WikiDer > Mad2
| Компонент контрольной точки митотического веретена Mad2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Организм | |||||||
| Символ | Mad2 | ||||||
| Альт. символы | YJL030W | ||||||
| Entrez | 853422 | ||||||
| RefSeq (мРНК) | NM_001181464 | ||||||
| RefSeq (Prot) | NP_012504 | ||||||
| UniProt | P40958 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Хромосома | X: 0.39 - 0.39 Мб | ||||||
| |||||||
Mad2 (митотическая остановка недостаточна 2) является важным КПП шпинделя белок. Система контрольных точек шпинделя - это регулирующая система, сдерживающая продвижение через метафаза-к-анафаза переход. Ген Mad2 был впервые обнаружен в дрожжах. С. cerevisiae в скрининге генов, которые при мутации придают чувствительность к микротрубочка яды.[1] Человеческие ортологи Mad2 (MAD2L1 и MAD2L2) были впервые клонированы в поисках кДНК человека, которые могли бы спасти чувствительность микротрубочек к яду штамма дрожжей, в котором кинетохора связывающий белок отсутствовал.[2] Было показано, что белок присутствует на незакрепленных кинетохорах, и исследования по ингибированию антител показали, что необходимо выполнить блокировку перехода от метафазы к анафазе в ответ на яд микротрубочек. нокодазол.[2] Последующее клонирование Xenopus laevis ортолог, которому способствует совместное использование человеческой последовательности, позволяет охарактеризовать митотическую контрольную точку в экстрактах яиц.[3]
Переход от метафазы к анафазе
Переход от метафазы к анафазе отмечен разделение сестринских хроматид. В клеточный цикл Механизм наблюдения, который предотвращает разделение сестринских хроматид и переход в анафазу, называется контрольной точкой веретена. В качестве защиты от ошибок сегрегации хромосом контрольная точка сборки веретена (SAC) задерживает анафазу до тех пор, пока все пары сестринских хроматид не станут биполярно прикрепленными.
Как только микротрубочки прикрепляются к кинетохорам, хромосомы выравниваются на метафазной пластинке и достигается правильная би-ориентация, механизмы остановки SAC удаляются. Вход в анафазу опосредуется активацией APCCdc20. APCCdc20 - это убиквитин-протеиновая лигаза, которая маркирует протеин секурин для разрушения. Деструкция секурина высвобождает и активирует связанный с ним партнер протеазу, сепаразу. Разделение, связанное с секурином, остается подавленным; однако, когда ингибирование снимается, активированная сепараза расщепляет когезиновый комплекс, который связывает сестринские хроматиды вместе.[5]
Без Cdc20 комплекс, способствующий анафазе (APC), не может активироваться, и анафаза не запускается. Было показано, что Mad2 подавляет активность APC путем прямого физического взаимодействия.[6] в тройном комплексе с Cdc20.[7] Кинетохоры, которые остаются не прикрепленными к микротрубочкам, катализируют секвестрацию Cdc20 с помощью Mad2. Фактически, когда метафазные клетки млекопитающих обрабатывают деполимеризующим веретено агентом нокодазолом, белки Mad2 локализуются на кинетохорах всех пар сестринских хроматид.[5]
Конформеры mad2
![[4]](/wiki/File:Mad2conformers.png)
Mad2 способен образовывать мультимеры и имеет как минимум два структурных элемента. конформации. Открытый Mad2 отличается от закрытого Mad2 расположением остатка 50. C-терминал сегмент. Этот «ремень безопасности» плотно прижимается к правой стороне белка в открытой конформации. После ослабления ремень безопасности можно переставить вокруг связывающего партнера. В закрытой конформации ремень безопасности оборачивается вокруг связанного лиганда и взаимодействует с другим участком Mad2. Партнеры по связыванию Mad2 включают Cdc20 или Mad1. Mad1 и Cdc20 связывают Mad2 идентичным образом. Mad2 использует тот же сайт для привязки Безумный1 или же Cdc20 и, таким образом, может связывать только один из двух белков за раз.[5]
Активация Mad2 в контрольной точке шпиндельной сборки
Поскольку несвязанные кинетохоры устанавливают и поддерживают SAC, Mad2 рекрутируется, чтобы предотвратить разделение этих смещенных сестринских хроматид. Когда активируется процесс контрольной точки / торможения, Mad2 связывает Mad1 с образованием комплексов Closed-Mad2-Mad1. Учитывая, что Mad1: Mad2 является стабильным комплексом и Cdc20 и Mad1 связывают Mad 2 в одном и том же сайте связывания, маловероятно, что Closed Mad2 высвобождает Mad1 для связывания Cdc20.
Модель, которая объясняет, что Mad2 принимает конформацию, способную связывать Cdc20, в первую очередь полагается на образование ядерного комплекса Mad1-Mad2. В этой модели внешний Open Mad2 набирается на шаблон Mad1: Mad2. Считается, что это взаимодействие Mad1: Mad2 делает возможным конформационное изменение, которое позволяет периферически связанному Open Mad2 взаимодействовать с Cdc20. Cdc20: Mad2 затем диссоциирует, и Mad1: Mad2 снова получает возможность связывать свободный цитозольный Mad2.[8]
Предполагается, что после образования комплексы Cdc20: Mad2 могут усиливать сигнал ожидания анафазы, стимулируя дальнейшее превращение цитозольного открытого Mad2 и свободного Cdc20 в большее количество комплексов Cdc20: Closed Mad2. Это диффузное распространение сигнала от кинетохорных комплексов может объяснить, как вакансия всего лишь в одном крошечном кинетохорном сайте может полностью остановить переход от метафазы к анафазе.[9]
Будущая работа
Еще многое предстоит объяснить в отношении передачи сигналов контрольных точек веретена и вклада других белков сборки контрольных точек веретена, таких как Bub1, BubR1, и Bub3. BubR1 и Bub3 также могут образовывать комплексы с Cdc20, но еще предстоит выяснить, облегчают ли эти белки связывание Cdc20 с Open Mad2.[9]
Также совершенно неясно, как p31comet противодействует контрольной точке и способствует диссоциации Mad2-Cdc20. Де Антони и др. в сочетании с «шаблоном Mad2» предполагают, что p31comet конкурирует с Open Mad2 за привязку к Closed Mad2: Mad1. В настоящее время проводятся испытания, чтобы выяснить, как p31comet может заглушить контрольную точку шпинделя.[10]
Рекомендации
- ^ Ли Р., Мюррей А.В. (1991). «Обратное управление митозом у почкующихся дрожжей». Клетка. 66 (3): 519–31. Дои:10.1016/0092-8674(81)90015-5. PMID 1651172.
- ^ а б Ли Й, Бенезра Р. (1996). «Идентификация гена митотической контрольной точки человека: hsMAD2». Наука. 274 (5285): 246–8. Дои:10.1126 / science.274.5285.246. PMID 8824189.
- ^ Chen RH, Waters JC, Salmon ED, Murray AW (октябрь 1996 г.). «Ассоциация компонента контрольной точки сборки шпинделя XMAD2 с неприсоединенными кинетохорами». Наука. 274 (5285): 242–6. Дои:10.1126 / science.274.5285.242. PMID 8824188.
- ^ а б Ю Х (апрель 2006 г.). «Структурная активация Mad2 в контрольной точке митотического веретена: модель Mad2 с двумя состояниями по сравнению с моделью шаблона Mad2». J. Cell Biol. 173 (2): 153–7. Дои:10.1083 / jcb.200601172. ЧВК 2063805. PMID 16636141.
- ^ а б c Морган DL (2007). Клеточный цикл: принципы контроля. Лондон: издается New Science Press совместно с Oxford University Press. ISBN 0-87893-508-8.
- ^ Ли Ю., Горбеа С., Махаффи Д., Рехштайнер М., Бенезра Р. (ноябрь 1997 г.). «MAD2 связывается с комплексом, стимулирующим циклосомы / анафазу, и подавляет его активность». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 94 (23): 12431–6. Дои:10.1073 / пнас.94.23.12431. ЧВК 24983. PMID 9356466.
- ^ Вассманн К., Бенезра Р. (сентябрь 1998 г.). «Mad2 временно связывается с комплексом APC / p55Cdc во время митоза». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 95 (19): 11193–8. Дои:10.1073 / пнас.95.19.11193. ЧВК 21618. PMID 9736712.
- ^ Hardwick KG (февраль 2005 г.). "Сигнализация КПП: конформеры Mad2 и распространение сигнала". Curr. Биол. 15 (4): R122–4. Дои:10.1016 / j.cub.2005.02.008. PMID 15723780.
- ^ а б Нэсмит К. (март 2005 г.). «Как так немногие контролируют такое количество?». Клетка. 120 (6): 739–46. Дои:10.1016 / j.cell.2005.03.006. PMID 15797376.
- ^ Де Антони А., Пирсон К. Г., Чимини Д., Канман Дж. К., Сала V, Нези Л., Мапелли М., Сирони Л., Фаретта М., Лосось ED, Мусаккио А. (февраль 2005 г.). «Комплекс Mad1 / Mad2 как шаблон для активации Mad2 в КПП шпиндельной сборки». Curr. Биол. 15 (3): 214–25. Дои:10.1016 / j.cub.2005.01.038. PMID 15694304.