в Соединенном Королевстве. Сэр Джон Скотт Бердон-Сандерсон, который начинал в госпитале Святой Марии (1852–1858), а затем работал там лектором (1854–1862), заметил, что культура жидкость, покрытая плесенью, не произведет бактериальный рост. Открытие Бердона-Сандерсона побудило Джозеф Листер, английский хирург и отец современного антисептика, чтобы обнаружить в 1871 году, что образцы мочи, загрязненные плесенью, также не допускают роста бактерий. Листер также описал антибактериальное действие на человеческие ткани вида плесени, которую он назвал Penicillium glaucum.[12] Медсестра в Больница Королевского колледжа чьи раны не реагировали ни на один традиционный антисептик, затем ему дали другое лекарство, которое вылечило его, и регистратор Листера сообщил ему, что это было вызвано Пенициллий. В 1874 г. валлийский врач Уильям Робертс, который позже ввел термин "фермент", заметил, что бактериальное заражение, как правило, отсутствует в лабораторных культурах Penicillium glaucum. Джон Тиндалл продолжил работу Бердона-Сандерсона и продемонстрировал Королевскому обществу в 1875 году антибактериальное действие Пенициллий грибок.[13]

К этому времени, бацилла сибирской язвы было показано, чтобы вызвать сибирская язва, первая демонстрация того, что конкретная бактерия вызвала конкретное заболевание. В 1877 году французские биологи Луи Пастер и Жюль Франсуа Жубер наблюдали, что культуры бацилл сибирской язвы при заражении плесенью могут быть успешно подавлены. В некоторых источниках говорится, что Пастер определил штамм как Penicillium notatum. Однако, Поль де Крюиф1926 год Охотники на микробов описывает этот инцидент как заражение другими бактериями, а не плесенью.[14] В 1887 году Гарре нашел аналогичные результаты. В 1895 г. Винченцо Тиберио, итальянский врач в Неаполитанский университет, опубликовал исследование о плесени, первоначально обнаруженной в колодце в Арцано; из своих наблюдений он пришел к выводу, что эти плесени содержат растворимые вещества, обладающие антибактериальным действием.[15][16][17][18]

Два года спустя, Эрнест Дюшен в École du Service de Santé Militaire в Лион самостоятельно открыли лечебные свойства Penicillium glaucum плесень, даже лечение зараженных морские свинки из брюшной тиф. Он опубликовал диссертацию[19][20][21] в 1897 году, но это было проигнорировано Институт Пастера. Сам Дюшен использовал открытие, сделанное ранее арабскими конюхами, которые использовали формы для лечения ран на лошадях. Он не утверждал, что плесень содержит какое-либо антибактериальное вещество, а только что плесень каким-то образом защищает животных. Пенициллин, выделенный Флемингом, не излечивает брюшной тиф, поэтому остается неизвестным, какое вещество могло быть причиной излечения Дюшена.[а]

В Бельгия в 1920 году Андре Грация и Сара Дат обнаружили грибковое заражение в одном из своих Золотистый стафилококк культур, которые подавляли рост бактерии. Они определили гриб как вид Пенициллий и представили свои наблюдения в виде документа, но не получили особого внимания. Ученый из Института Пастера, Коста-риканец Клодомиро Пикадо Сумерки, аналогичным образом зарегистрирован антибиотический эффект Пенициллий в 1923 г.

Прорывное открытие

Фон

Александр Флеминг в своей лаборатории в больнице Святой Марии в Лондоне

Пенициллин открыл шотландский врач Александр Флеминг в 1928 году. Работая на Больница Святой Марии, Лондон, Флеминг исследовал характер изменения S. aureus.[22] Его вдохновило открытие ирландского врача. Джозеф Уорвик Биггер и два его ученика К.Р. Боланд и Р.А.К. Омеара в Тринити-колледж, Дублин, Ирландия, в 1927 г.. Биггер и его ученики обнаружили, что при выращивании определенного сорта S. aureus, которую они обозначили буквой Y, которую они выделили годом ранее из гноя подмышечного абсцесса у одного человека, бактерия превратилась во множество штаммов. Они опубликовали свое открытие как «Варианты колоний Золотистый стафилококк" в Журнал патологии и бактериологии, заключив:

Мы были удивлены и несколько встревожены, обнаружив на нескольких пластинах различные типы колоний, которые полностью отличались от типичных. aureus колония. Некоторые из них были совершенно белыми; некоторые, белого или обычного цвета, были шероховатыми на поверхности и с зубчатыми краями.[23]

Флеминг и его научный сотрудник Дэниел Мерлин Прайс продолжили этот эксперимент, но Прайс был переведен в другую лабораторию в начале 1928 года. После нескольких месяцев работы в одиночестве к Флемингу присоединился новый ученый Стюарт Крэддок. Их эксперимент был успешным, и Флеминг планировал и согласился написать отчет на Система бактериологии будет опубликовано Совет медицинских исследований к концу 1928 г.[22]

Первоначальное открытие

В августе Флеминг провел отпуск со своей семьей в своем загородном доме The Dhoon в Бартон-Миллс, Саффолк. Перед тем как покинуть свою лабораторию, он засеял несколько чашек с культурой S. aureus. Он держал тарелки в стороне на углу стола, вдали от прямых солнечных лучей, чтобы Крэддок мог работать в его отсутствие. Находясь в отпуске, он был назначен профессором бактериологии Медицинская школа больницы Святой Марии 1 сентября 1928 г. Он прибыл в свою лабораторию 3 сентября, где его ждал Прайс.[24] Когда он и Прайс исследовали чашки с культурой, они обнаружили одну с открытой крышкой, а культура была загрязнена сине-зеленой плесенью. На зараженной тарелке бактерии вокруг плесени не росли, в то время как те, которые находились подальше, росли нормально, что означает, что плесень убила бактерии.[25] Флеминг прокомментировал, глядя на тарелку: «Это забавно».[24][26] Прайс сказал Флемингу: "Вот как вы обнаружили лизоцим."[27]

Эксперимент

Больница Святой Марии с лабораторией Флеминга и улицей Прад

Флеминг уехал, чтобы возобновить свой отпуск, и вернулся для экспериментов в конце сентября.[22] Он собрал оригинальную плесень и вырастил ее в культуральных пластинах. Через четыре дня он обнаружил, что на пластинах образовались большие колонии плесени. Он повторил эксперимент с теми же результатами по уничтожению бактерий. Позже он рассказал о своем опыте:

Когда я проснулся сразу после рассвета 28 сентября 1928 года, я определенно не планировал произвести революцию во всей медицине, открыв первый в мире антибиотик или убийцу бактерий. Но я полагаю, что это именно то, что я сделал.[28]

Он пришел к выводу, что плесень выделяет вещество, подавляющее рост бактерий, он приготовил культуральный бульон из плесени и впоследствии сконцентрировал антибактериальный компонент.[29] После тестирования против различных бактерий он обнаружил, что плесень может убивать только определенные бактерии. Например, Стафилококк, Стрептококк, и дифтерийная палочка (Коринебактерии дифтерии) были легко убиты; но не было никакого воздействия на тифозные бактерии (Сальмонелла тифимуриум) и палочки гриппа (Haemophilus influenzae). Он разработал метод большой культуры, из которого он мог получить большое количество сока плесени. Он назвал этот сок «пенициллин», поскольку он объяснил причину следующим образом: «Чтобы избежать повторения довольно громоздкой фразы« Фильтрат плесневого бульона », будет использовано название« пенициллин »».[30] Он придумал название 7 марта 1929 года.[24] Позже (в своей Нобелевской лекции) он дал дальнейшее объяснение, сказав:

Меня часто спрашивают, почему я придумал название «пенициллин». Я просто следовал совершенно ортодоксальным линиям и придумал слово, объясняющее, что вещество пенициллин получено из растения этого рода. Пенициллий как и много лет назад слово "Дигиталин"было изобретено для вещества, полученного из растения Digitalis.[31]

У Флеминга не было химического образования, поэтому он оставил все химические работы Крэддоку - он однажды заметил: «Я бактериолог, а не химик».[22] В январе 1929 года он нанял Фредерика Ридли, своего бывшего научного сотрудника, который изучал биохимию, в частности, для изучения химических свойств плесени.[26] Но выделить пенициллин им не удалось, и еще до окончания экспериментов Крэддок и Ридли ушли из Флеминга в поисках другой работы.[24] Именно из-за того, что они не смогли выделить соединение, Флеминг практически отказался от дальнейших исследований химических аспектов пенициллина.[32] хотя он проводил биологические тесты до 1939 года.[24]

Идентификация плесени

Penicillium rubens (типовой образец)

После структурного сравнения с разными видами Пенициллий, Флеминг первоначально полагал, что его образец Penicillium chrysogenum, вид, описанный американским микробиологом Чарльз Том в 1910 году. Ему повезло, поскольку Чарльз Джон Патрик Ла Туш, ирландский ботаник, недавно присоединился к миколог в Сент-Мэри, чтобы исследовать грибки как причину астмы. Ла Туш идентифицировал образец как Penicillium rubrum,[33][34] идентификация, использованная Флемингом в его публикации.

В 1931 году Том пересмотрел различные Пенициллий в том числе образец Флеминга. Он пришел к запутанному выводу, заявив: «Объявление 35 [образец Флеминга] P. notatum ВЕСТЛИНГ. Это член P. chrysogenum серия с меньшими конидиями, чем P. chrysogenum сам."[35] P. notatum был описан шведским химиком Ричардом Вестлингом в 1811 году. С тех пор плесень Флеминга стала называться синонимом P. notatum и P. chrysogenum. Но Том принял и популяризировал использование P. chrysogenum.[36] В дополнение к P. notatum, недавно обнаруженные виды, такие как P. meleagrinum и P. cyaneofulvum были признаны членами P. chrysogenum в 1977 г..[37] Чтобы разрешить путаницу, Семнадцатый Международный ботанический конгресс проходивший в Вене, Австрия, в 2005 году официально принял название P. chrysogenum как сохранившееся имя (nomen conservandum).[38] Последовательность всего генома и филогенетический анализ в 2011 году показали, что плесень Флеминга принадлежит П. Рубенс, вид, описанный французским микробиологом Филибером Мельхиором Жозефом Эхи Биуржем в 1923 году, а также P. chrysogenum это другой вид.[4][39]

Источник грибкового заражения в эксперименте Флеминга оставался предположением в течение нескольких десятилетий. Сам Флеминг предположил в 1945 году, что споры грибка проникали через окно, выходящее на Praed Street. Эта история считалась фактом и была популяризирована в литературе.[40] начиная с книги Джорджа Лакена 1945 года История пенициллина.[24] Но позже это оспаривалось его коллегами, включая Прайса, который много позже свидетельствовал, что окно лаборатории Флеминга все время держалось закрытым.[41] Рональд Хэйр также согласился в 1970 году, что окно чаще всего запиралось, потому что до него было трудно добраться из-за большого стола с установленными перед ним аппаратами. В 1966 году Ла Туш сказал Хэру, что дал Флемингу 13 образцов грибов (10 из его лаборатории), и только один из его лаборатории показал антибактериальную активность, подобную пенициллину.[40] Именно с этого момента был достигнут консенсус, что плесень Флеминга пришла из лаборатории Ла Туша, которая находилась этажом ниже в здании, а споры разносились по воздуху через открытые двери.[42]

Прием и публикация

Открытие Флеминга изначально не рассматривалось как важное открытие. Даже когда он показывал свои культурные пластины своим коллегам, все, что он получил, было безразличным ответом. Он описал открытие 13 февраля 1929 г. Клуб медицинских исследований. Его презентация под названием «Среда для изоляции Бацилла Пфайффера"не привлекли особого внимания.[22]

В 1929 году Флеминг сообщил о своих открытиях в Британский журнал экспериментальной патологии 10 мая 1929 г. и был опубликован в номере следующего месяца.[30][8] Серьезного внимания она не привлекла. Сам Флеминг был совершенно не уверен в медицинском применении и больше беспокоился о применении для бактериальной изоляции, поскольку он заключил:

В дополнение к его возможному использованию при лечении бактериальных инфекций пенициллин, безусловно, полезен для бактериолога из-за его способности подавлять нежелательные микробы в бактериальных культурах, так что нечувствительные к пенициллину бактерии могут быть легко изолированы. Ярким примером этого является очень простое выделение бациллы гриппа Пфайффера при использовании пенициллина ... Предполагается, что это может быть эффективным антисептиком для нанесения или инъекции в области, инфицированные чувствительными к пенициллину микробами.[30]  

G.E. Брин, участник Клуб искусств Челсиоднажды спросил Флеминга: «Я просто хотел, чтобы ты сказал мне, думаешь ли ты, что когда-нибудь возможно практическое использование этого вещества [пенициллина]. Например, могу ли я его использовать?» Флеминг какое-то время смотрел пустым взглядом, а затем ответил: «Я не знаю. Это слишком нестабильно. Его нужно очистить, а я не могу сделать это сам».[22] Еще в 1941 г. Британский медицинский журнал сообщил, что «основные факты, вытекающие из очень всестороннего исследования [пенициллина], в котором задействована большая команда сотрудников ..., похоже, не были сочтены возможно полезными с какой-либо другой точки зрения».[43][44][b]

Первое медицинское использование

Флеминг провел первое клиническое испытание пенициллина на Крэддоке. Крэддок заболел тяжелой инфекцией носовой антральный отдел (синусит) и перенес операцию. Флеминг воспользовался хирургическим вмешательством в носовой ход и начал вводить пенициллин 9 января 1929 г., но безрезультатно. Вероятно, это было связано с тем, что заражение было вызвано палочкой гриппа (Haemophilus influenzae), бактерия, которую он обнаружил невосприимчивой к пенициллину.[45] Флеминг передал некоторые из своих оригинальных образцов пенициллина своему коллеге-хирургу Артуру Диксону Райту для клинических испытаний в 1928 году.[46][47] Хотя Райт, как сообщается, сказал, что это «вроде работало удовлетворительно»,[48] нет никаких записей о его конкретном использовании.

Сесил Джордж Пейн, патологоанатом в Королевском лазарете в Шеффилд, был первым, кто успешно применил пенициллин для лечения.[49] Он был бывшим учеником Флеминга и, узнав об открытии, попросил у Флеминга образец пенициллина.[50] Первоначально он пытался лечить сикоз (высыпания на фолликулах бороды) с пенициллином, но безуспешно, вероятно, из-за того, что лекарство не проникло достаточно глубоко. Переходя к офтальмия новорожденных, гонококковой инфекции у младенцев, он впервые вылечил четырех пациентов (один взрослый, остальные младенцы) с глазными инфекциями 25 ноября 1930 года.[51][52]

В 1940 году австралийский ученый Говард Флори (позже барон Флори) и группа исследователей (Эрнст Борис Чейн, Эдвард Абрахам, Артур Дункан Гарднер, Норман Хитли, Маргарет Дженнингс, Дж. Орр-Юинг и Дж. Сандерс) в Школе патологии сэра Уильяма Данна, Оксфордский университет добились успехов в выделении химического соединения и проведении экспериментов для медицинского применения.[53][54] Они показали, что пенициллин эффективно лечит бактериальную инфекцию у мышей.[55][56] В 1941 году лечили милиционера, Альберт Александр, с тяжелой инфекцией лица; его состояние улучшилось, но потом закончились запасы пенициллина, и он умер. Впоследствии еще несколько пациентов были успешно вылечены.[57] В декабре 1942 г. выжившие Огонь кокосовой рощи в Бостоне были первыми ожоговыми пациентами, которые успешно прошли курс лечения пенициллином.[58]

Важнейшее клиническое испытание было проведено в августе 1942 года, когда Флеминг вылечил Гарри Ламберта от смертельной инфекции нервной системы (стрептококковая инфекция). менингит). Ламберт был рабочим партнером Роберта, брата Флеминга, который обратился к Флемингу за медицинской помощью.[59] Флеминг попросил у Флори образец пенициллина, который Флеминг немедленно использовал для инъекции в позвоночный канал Ламберта. Уже на следующий день у Ламберта появились признаки улучшения.[60] и полностью выздоровел в течение недели.[61][62] Флеминг сообщил о своем клиническом испытании в Ланцет в 1943 г.[63] На основании этого медицинского свидетельства британцы Военный кабинет создал Комитет по пенициллину 5 апреля 1943 года. Комитет состоял из Сесил Вейр, Генеральный директор по оборудованию, в качестве председателя, Fleming, Florey, Sir Персиваль Хартли, Эллисон и представители фармацевтических компаний в качестве членов.[64] Это привело к массовому производству пенициллина к следующему году.[65][66]

Изоляция и массовое производство

Оксфордская группа была первой, кто выделил пенициллин как «коричневый порошок», который «был получен [из Penicillium notatum культуральный бульон], который легко растворяется в воде "; и что этот порошок был эффективным in vitro и in vivo против бактерий. Они опубликовали свои выводы в выпуске журнала 24 августа 1940 г. Ланцет.[67] Чейн и Абрахам выяснили химическую природу пенициллина в декабре 1940 года, о чем они сообщили в Природа в качестве:

Вывод о том, что действующее вещество является ферментом, сделан на основании того факта, что оно разрушается при нагревании при 90 ° в течение 5 минут и инкубации с папаин активируется цианидом калия при pH 6, и что он не подвергается диализу через 'Целлофанмембраны.[68]

Как фермент они дали новое имя "пенициллиназа".[69] Команда сообщила подробности метода изоляции в 1941 году со схемой крупномасштабной добычи. Они также обнаружили, что пенициллин был наиболее распространен в виде желтого концентрата экстракта плесени.[70] Но они могли производить только небольшое количество. В 1942 году Чейн, Абрахам и Э.Р. Холидей произвели чистое соединение.[71]

Зная, что крупномасштабное производство для медицинского применения в Англии бесполезно, Флори и Хитли в 1941 году отправились в США, чтобы убедить фармацевтические компании финансировать массовое производство.[72][57] Между 1941 и 1943 годами Мойер, Когхилл и Рэпер в USDA Северная региональная научно-исследовательская лаборатория (NRRL) в Пеория, Иллинойс, Соединенные Штаты, разработали методы промышленного производства пенициллина и изолировали высокоурожайные штаммы Пенициллий грибок.[73] В декабре 1942 г. выжившие Огонь кокосовой рощи в Бостон были первыми ожоговыми пациентами, которые успешно прошли курс лечения пенициллином.[58] Одновременное исследование Джаспер Х. Кейн и другие Pfizer ученые в Бруклин разработал практичный глубокий танк ферментация способ производства больших количеств пенициллина фармацевтического качества.[74]

Производство

Реклама пенициллина для военнослужащих Великой Отечественной войны, c. 1944

Когда производство только началось, однолитровые контейнеры имели выход менее 1%, но повысился до 80–90% в контейнерах емкостью 10 000 галлонов. Это повышение эффективности произошло в период с 1939 по 1945 год в результате непрерывного обновления процессов. Орвилл Мэй, директор Служба сельскохозяйственных исследованийРоберт Когхилл, руководитель отдела ферментации, использовал свой опыт ферментации для повышения эффективности извлечения пенициллина из плесени. Вскоре после начала Эндрю Мойер заменил сахарозу на лактозу в питательной среде, что привело к увеличению урожая. Еще большее увеличение произошло, когда Мойер добавил кукурузный крепкий ликер.[72]

Одна из основных проблем, с которой столкнулись ученые, заключалась в неэффективности выращивания плесени на поверхности их ванн с питательными веществами, вместо того, чтобы ее погружать в воду. Несмотря на то, что процесс выращивания плесени под водой был бы более эффективным, используемый штамм не подходил для требуемых условий. Это привело NRRL к поиску сорта, который уже был адаптирован для работы, и один из них был обнаружен в заплесневелой дыне, приобретенной у пеории. фермерский рынок.[75] Чтобы улучшить этот штамм, исследователи подвергли его Рентгеновские лучи чтобы облегчить мутации в его геноме и еще больше увеличить производственные возможности.[76][75]

Теперь, когда у ученых была плесень, которая росла хорошо погруженная в воду и производила приемлемое количество пенициллина, следующей задачей было подать в плесень воздух, необходимый для ее роста. Эта проблема была решена с помощью аэратора, но аэрация вызвала сильное пенообразование из-за крутизны кукурузы. Проблема вспенивания была решена путем введения антивспенивающего агента, известного как монорицинолеат глицерина.[77]

Определение структуры

В химическая структура пенициллин был впервые предложен Эдвардом Абрахамом в 1942 году.[78] Дороти Ходжкин определили правильную химическую структуру пенициллина с помощью Рентгеновская кристаллография в Оксфорде в 1945 году.[79][80][81][7] В Kundl, Тироль, Австрия, в 1952 году Ханс Марграйтер и Эрнст Брандл из Biochemie (ныне Sandoz) разработал первый кислотоустойчивый пенициллин для перорального применения, пенициллин V.[82] Американский химик Джон С. Шиэн из Массачусетский Институт Технологий завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 г.[83] Полусинтетический β-лактамный антибиотик второго поколения метициллинпрепарат, разработанный для борьбы с пенициллиназами, устойчивыми к первому поколению, был представлен в Соединенном Королевстве в 1959 г. Метициллин-устойчивые формы Золотистый стафилококк вероятно, уже существовал в то время.[7][84]

Американский химик Джон С. Шиэн на Массачусетский Институт Технологий (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 г.[85][86][87] Шихан начал свои исследования синтеза пенициллина в 1948 году, и в ходе этих исследований разработал новые методы синтеза пенициллина. пептиды, а также новые защитные группы- группы, маскирующие реактивность определенных функциональных групп.[87][88] Хотя первоначальный синтез, разработанный Шиханом, не подходил для массового производства пенициллинов, одним из промежуточных соединений в синтезе Шихана было 6-аминопеницилановая кислота (6-APA), ядро ​​пенициллина.[89][90] Присоединение различных групп к «ядру» 6-APA пенициллина позволило создать новые формы пенициллина.[91][92]

Результаты

Флеминг, Флори и Чейн поровну разделили 1945 год. Нобелевская премия по физиологии и медицине «За открытие пенициллина и его лечебного действия при различных инфекционных заболеваниях».[6]

Дороти Ходжкин получила награду 1964 года. Нобелевская премия по химии «За определение рентгеновскими методами структур важных биохимических веществ».

Разработка производных пенициллина

Узкий диапазон излечимых заболеваний или «спектр действия» пенициллинов, наряду с низкой активностью перорально активного феноксиметилпенициллина, привели к поиску производных пенициллина, которые могли бы лечить более широкий спектр инфекций. Выделение 6-APA, ядра пенициллина, позволило получить полусинтетические пенициллины с различными улучшениями по сравнению с бензилпенициллин (биодоступность, спектр, стабильность, переносимость). Первым крупным событием было ампициллин в 1961 году. Он был произведен лабораторией Beecham Research Laboratories в Лондоне.[93] Он был более выгоден, чем оригинальный пенициллин, поскольку предлагал более широкий спектр действия против грамположительных и грамотрицательных бактерий.[93] Дальнейшее развитие привело к появлению устойчивых к β-лактамазам пенициллинов, в том числе флуклоксациллин, диклоксациллин, и метициллин. Они были значительными из-за их активности против видов бактерий, продуцирующих β-лактамазы, но были неэффективны против метициллин-устойчивый Золотистый стафилококк (MRSA), которые возникли впоследствии.[94]

Другим развитием линии настоящих пенициллинов были антипсевдомонадные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин, и пиперациллин, полезны для их деятельности против Грамотрицательный бактерии. Однако полезность бета-лактамного кольца была такова, что родственные антибиотики, включая мециллинамы, то карбапенемы и, самое главное, цефалоспорины, по-прежнему сохраняют его в центре своих структур.[92][95]

Устойчивость к лекарству

В 1940 году Эрнст Чейн и Эдвард Абрахам сообщили о первых признаках устойчивость к антибиотикам к пенициллину, Кишечная палочка напряжение, которое произвело пенициллиназа фермент, который был способен расщеплять пенициллин и полностью сводить на нет его антибактериальный эффект.[7][8][96] В 1942 г. штаммы Золотистый стафилококк было задокументировано развитие сильной устойчивости к пенициллину. К 1960-м годам большинство штаммов были устойчивы к пенициллину.[97] В 1967 г. Пневмококк также сообщалось, что он устойчив к пенициллину. Многие штаммы бактерий выработали устойчивость к пенициллину.

Примечания

  1. ^ В то время срок Penicillium glaucum использовалась как универсальная фраза для множества различных грибов, но не для Penicillium notatum. Специфическая плесень Дюшена, к сожалению, не сохранилась, поэтому сегодня невозможно точно сказать, какой гриб мог быть ответственным за лечение, и, следовательно, еще менее определенно, какое именно антибактериальное вещество было ответственным.
  2. ^ Утверждение «похоже, не было сочтено возможно полезным с какой-либо другой точки зрения», кажется, позже было удалено, но все же очевидно из ответа Флеминга (BMJ, 2 (4210): 386–386).

Рекомендации

  1. ^ "Александр Флеминг". Институт истории науки. Июнь 2016. Получено 21 августа 2018.
  2. ^ а б «Открытие и разработка пенициллина». Международные исторические химические достопримечательности. Американское химическое общество. Получено 21 августа 2018.
  3. ^ Макфарлейн Дж. (1984). Александр Флеминг: человек и миф. Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета. ISBN 978-0-19-281884-3. OCLC 11519742.
  4. ^ а б Houbraken J, Frisvad JC, Samson RA (июнь 2011 г.). «Пенициллин-продуцентный штамм Флеминга - это не Penicillium chrysogenum, а P. rubens». IMA грибок. 2 (1): 87–95. Дои:10.5598 / imafungus.2011.02.01.12. ЧВК 3317369. PMID 22679592.
  5. ^ Баррейро С., Мартин Дж. Ф., Гарсия-Эстрада С. (2012). «Протеомика показывает новые лица для старого производителя пенициллина Penicillium chrysogenum». Журнал биомедицины и биотехнологии. 2012: 105109. Дои:10.1155/2012/105109. ЧВК 3270403. PMID 22318718.
  6. ^ а б "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1945 г.". NobelPrize.org. Получено 26 июля 2020.
  7. ^ а б c d Дэвис Дж, Дэвис Д. (сентябрь 2010 г.). «Истоки и эволюция устойчивости к антибиотикам». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 74 (3): 417–33. Дои:10.1128 / MMBR.00016-10. ЧВК 2937522. PMID 20805405.
  8. ^ а б c Лобановская М., Пилла Г. (март 2017). «Открытие пенициллина и устойчивость к антибиотикам: уроки на будущее?». Йельский журнал биологии и медицины. 90 (1): 135–145. ЧВК 5369031. PMID 28356901.
  9. ^ "История антибиотиков | Этапы научного метода, исследований и экспериментов". Experiment-Resources.com. Архивировано из оригинал 6 августа 2011 г.. Получено 13 июля 2012.
  10. ^ Новак А., Новак М.Дж., Цибульская К. (декабрь 2017 г.). «Истории с микроорганизмами…». Химия-Дидактика-Экология-Метрология. 22 (1–2): 59–68. Дои:10.1515 / cdem-2017-0003. S2CID 90736968.
  11. ^ Шама Джи (сентябрь 2016 г.). "La Moisissure et la Bactérie: Разбирая легенду об открытии пенициллина Эрнестом Дюшеном". Стараться. 40 (3): 188–200. Дои:10.1016 / j.endeavour.2016.07.005. PMID 27496372.
  12. ^ Макфарлейн Дж. (1979). Говард Флори: создание великого ученого. Оксфорд: Oxford Univ. Пр. стр.14–15. ISBN 978-0198581611.
  13. ^ Алчин Д. «Пенициллин и шанс». Ресурсный центр SHiPS. Архивировано из оригинал 28 мая 2009 г.. Получено 9 февраля 2010.
  14. ^ «Пастер сразу же пришел к прекрасной идее:« Если безобидные насекомые из воздуха задушат бациллы сибирской язвы в бутылке, они сделают это и в организме! Это своего рода собака-собака! » крикнул Пастер, (...) Пастер серьезно объявил: «Были большие надежды на излечение болезни с помощью этого эксперимента», но это последнее, что вы слышите об этом, поскольку Пастер никогда не был человеком, который дал бы миру науки выгода от изучения его неудач ».
  15. ^ Тиберио, Винченцо (1895) "Sugli estratti di alcune muffe" [Об экстрактах некоторых форм], Annali d'Igiene Sperimentale (Анналы экспериментальной гигиены), 2-я серия, 5 : 91–103. С п. 95: "Risulta chiaro da queste osservazioni che nella sostanza cellulare delle muffe esaminate son contenuti dei Principi solubili in acqua, forniti di azione battericida: sotto questo riguardo sono pi attivi o in maggior copia quelli dell" Asp. flavescens, Meno quelli del Mu. Mucedo e del Пенн. глаукум." (Из этих наблюдений ясно следует, что в клеточном веществе исследованных плесневых грибов содержатся некоторые водорастворимые вещества, обладающие бактерицидным действием: в этом отношении более активны или в большем количестве вещества Aspergillus flavescens; меньше, те из Mucor mucedo и Penicillium glaucum.)
  16. ^ Буччи Р., Галли П. (2011) «Винченцо Тиберио: неправильно понятый исследователь», Итальянский журнал общественного здравоохранения, 8 (4): 404–406. (Проверено 1 мая 2015 г.)
  17. ^ "Альманакко делла Сиенца CNR". Almanacco.rm.cnr.it. 2 марта 2011 г.. Получено 13 июля 2012.
  18. ^ Де Роса С. "Винченцо Тиберио, vero scopritore degli antibiotici - Festival della Scienza" (на итальянском). Festival2011.festivalscienza.it. Получено 13 июля 2012.
  19. ^ Duchesne E (2013). Антагонизм между плесенью и бактериями. Английский перевод Майкла Витти. Форт Майерс. КАК В B00E0KRZ0E.
  20. ^ Duchesne E (1897). Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro -organismes: antagonisme entre les moisissures et les микробы [Вклад в изучение жизненной конкуренции микроорганизмов: антагонизм между плесневыми грибами и микробами] (На французском). Лион, Франция: Александр Рей.
  21. ^ Пуйяр Дж. "Une découverte oubliée: la thèse de médecine du docteur Эрнест Дюшен (1874–1912)" [Забытое открытие: диссертация доктора медицины Эрнеста Дюшена (1874-1912).] (PDF). Histoire des Sciences Médicales (На французском). XXXVI (1): 11–20. Архивировано из оригинал (PDF) 13 июля 2019 г.
  22. ^ а б c d е ж Лалчхандама К. (2020). «Переоценка соплей и плесени Флеминга». Научное видение. 20 (1): 29–42. Дои:10.33493 / scivis.20.01.03.
  23. ^ Bigger JW, Боланд CR, О'Мира Р.А. (1927). «Варианты колоний Staphylococcus aureus». Журнал патологии и бактериологии. 30 (2): 261–269. Дои:10.1002 / path.1700300204.
  24. ^ а б c d е ж Diggins FW (1999). «Подлинная история открытия пенициллина с опровержением дезинформации в литературе». Британский журнал биомедицинских наук. 56 (2): 83–93. PMID 10695047.
  25. ^ Уэйнрайт М (февраль 1993 г.). «Тайна пластины: открытие Флеминга и вклад в раннюю разработку пенициллина». Журнал медицинской биографии. 1 (1): 59–65. Дои:10.1177/096777209300100113. PMID 11639213. S2CID 7578843.
  26. ^ а б Уэйнрайт М (февраль 1993 г.). «Тайна пластины: открытие Флеминга и вклад в раннюю разработку пенициллина». Журнал медицинской биографии. 1 (1): 59–65. Дои:10.1177/096777209300100113. PMID 11639213. S2CID 7578843.
  27. ^ Гупта Н., Родригес С., Соман Р. (сентябрь 2015 г.). «Пионеры антимикробной химиотерапии». Журнал Ассоциации врачей Индии. 63 (9): 90–1. PMID 27608881.
  28. ^ Тан С.Ю., Тацумура Ю. (июль 2015 г.). "Александр Флеминг (1881-1955): первооткрыватель пенициллина". Сингапурский медицинский журнал. 56 (7): 366–7. Дои:10.11622 / smedj.2015105. ЧВК 4520913. PMID 26243971.
  29. ^ Arseculeratne SN, Arseculeratne G (май 2017 г.). «Переоценка общепринятой истории антибиоза и пенициллина». Микозы. 60 (5): 343–347. Дои:10.1111 / myc.12599. PMID 28144986. S2CID 21424547.
  30. ^ а б c Флеминг А. (1980). «Классика по инфекционным болезням: об антибактериальном действии культур пенициллов, с особым упором на их использование при изоляции B. influenzae, Александр Флеминг, перепечатано из Британского журнала экспериментальной патологии 10: 226-236, 1929». Отзывы об инфекционных заболеваниях. 2 (1): 129–39. Дои:10.1093 / Clinids / 2.1.129. ЧВК 2041430. PMID 6994200.; Перепечатка Флеминг А (929). «Об антибактериальном действии культур пенициллов, с особым упором на их использование при изоляции B. influenzae. 1929». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. 79 (8): 780–90. ЧВК 2048009. PMID 11545337.
  31. ^ Флеминг А. (1945). «Нобелевская лекция». www.nobelprize.org. Получено 19 июля 2020.
  32. ^ Гесс К (2019). "Флеминг против Флори: все сводится к плесени". Истории. 2 (1): 3–10.
  33. ^ Хендерсон Дж. В. (июль 1997 г.). «Путь из желтого кирпича к пенициллину: история интуиции». Труды клиники Мэйо. 72 (7): 683–7. Дои:10.4065/72.7.683. PMID 9212774.
  34. ^ Kingston W (июнь 2008 г.). «Ирландский вклад в происхождение антибиотиков». Ирландский журнал медицинских наук. 177 (2): 87–92. Дои:10.1007 / s11845-008-0139-х. PMID 18347757. S2CID 32847260.
  35. ^ Том С (1931). «Приложение. История используемых видов и диагнозы видов, поставленные доктором Томом». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, содержащая документы биологического характера. 220 (468–473): 83–92. Дои:10.1098 / рстб.1931.0015.
  36. ^ Том С (1945). «Микология представляет пенициллин». Микология. 37 (4): 460–475. Дои:10.2307/3754632. JSTOR 3754632.
  37. ^ Самсон Р.А., Хэдлок Р., Столк А.С. (1977). «Таксономическое исследование серии Penicillium chrysogenum». Антони ван Левенгук. 43 (2): 169–75. Дои:10.1007 / BF00395671. PMID 413477. S2CID 41843432.
  38. ^ «Международный кодекс ботанической номенклатуры (ВЕНСКИЙ КОДЕКС). Приложение IV Nomina specifica conservanda et rejicienda. B. Fungi». Международная ассоциация систематики растений. 2006. Получено 17 июн 2020.
  39. ^ Houbraken J, Frisvad JC, Seifert KA, Overy DP, Tuthill DM, Valdez JG, Samson RA (декабрь 2012 г.). «Новые виды Penicillium-продуцентов пенициллина и обзор секции Chrysogena». Persoonia. 29 (1): 78–100. Дои:10.3767 / 003158512X660571. ЧВК 3589797. PMID 23606767.
  40. ^ а б Заяц Р. (январь 1982 г.). «Новый взгляд на историю пенициллина». История болезни. 26 (1): 1–24. Дои:10.1017 / S0025727300040758. ЧВК 1139110. PMID 7047933.
  41. ^ Вин Джонс Э., Вин Джонс Р.Г. (декабрь 2002 г.). «Мерлин Прайс (1902-1976) и пенициллин: вечная загадка». Везалий. 8 (2): 6–25. PMID 12713008.
  42. ^ Карри Дж. (1981). "Некролог: К. Ж. Ла Туш". Медицинская микология. 19 (2): 164. Дои:10.1080/00362178185380261.
  43. ^ «АННОТАЦИИ». Британский медицинский журнал. 2 (4208): 310–2. Август 1941 г. Дои:10.1136 / bmj.2.4208.310. ЧВК 2162429. PMID 20783842.
  44. ^ Флеминг А. (сентябрь 1941 г.). "Пенициллин". Британский медицинский журнал. 2 (4210): 386. Дои:10.1136 / bmj.2.4210.386. ЧВК 2162878.
  45. ^ Заяц, Р. (1982). «Новый взгляд на историю пенициллина». История болезни. 26 (1): 1–24. Дои:10.1017 / s0025727300040758. ЧВК 1139110. PMID 7047933.
  46. ^ Wainwright, M .; Свон, Х. (1987). "История пенициллина Шеффилда". Миколог. 1 (1): 28–30. Дои:10.1016 / S0269-915X (87) 80022-8.
  47. ^ Уэйнрайт, Милтон (1990). «Антивирус Бесредки» в связи с первоначальными взглядами Флеминга на природу пенициллина ». История болезни. 34 (1): 79–85. Дои:10.1017 / S0025727300050286. ЧВК 1036002. PMID 2405221.
  48. ^ Уэйнрайт, М. (1987). «История терапевтического использования сырого пенициллина». История болезни. 31 (1): 41–50. Дои:10,1017 / с0025727300046305. ЧВК 1139683. PMID 3543562.
  49. ^ Уэйнрайт, Милтон (1989). «Плесень в народной медицине». Фольклор. 100 (2): 162–166. Дои:10.1080 / 0015587X.1989.9715763.
  50. ^ "Доктор Сесил Джордж Пейн - Невоспетые медицинские герои - Интернет-магазин Блэквелла". blackwells.co.uk. Получено 19 октября 2020.
  51. ^ Wainwright M, Swan HT (январь 1986 г.). «К.Г. Пейн и самые ранние сохранившиеся истории болезни пенициллина». История болезни. 30 (1): 42–56. Дои:10.1017 / S0025727300045026. ЧВК 1139580. PMID 3511336.
  52. ^ Альхарби, Сулейман Али; Уэйнрайт, Милтон; Алахмади, Тахани Авад; Салле, Хашим Бин; Faden, Asmaa A .; Чиннатамби, Аруначалам (2014). "Что, если бы Флеминг не открыл пенициллин?". Саудовский журнал биологических наук. 21 (4): 289–293. Дои:10.1016 / j.sjbs.2013.12.007. ЧВК 4150221. PMID 25183937.
  53. ^ Джонс Д.С., Джонс Дж. Х. (1 декабря 2014 г.). "Сэр Эдвард Пенли Абрахам CBE. 10 июня 1913 - 9 мая 1999". Биографические воспоминания членов Королевского общества. 60: 5–22. Дои:10.1098 / rsbm.2014.0002. ISSN 0080-4606.
  54. ^ "Эрнст Б. Чейн - Нобелевская лекция: химическая структура пенициллинов". www.nobelprize.org. Получено 10 мая 2017.
  55. ^ Кларк Р. (1985). Жизнь Эрнста Чейна: пенициллин и не только.
  56. ^ «Эксперименты на животных: дальнейшие взгляды». Нью-Йорк Таймс. 24 мая 1992 г.. Получено 11 октября 2014.
  57. ^ а б «Сделать пенициллин возможным: вспоминает Норман Хитли». ScienceWatch. Thomson Scientific. 2007. Архивировано с оригинал 21 февраля 2007 г.. Получено 13 февраля 2007.
  58. ^ а б Леви С.Б. (2002). Парадокс антибиотиков: как неправильное использование антибиотиков разрушает их лечебные свойства. Da Capo Press. С. 5–7. ISBN 978-0-7382-0440-6.
  59. ^ Лигон, Б. Ли (2004). «Сэр Александр Флеминг: шотландский исследователь, открывший пенициллин». Семинары по детским инфекционным болезням. 15 (1): 58–64. Дои:10.1053 / j.spid.2004.02.002. PMID 15175996.
  60. ^ Эллисон, В. Д. (1974). "Личные воспоминания сэра Альмрота Райта и сэра Александра Флеминга". Ольстерский медицинский журнал. 43 (2): 89–98. ЧВК 2385475. PMID 4612919.
  61. ^ Беннетт, Джоан В; Чанг, Кинг-Том (2001), «Александр Флеминг и открытие пенициллина», Успехи прикладной микробиологии, Эльзевьер, 49: 163–184, Дои:10.1016 / s0065-2164 (01) 49013-7, ISBN 978-0-12-002649-4, PMID 11757350, получено 17 октября 2020
  62. ^ Cairns, H .; Lewin, W. S .; Duthie, E. S .; Смит, Хонор В. (1944). «Пневмококковый менингит, леченный пенициллином». Ланцет. 243 (6299): 655–659. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 77085-1.
  63. ^ Флеминг, Александр (1943). «Стрептококковый менингит, леченный пенициллином». Ланцет. 242 (6267): 434–438. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 87452-8.
  64. ^ Эллисон, В. Д. (1974). "Личные воспоминания сэра Альмрота Райта и сэра Александра Флеминга". Ольстерский медицинский журнал. 43 (2): 89–98. ЧВК 2385475. PMID 4612919.
  65. ^ Мэтьюз, Джон А. (2008). «Рождение эры биотехнологии: пенициллин в Австралии, 1943–1980». Прометей. 26 (4): 317–333. Дои:10.1080/08109020802459306. S2CID 143123783.
  66. ^ Болдри, Питер (1976). Битва с бактериями: свежий взгляд. CUP Архив. п. 115. ISBN 978-0-521-21268-7.
  67. ^ Chain E, Флори Х.В., Аделаида МБ, Гарднер А.Д., Хитли Н.Г., Дженнингс М.А. и др. (Октябрь 1993 г.). «Пенициллин как химиотерапевтическое средство. 1940». Клиническая ортопедия и смежные исследования. 236 (295): 3–7. Дои:10.1016 / S0140-6736 (01) 08728-1. PMID 8403666.
  68. ^ Абрахам Е.П., Цепь E (1940). «Фермент из бактерий, способный разрушить пенициллин. 1940». Отзывы об инфекционных заболеваниях. 10 (4): 677–8. Дои:10.1038 / 146837a0. PMID 3055168. S2CID 4070796.
  69. ^ Леви ГБ (октябрь 1950 г.). «Единица пенициллиназы». Природа. 166 (4226): 740–1. Bibcode:1950Натура.166..740л. Дои:10.1038 / 166740a0. PMID 14780227. S2CID 4286199.
  70. ^ Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Florey HW, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA (1941). «Дальнейшие наблюдения за пенициллином. 1941». Европейский журнал клинической фармакологии. 42 (1): 3–9. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 72122-2. PMID 1541313.
  71. ^ Abraham EP, Chain E, Holiday ER (1942). «Очистка и некоторые физико-химические свойства пенициллина». Британский журнал экспериментальной патологии. 23 (3): 103–119. ЧВК 2065494.
  72. ^ а б «Открытие и разработка пенициллина: международная историческая химическая веха». Вашингтон, округ Колумбия.: Американское химическое общество. Архивировано из оригинал 28 июня 2019 г.. Получено 15 июля 2019.
  73. ^ (1) "Penicillium chrysogenum (он же P. notatum), естественный источник чудесного препарата пенициллина, первого антибиотика ». Грибок месяца Тома Волка за ноябрь 2003 г..
    (2) «Историческая Пеория, Иллинойс». Северная региональная исследовательская лаборатория. Архивировано из оригинал 6 ноября 2006 г.. Получено 6 июн 2007.
  74. ^ "1900–1950". Изучение нашей истории. Pfizer Inc., 2009 г.. Получено 2 августа 2009.
  75. ^ а б Мештрович Т. (13 мая 2010 г.). "Производство пенициллина".
  76. ^ «Александр Флеминг: открытие и разработка пенициллина - веха». Американское химическое общество. Получено 18 марта 2019.
  77. ^ «Александр Флеминг: открытие и разработка пенициллина - веха». Американское химическое общество. Получено 18 марта 2019.
  78. ^ Джонс Д.С., Джонс Дж. Х. (1 декабря 2014 г.). "Сэр Эдвард Пенли Абрахам CBE. 10 июня 1913 - 9 мая 1999". Биографические воспоминания членов Королевского общества. 60: 5–22. Дои:10.1098 / rsbm.2014.0002.
  79. ^ «Данные рентгеновского исследования пенициллина показали, что предложенная структура β-лактама верна». C&EN. Получено 21 августа 2018.
  80. ^ Ходжкин Д.К. (июль 1949 г.). «Рентгеноструктурный анализ пенициллина». Развитие науки. 6 (22): 85–9. PMID 18134678.
  81. ^ Кертис Р., Джонс Дж. (Декабрь 2007 г.). «Роберт Робинсон и пенициллин: незамеченный документ в саге о его структуре». Журнал пептидной науки. 13 (12): 769–75. Дои:10.1002 / psc.888. PMID 17890642. S2CID 11213177.
  82. ^ "Serie Forschung und Industrie: Sandoz". Medical Tribune (на немецком языке) (45/2005). Получено 2 августа 2009.
  83. ^ Кори ЭДжей, Робертс Дж. Д.. «Биографические воспоминания: Джон Кларк Шиэн». Национальная академия прессы. Получено 28 января 2013.
  84. ^ Харкинс С.П., Пишон Б., Думит М., Паркхилл Дж., Вест Х., Томаш А. и др. (Июль 2017 г.). «Метициллин-резистентный золотистый стафилококк появился задолго до внедрения метициллина в клиническую практику». Геномная биология. 18 (1): 130. Дои:10.1186 / s13059-017-1252-9. ЧВК 5517843. PMID 28724393.
  85. ^ Шихан Дж. К., Хэнери-Логан К. Р. (5 марта 1957 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества. 79 (5): 1262–1263. Дои:10.1021 / ja01562a063.
  86. ^ Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 июня 1959 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества. 81 (12): 3089–3094. Дои:10.1021 / ja01521a044.
  87. ^ а б Кори ЭДжей, Робертс Дж. Д.. «Биографические воспоминания: Джон Кларк Шиэн». Национальная академия прессы. Получено 28 января 2013.
  88. ^ Николау KC, Вурлумис Д., Винссингер Н., Баран П.С. (Январь 2000 г.). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie. 39 (1): 44–122. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L. PMID 10649349.
  89. ^ Шихан Дж. К., Логан К. Р. (1959). «Общий синтез пенициллинов». Журнал Американского химического общества. 81 (21): 5838–5839. Дои:10.1021 / ja01530a079.
  90. ^ Шихан Дж. К., Хенери-Логан К. Р. (1962). «Полный и частичный общий синтез пенициллинов». Журнал Американского химического общества. 84 (15): 2983–2990. Дои:10.1021 / ja00874a029.
  91. ^ Шихан JC (1964). «Синтетические пенициллины». В Schueler FW (ред.). Молекулярная модификация в Препарат, средство, медикамент Дизайн. Молекулярная модификация в дизайне лекарств. Успехи химии. 45. Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. С. 15–24. Дои:10.1021 / ba-1964-0045.ch002. ISBN 978-0-8412-0046-3.
  92. ^ а б Гамильтон-Миллер JM (март 2008 г.). «Разработка полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов». Международный журнал противомикробных агентов. 31 (3): 189–92. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2007.11.010. PMID 18248798.
  93. ^ а б Acred P, Brown DM, Turner DH, Wilson MJ (апрель 1962 г.). «Фармакология и химиотерапия ампициллина - нового пенициллина широкого спектра действия». Британский журнал фармакологии и химиотерапии. 18 (2): 356–69. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1962.tb01416.x. ЧВК 1482127. PMID 13859205.
  94. ^ Колли EW, Mcnicol MW, Bracken PM (март 1965 г.). «Метициллин-резистентные стафилококки в больнице общего профиля». Ланцет. 1 (7385): 595–7. Дои:10.1016 / S0140-6736 (65) 91165-7. PMID 14250094.
  95. ^ Джеймс CW, Гурк-Тернер C (январь 2001 г.). «Перекрестная реактивность бета-лактамных антибиотиков». Труды. 14 (1): 106–7. Дои:10.1080/08998280.2001.11927741. ЧВК 1291320. PMID 16369597.
  96. ^ Абрахам Е.П., Цепь E (1940). «Фермент из бактерий, способный разрушить пенициллин». Природа. 146 (3713): 837. Bibcode:1940Натура.146..837А. Дои:10.1038 / 146837a0. S2CID 4070796.
  97. ^ Lowy FD (май 2003 г.). «Устойчивость к противомикробным препаратам: на примере Staphylococcus aureus». Журнал клинических исследований. 111 (9): 1265–73. Дои:10.1172 / JCI18535. ЧВК 154455. PMID 12727914.

дальнейшее чтение

  • Бутон Р. (2007). Пенициллин: триумф и трагедия. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780199254064.
  • Браун К.В. (2004). Пенициллиновый человек: Александр Флеминг и антибиотическая революция. Скарборо, Онтарио: Паб Саттон. ISBN 978-0-7509-3152-6. (Архивариус Фонда Святой Марии и куратор музея лаборатории Александра Флеминга)

внешняя ссылка