СМЕРТЬ (Транскрипт РНК Mortal Obligate (также известный как ZNF667-AS1)) это длинная некодирующая РНК (днРНК) межгенного типа (линкРНК), характерный для людей и человекообразных обезьян.[2] В СМЕРТЬ транскрипт продуцируется во всех типах смертных клеток, но теряется в значительной части наиболее распространенных видов рака человека и, следовательно, может иметь опухолевый супрессивный функция.
В СМЕРТЬ ген расположен на хромосома человека 19, на позиции 56 989 000–57 007 000 (hg19) в кластере генов цинковых пальцев (гены ZNF). В СМЕРТЬ ген состоит из 2 экзоны, 260 и 1270 п.н. соответственно, которые разделены интрон. Большая часть второго СМЕРТЬ экзон образован повторяющимися элементами - двумя LINE и элементом LTR.[2]В СМЕРТЬпромоутер расположен в Остров CpG который делится с ZNF667 ген; два гена расположены в ориентации голова к голове друг с другом. Несмотря на СМЕРТЬ расположение гена внутри кластера генов ZNF, СМЕРТЬ ген не гомологичен каким-либо генам ZNF. В то время СМЕРТЬ ген находится в ориентации голова к голове с ZNF667, СМЕРТЬ не перекрывает ZNF667 ген, и при этом он не имеет антисмысловой гомологии с ZNF667, поэтому официально используемый символ ZNF667-AS1 несколько вводит в заблуждение.
Эволюция
СМЕРТЬ имеет ортологи только в большие обезьяны – шимпанзе, гориллы и орангутаны, а данные экспрессии РНК указывают на то, что СМЕРТЬ транскрипт экспрессируется у этих видов.[2] Таким образом, с филогенетической точки зрения, СМЕРТЬ вероятно, молодой ген lincRNA, возникший во время эволюции человекообразных обезьян. Возможно, что большая продолжительность жизни человекообразных обезьян потребовала эволюции дополнительных генов с активностью подавления опухолей, и что СМЕРТЬ вот такой пример.
Молчание при раке
СМЕРТЬ экспрессируется во всех 16 нормальных тканях человека, о которых сообщается в Иллюмина данные карты тела,[3] как и все in vitro проанализированные культивированные штаммы клеток человека с конечной продолжительностью жизни. В отличие, СМЕРТЬ Экспрессия генов теряется в большом проценте раковых опухолей человека и линий раковых клеток человека. Использование данных о человеческих раковых заболеваниях, собранных в TCGA, СМЕРТЬ Экспрессия РНК и Метилирование ДНК состояние были оценены по 10 наиболее распространенным раковым заболеваниям у мужчин и 10 наиболее распространенным раковым заболеваниям у женщин.[4] (всего 17 различных типов рака по классификации TCGA). Анализ показывает, что СМЕРТЬ Экспрессия гена подавляется гиперметилированием ДНК его промотора CpG-островка в большинстве образцов опухолей человека в 15 из этих 17 видов рака человека.[2]
Поскольку бессмертие клеток является обязательным признаком раковой клетки и СМЕРТЬ был обнаружен как цель эпигенетического молчания на границе перехода человеческих клеток с конечной продолжительностью жизни от смертных к бессмертным, MORT’s эпигенетическая инактивация может создавать клеточное состояние, допускающее иммортализацию клеток, и предполагает возможный механизм подавления опухоли. СМЕРТЬДействие. Если это предсказание верно, то эпигенетическое молчание СМЕРТЬ должно быть ранним идентифицируемым поражением во время канцерогенеза у человека и, по прогнозам, возникнет при предраковых поражениях, когда клетки приобрели патологическое бессмертие на своем пути к злокачественной трансформации. Действительно, недавние исследования показали, что СМЕРТЬ эпигенетически замалчивается в обоих DCIS, предраковое поражение инвазивного рака молочной железы и аденомы толстой кишки, предраковое поражение аденокарциномы толстой кишки.[6] Кроме того, эпигенетическое молчание СМЕРТЬ связан с люминальным раком груди, положительным по рецепторам гормонов, сверхэкспрессией онкогена CCND1, и GATA3 мутации, но отрицательно коррелирует с p53 мутации.[6] Таким образом, аберрантное эпигенетическое молчание, опосредованное гиперметилированием ДНК. СМЕРТЬ происходит рано во время человеческого канцерогенез очевидно совпадает с тем, когда смертная клетка патологически переходит в бессмертную клетку.
Сотовая функция
Точная молекулярная функция СМЕРТЬ остается загадочным; однако известно, что СМЕРТЬ обнаруживается преимущественно в цитоплазме клетки при центрифугировании с дифференциальной плотностью, показывающим, что СМЕРТЬ обогащен фракцией 100 000 г, которая содержит полисомы, микросомы, эндоплазматический ретикулум и плазматическую мембрану.[7] Доказательства растут, что СМЕРТЬ действует как регулятор трансляции белков за счет взаимодействия с белками, связывающими РНК.
^Чжао Л.П., Ли РХ, Хан ДМ, Чжан XQ, Нянь Джи, Ву МХ, Фэн Й, Чжан Л., Сунь З.Г. (2017). «Независимый прогностический фактор низкоэкспрессируемой LncRNA ZNF667-AS1 для рака шейки матки и ингибиторной функции в отношении пролиферации рака шейки матки». Европейский обзор медицинских и фармакологических наук. 21 (23): 5353–5360. Дои:10.26355 / eurrev_201712_13920. PMID29243775.