WikiDer > KDELR1

KDELR1

KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) рецептор удержания белка эндоплазматического ретикулума 1, также известный как KDELR1, это белок который у человека кодируется KDELR1 ген.[1][2]

KDELR1
Идентификаторы
ПсевдонимыKDELR1, ERD2, ERD2.1, HDEL, PM23, KDEL рецептор удержания белка эндоплазматического ретикулума 1
Внешние идентификаторыOMIM: 131235 MGI: 1915387 ГомолоГен: 38236 Генные карты: KDELR1
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[3]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение KDELR1
Геномное расположение KDELR1
Группа19q13.33Начните48,382,575 бп[3]
Конец48,391,551 бп[3]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE KDELR1 200922 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_006801

NM_133950

RefSeq (белок)

NP_006792

NP_598711

Расположение (UCSC)Chr 19: 48.38 - 48.39 МбChr 7: 45,87 - 45,88 Мб
PubMed поиск[5][6]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Функция

Удержание резидентных растворимых белков в просвет из эндоплазматический ретикулум (ER) достигается как в клетках дрожжей, так и в клетках животных путем их постоянного извлечения из цис-Гольджи или отсек до Гольджи. Сортировка этих белков зависит от C-терминал тетрапептидный сигнал, обычно лиз-жерех-глю-лея (KDEL) в клетках животных и его-асп-глу-лей (HDEL) в С. cerevisiae. Этот процесс опосредуется рецептор который распознает и связывает тетрапептид-содержащий белок, а затем возвращает его в ER. У дрожжей сортирующий рецептор кодируется одним геном ERD2, который представляет собой семимембранный белок. В отличие от дрожжей, описано несколько человеческих гомологов гена ERD2, составляющих семейство генов рецептора KDEL. Белок, кодируемый этим геном, был первым идентифицированным членом семейства, и он кодирует белок, структурно и функционально подобный продукту гена ERD2 дрожжей.[2] Рецептор KDEL опосредует извлечение неправильно свернутых белков между ER и аппаратом Гольджи.[7] Рецептор KDEL функционирует путем связывания с шаперонами эндоплазматического ретикулума.[7] Эти шапероны распознаются рецептором KDEL в нижних отделах ER. После связывания они упаковываются в везикулы комплекса белков оболочки I для ретроградного транспорта в ER.[8] Исследования in vitro на дрожжах показали, что этот рецептор регулирует мембранный транспорт на ранних стадиях секреторного пути от ER к Golgi.[8] Ошибка или мутация в рецепторе KDEL нарушает контроль качества ER, и наблюдаются заболевания, связанные со стрессом ER.[9]

Дилатационная кардиомиопатия

Рецепторы KDEL участвуют в развитии дилатационной кардиомиопатии (DCM). Чтобы определить взаимосвязь между рецептором KDEL и дилатационной кардиомиопатией, были получены трансгенные мыши с точечной мутацией (D193N).[7] Мыши, экспрессирующие транспортный мутантный ген D193N, росли нормально до достижения взрослого возраста. Мутантный рецептор KDEL не функционировал после достижения 14-недельного возраста, и у этих мышей развился DCM. У них наблюдались расширенные камеры сердца, а также более высокое соотношение сердца к телу с увеличенным сердцем, а сердечные миоциты были больше по размеру.[7] Разницы в артериальном давлении между мышами дикого типа и мутантными мышами не наблюдалось, поэтому кардиомегалия не была связана с гипертензией.[7] После анализа было обнаружено, что мутантные мыши KDEL имели пролиферацию в их саркоплазматическом ретикулуме (SR) и сужение поперечных канальцев по сравнению с мышами дикого типа и контрольной группой. Более того, в расширенном SR наблюдались агрегации дегенеративных мембранных белков. Это предполагает, что мутантный рецептор KDEL приводит к нарушению рециклинга и контроля качества ER, что приводит к агрегации неправильно свернутых белков в ER. Более того, трансгенные мыши KDEL D193N имели дефекты в токе Са ++ канала L-типа в миоцитах желудочков.[7] Базальный ток этих каналов был значительно ниже, чем в контроле. Экспрессия каналов L-типа была ниже в плазматической мембране клеток сердца KDEL D193N из-за сужения поперечных канальцев.[7] BiP, белок-шаперон, был неравномерно распределен и синтезировался в большей пропорции у трансгенных мутантных мышей, что указывает на увеличение концентрации неправильно свернутых белков.[7]Они также наблюдали агрегаты системы убиквитин-протеасома (система деградации); это говорит о том, что произошло насыщение системы из-за высоких уровней неправильно свернутых белков, которые приводят к нарушению контроля качества ER.[7] Исследователи пришли к выводу, что гиперубиквитинирование и насыщение протеасомной системы происходит из-за накопления неправильно свернутого белка, который вызывает стресс.[7] Накопление неправильно свернутых белков, вызванное стрессом ER, также наблюдалось в DCM человека.[10] Исследование DCM на мышах показало увеличение апоптоза из-за высоких уровней экспрессии CHOP. CHOP - это фактор транскрипции, который повышается во время стресса ER и вызывает апоптоз клеток в процессе развернутого белкового ответа.[11] Повышение давления / механического стресса у мышей KDEL D193N вызывало еще больший синтез BiP, CHOP и других белков, которые являются биомаркерами клеточного стресса и стресса ER, поскольку способность ER справляться с этим очень ограничена.[7]

Лимфопения

KDELR1 также имеет решающее значение для развития лимфоциты. Мыши с миссенс-мутацией Y158C в Kdelr1 имеют уменьшенное количество В- и Т-лимфоцитов и более восприимчивы к вирусной инфекции. [12]

Взаимодействия

KDELR1 был показан взаимодействовать с ARFGAP1.[13][14]

Структура

Структура Gallus gallus КДЕЛР2 (Uniprot Q5ZKX9) был растворен в состоянии Apo, связанном с пептидом KDEL состоянии, и был связан с синтетическим нанотелом[15]. Идентичность последовательностей KDELR1 человека и KDELR2 курицы составляет 84,4%.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Льюис М.Дж., Пелхэм Х.Р. (ноябрь 1990 г.). «Человеческий гомолог дрожжевого рецептора HDEL». Природа. 348 (6297): 162–3. Bibcode:1990Натура 348..162л. Дои:10.1038 / 348162a0. PMID 2172835. S2CID 4356283.
  2. ^ а б «Ген Entrez: KDELR1 KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) рецептор удержания белка эндоплазматического ретикулума 1».
  3. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000105438 - Ансамбль, Май 2017
  4. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000002778 - Ансамбль, Май 2017
  5. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  6. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k Хамада Х, Сузуки М., Юаса С., Мимура Н., Шинозука Н., Такада Й, Сузуки М., Нишино Т., Накая Х, Косеки Х, Аое Т. (сентябрь 2004 г.). «Дилатационная кардиомиопатия, вызванная аберрантным контролем качества эндоплазматического ретикулума у ​​трансгенных мышей с мутантным рецептором KDEL». Молекулярная и клеточная биология. 24 (18): 8007–17. Дои:10.1128 / MCB.24.18.8007-8017.2004. ЧВК 515036. PMID 15340063.
  8. ^ а б Семенза Дж. К., Хардвик К. Г., Дин Н., Пелхэм Х. Р. (июнь 1990 г.). «ERD2, дрожжевой ген, необходимый для опосредованного рецептором извлечения белков ER в просвете секреторного пути». Клетка. 61 (7): 1349–57. Дои:10.1016 / 0092-8674 (90) 90698-э. PMID 2194670. S2CID 37455066.
  9. ^ Townsley FM, Wilson DW, Pelham HR (июль 1993 г.). «Мутационный анализ человеческого рецептора KDEL: различные структурные требования для удержания Гольджи, связывания лиганда и ретроградного транспорта». Журнал EMBO. 12 (7): 2821–9. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05943.x. ЧВК 413532. PMID 8392934.
  10. ^ Уикес Дж., Моррисон К., Маллен А., Уэйт Р., Бартон П., Данн М.Дж. (февраль 2003 г.). «Гиперубиквитинирование белков при дилатационной кардиомиопатии». Протеомика. 3 (2): 208–16. Дои:10.1002 / pmic.200390029. PMID 12601813.
  11. ^ Zinszner H, Kuroda M, Wang X, Batchvarova N, Lightfoot RT, Remotti H, Stevens JL, Ron D (апрель 1998 г.). «CHOP участвует в запрограммированной гибели клеток в ответ на нарушение функции эндоплазматического ретикулума». Гены и развитие. 12 (7): 982–95. Дои:10.1101 / gad.12.7.982. ЧВК 316680. PMID 9531536.
  12. ^ Сиггс О.М., Попкин Д.Л., Кребс П., Ли X, Тан М., Чжан Х, Цзэн М., Линь П., Ся Й, Олдстон МБ, Корнолл Р.Дж., Бейтлер Б. (октябрь 2015 г.). «Мутация удерживающего рецептора ER KDELR1 приводит к внутренней лимфопении и неспособности контролировать хроническую вирусную инфекцию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (42): E5706-14. Bibcode:2015PNAS..112E5706S. Дои:10.1073 / pnas.1515619112. ЧВК 4620900. PMID 26438836.
  13. ^ Aoe T, Cukierman E, Lee A, Cassel D, Peters PJ, Hsu VW (декабрь 1997 г.). «Рецептор KDEL, ERD2, регулирует внутриклеточный трафик, рекрутируя белок, активирующий GTPase, для ARF1». Журнал EMBO. 16 (24): 7305–16. Дои:10.1093 / emboj / 16.24.7305. ЧВК 1170331. PMID 9405360.
  14. ^ Маджул I, Штрауб М., Hell SW, Duden R, Söling HD (июль 2001 г.). «KDEL-cargo регулирует взаимодействия между белками, участвующими в перемещении везикул COPI: измерения в живых клетках с использованием FRET». Клетка развития. 1 (1): 139–53. Дои:10.1016 / S1534-5807 (01) 00004-1. PMID 11703931.
  15. ^ Бройер П., Паркер Дж. Л., Герондопулос А., Циммерманн И., Сигер М. А., Барр Ф. А., Ньюстед С. (март 2019 г.). «Структурная основа для pH-зависимого извлечения белков ER из Golgi рецептором KDEL». Наука. 363 (6431): 1103–1107. Дои:10.1126 / science.aaw2859. PMID 30846601. S2CID 72336061.

дальнейшее чтение