WikiDer > Пинцет молекулярный

Molecular tweezers
Рисунок 1. Связанный тринитрофлуорен в молекулярном пинцете, о котором сообщает Лен и коллеги.[1]
Рисунок 2. A фуллерен Связанный ловцом оленей через ароматические стековые взаимодействия.[2]

Пинцет молекулярный, и молекулярные зажимы, являются хозяином молекулы с открытыми полостями, способными связывать гостевые молекулы.[3] Открытая полость молекулярного пинцета может связывать гостей с помощью нековалентный соединение, которое включает водородная связь, координация металла, гидрофобные силы, силы Ван дер Ваальса, π-π взаимодействия, и / или электростатические эффекты. Эти комплексы являются подмножеством макроциклический молекулярные рецепторы и их структура состоит в том, что два «плеча», которые связывают гостевую молекулу между собой, связаны только на одном конце, что приводит к определенной гибкости этих рецепторных молекул (модель индуцированной подгонки).

История

Термин «молекулярный пинцет» впервые использовал Уитлок.[4] Класс хостов был разработан и популяризирован Циммерман в середине 1980-х - начале 1990-х[5][6][7] а позже Кларнером.[8]

Примеры

Некоторые молекулярные пинцеты связывают ароматный гости.[1] Эти молекулярные пинцеты состоят из пары антрацен руки держатся на расстоянии, которое позволяет ароматным гостям получать π-π взаимодействия от обоих (см. рисунок). Другие молекулярные пинцеты оснащены парой привязных порфирины.[9]

Еще один тип молекулярных пинцетов связывает фуллерены.[2] Такой "ловцы бакиков, "состоят из двух кораннулен клешни, которые дополняют поверхность выпуклый фуллерен гость (рисунок 2). An константа ассоциации (Kа) 8600 млн−1 был рассчитан с использованием 1ЧАС ЯМР-спектроскопия.

Stoermer и его сотрудники описали щели, способные захватывать молекулы циклогексана или хлороформа. Любопытно, что пи-взаимодействия сыграли ключевую роль в захвате гостей, а также в скорости образования трещин.[10]

Рисунок 3. Алифатическая боковая цепь лизина, связанная внутри полости фосфатзамещенного молекулярного бензольного пинцета за счет электростатических, CH-p и гидрофобных взаимодействий, о которых сообщили Klärner, Schrader и соавторы.[9,10]

Водорастворимый фосфатзамещенный молекулярный пинцет из чередующихся фенил и норборненил заместители связываются с положительно заряженными алифатическими боковыми цепями основных аминокислот, таких как лизин и аргинин (Рисунок 3).[11][12] Подобные соединения, называемые «молекулярными зажимами», боковые стенки которых плоские, а не выпуклые, предпочитают заключать плоские пиридиниевые кольца (например, никотинамидное кольцо NAD (P) +) между своими плоскими нафталиновыми боковыми стенками (рис. 4).[13] Эти взаимоисключающие способы связывания делают эти соединения ценными инструментами для исследования критических биологических взаимодействий основных боковых цепей аминокислот в пептидах и белках, а также NAD (P).+ и аналогичные кофакторы. Например, оба типа соединений ингибируют реакции окисления этанола путем алкогольдегидрогеназа или глюкозо-6-фосфата глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа,[14] соответственно.

Рисунок 4. Двойной сэндвич-комплекс хозяин-гость из фосфатзамещенного молекулярного зажима и никотинамидадениндинуклеотида (НАД+, кофактор многих окислительно-восстановительных ферментов). Никотинамидное кольцо (активный центр НАД+) закреплен между боковыми стенками зажима нафталина, как сообщили Klärner, Schrader, Ochsenfeld и соавторы.[11]

Молекулярный пинцет, но не зажимы, эффективно ингибирует образование токсичных олигомеров и агрегатов амилоидогенными белками, связанными с различными заболеваниями. Примеры включают белки, участвующие в Болезнь Альцгеймера - амилоидный β-белок (Aβ) и тау;[15][16][17] α-синуклеин, который, как считается, вызывает болезнь Паркинсона и другие синуклеинопатии[18][19][20][21] и участвует в повреждение спинного мозга;[22] мутантный хантингтин, вызывающий болезнь Хантингтона;[23] островковый амилоидный полипептид (амилин), который убивает β-клетки поджелудочной железы в диабет 2 типа;[24] транстиретин (TTR), который вызывает семейную амилоидную полинейропатию, семейную амилоидную кардиомиопатию и сенильный системный амилоидоз;[25] склонные к агрегации мутанты белка-супрессора опухолей p53;[26] и белки спермы, агрегация которых усиливает ВИЧ инфекционное заболевание.[27] Важно отметить, что молекулярный пинцет оказался эффективным и безопасным не только в пробирке, но и на животных моделях различных заболеваний.[28][29] предполагая, что они могут быть разработаны как лекарства против болезней, вызванных аномальной агрегацией белков, от которых в настоящее время нет лечения. Также было показано, что они разрушают оболочки вирусов в оболочке, таких как ВИЧ, герпес и гепатит С,[27] что делает их хорошими кандидатами для разработки микробицидов.

Приведенные выше примеры показывают потенциальную реакционную способность и специфичность этих молекул. Полость для связывания между боковыми рычагами пинцета может развиваться, чтобы связываться с соответствующим гостем с высокой специфичностью, в зависимости от конфигурации пинцета. Это делает этот общий класс макромолекул поистине синтетическими молекулярными рецепторами, имеющими важное применение в биологии и медицине.[30][31][32]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б А. Петижан; Р. Г. Хури; Н. Кирицакас; Дж. М. Лен (2004). "Динамические устройства. Переключение формы и связывание субстрата в ионно-контролируемых наномеханических молекулярных пинцетах". Варенье. Chem. Soc. 126 (21): 6637–6647. Дои:10.1021 / ja031915r. PMID 15161291.
  2. ^ а б А. Сыгула; Ф. Р. Фрончек; Р. Сыгула; П. В. Рабидо; М. М. Олмстед (2007). "Двойной вогнутый ловец углеводородов". Варенье. Chem. Soc. 129 (13): 3842–3843. Дои:10.1021 / ja070616p. PMID 17348661.
  3. ^ Hardouin-Lerouge, M .; Hudhomme, P .; Салле, М. (2011). «Молекулярные зажимы и пинцет для нейтральных гостей». Обзоры химического общества. 40 (1): 30–43. Дои:10.1039 / B915145C. PMID 21038068.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ Chen C.-W .; Whitlock H. W. "Молекулярный пинцет - простая модель бифункциональной интеркаляции", J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4921
  5. ^ Zimmerman, S.C .; VanZyl, C.M. «Жесткий молекулярный пинцет: синтез, характеристика и химия комплексообразования диакридина», J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7894.
  6. ^ Zimmerman, S.C .; Wu, W. «Жесткий молекулярный пинцет с активной карбоновой кислотой: исключительно эффективный рецептор аденина в органическом растворителе», J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8054.
  7. ^ Циммерман, С. С. «Жесткие молекулярные пинцеты как хосты для комплексообразования нейтральных гостей», Top. Curr. Chem. 1993, 165, 71.
  8. ^ Ф.-Г. Кларнер и Б. Калерт (2003). «Молекулярный пинцет и зажимы как синтетические рецепторы. Молекулярное распознавание и динамика в комплексах рецептор-субстрат». Соотв. Chem. Res. 36 (12): 919–932. Дои:10.1021 / ar0200448. PMID 14674783.
  9. ^ X. Хуанг; Н. Фудзиока; Г. Пескителли; Ф. Коэн; Р. Т. Уильямсон; К. Наканиши; Н. Берова (2002). «Абсолютное конфигурационное назначение вторичных аминов CD-чувствительным димерным цинк-порфириновым хозяином». Варенье. Chem. Soc. 124 (17): 10320–10335. Дои:10.1021 / ja020520p. PMID 12197735.
  10. ^ Stoermer, Martin J .; Wickramasinghe, Wasantha A .; Byriel, Karl A .; Hockless, Дэвид С. Р .; Скелтон, Брайан У .; Соболев, Александр Н .; Уайт, Аллан Х .; Мак, Джеффри Ю. В .; Фэрли, Дэвид П. (2017-12-08). «Стереоэлектронные эффекты на разделение диенофилов влияют на синтез молекулярных щелей Дильса-Альдера» (PDF). Европейский журнал органической химии. 2017 (45): 6793–6796. Дои:10.1002 / ejoc.201701319. ISSN 1099-0690.
  11. ^ М. Фоккенс, Т. Шредер и Ф. Г. Клернер. Молекулярный пинцет для лизина и аргинина. Варенье. Chem. Soc. 2005; 127: 14415-14421.
  12. ^ П. Талберский; Ф. Бастковски; Ф.-Г. Клернер; Т. Шредер (2008). «Молекулярный зажим и пинцет вводят новые механизмы ингибирования ферментов». Варенье. Chem. Soc. 130 (30): 9824–9828. Дои:10.1021 / ja801441j. PMID 18605724.
  13. ^ Я. Польковская; Ф. Бастковски; Т. Шредер; Ф.-Г. Клернер; J. Zienau; Ф. Козиол; К. Оксенфельд (2009). «Комбинированное экспериментальное и теоретическое исследование pH-зависимого режима связывания NAD + водорастворимыми молекулярными зажимами». J. Phys. Орг. Chem. 22 (30): 779–790. Дои:10.1002 / poc.1519.
  14. ^ М. Кирш; П. Талберский; Я. Польковская; Ф. Бастковски; Т. Шаллер; Х. де Гроот; Ф.-Г. Клернер; Т. Шредер (2009). «Механизм эффективного ингибирования G6PD с помощью молекулярного зажима». Энгью. Chem. Int. Эд. 48 (16): 2886–2890. Дои:10.1002 / anie.200806175. PMID 19283805.
  15. ^ S Sinha, DHJ Lopes, Z Du, ES Pang, A Shanmugam, A. Lomakin, P Talbiersky, A. Tennstaedt, K McDaniel, R. Bakshi, PY Kuo, M Ehrmann, GB Benedek, JA Loo, FG Klärner, T. Schrader, C Wang , и G Bitan. Молекулярные пинцеты, специфичные для лизина, являются ингибитором широкого спектра действия агрегации и токсичности амилоидных белков. Варенье. Chem. Soc. 2011; 133 (42): 16958–16969.
  16. ^ S Sinha, Z Du, P Maiti, F-G Klärner, T. Schrader, C Wang и G Bitan. Сравнение трех ингибиторов сборки амилоида: сахарсцилло-инозитола, полифенол-эпигаллокатехингаллата и молекулярного пинцета CLR01. ACS Chem. Neurosci. 2012; 3 (6): 451-458.
  17. ^ X Zheng, D-Y Liu, F-G Klärner, T. Schrader, G Bitan и MT Bowers. Сборка амилоидного β-белка: влияние молекулярного пинцета CLR01 и CLR03. J. Phys. Chem. B, 2015; 119: 4831-4841.
  18. ^ С. Прабхудесай *, С. Синха *, А. Аттар, А. Котагири, А. Г. Фитцморис, Р. Лакшманан, М. И. Иванова, Дж. А. Лоо, Ф. Г. Клернер, Т. Шредер, М. Шталь, Г. Битан # и Дж. М. Бронштейн #. Новый "Молекулярный пинцет" ингибитор нейротоксичности α-синуклеина in vitro и in vivo. Нейротерапия. 2012; 9 (2): 464-476.
  19. ^ S Acharya, BM Safaie, P Wongkongkathep, MI Ivanova, A Attar, F-G Klärner, T. Schrader, JA Loo, G Bitan и LJ Lapidus. Молекулярные основы предотвращения агрегации α-синуклеина с помощью молекулярного пинцета. J. Biol. Chem. 2014; 289 (15): 10727-10737.
  20. ^ А. Лулла, Л. Барнхилл, Дж. Битан, М. И. Иванова, Б. Нгуен, К. О'Доннелл, М. К. Шталь, К. Ямаширо, Ф. Г. Кларнер, Т. Шредер, А. Сагасти и Дж. М. Бронштейн, Environ. Перспектива здоровья. 2016; 124: 1766-1775. В архиве 2017-07-05 в Wayback Machine
  21. ^ Рихтер, Франциска; Subramaniam, Sudhakar R .; Маген, Иддо; Ли, Патрик; Хейс, Джейн; Аттар, Аида; Чжу, Чунни; Franich, Nicholas R .; Бове, Николас (2017-06-05). «Молекулярный пинцет улучшает моторный дефицит у мышей, сверхэкспрессирующих альфа-синуклеин». Нейротерапия. 14 (4): 1107–1119. Дои:10.1007 / s13311-017-0544-9. ISSN 1933-7213. ЧВК 5722755. PMID 28585223.
  22. ^ С. М. Фогерсон, А. Дж. Ван Браммен, Д. Д. Буш, С. Р. Аллен, Р. Ройчаудхури, С. Бэнкс, Ф. Г. Клернер, Т. Шредер, Г. Битан и Дж. Р. Морган, Уменьшение накопления синуклеина улучшает выживаемость нейронов после травмы спинного мозга. Exp. Neurol. 2016; 278: 105-115.
  23. ^ Фёпель, Тобиас; Браво-Родригес, Кенни; Миттал, Сумит; Вачхараджани, Шиванг; Гнутт, Дэвид; Шарма, Абхишек; Штейнхоф, Анна; Фатоба, Олувасын; Элльрихманн, Гиса (26 апреля 2017 г.). «Ингибирование агрегации экзона-1 Хантингтина с помощью молекулярного пинцета CLR01». Журнал Американского химического общества. 139 (16): 5640–5643. Дои:10.1021 / jacs.6b11039. ISSN 0002-7863. ЧВК 5506490. PMID 28406616.
  24. ^ DHJ Lopes, A Attar, G Nair, EY Hayden, Z Du, K McDaniel, S Dutt, K Bravo-Rodriguez, S. Mittal, FG Klärner, C Wang, E Sanchez-Garcia, T. Schrader и G Bitan (2015) Molecular пинцет ингибирует сборку и токсичность островкового амилоидного полипептида с помощью нового механизма, ACS Chem. Биол. 2015; 10: 1555-1569.
  25. ^ Н. Феррейра, А. Перейра-Энрикес, А. Аттар, Ф. Г. Кларнер, Т. Шрейдер, Г. Битан, Л. Гейлс, М. Дж. Сараива и М. Р. Алмейда. Молекулярный пинцет против транстиретинового амилоидоза. Нейротерапия. 2014; 11: 450-461.
  26. ^ Г. Херцог, М. Д. Шмуели, Л. Леви, Л. Энгель, Э. Газит, Ф. Г. Клернер, Т. Шрейдер, Г. Битан и Д. Сегал. Lys-специфический молекулярный пинцет CLR01 модулирует агрегацию мутантного ДНК-связывающего домена р53 и подавляет его токсичность, Биохимия, 2015; 54: 3729–3738.
  27. ^ а б E Lump, LM Castellano, C Meier, J Seeliger, N Erwin, B Sperlich, CM Stürzel, S. Usmani, RM Hammond, J von Einem, G Gerold, F Kreppel, K Bravo-Rodriguez, T Pietschmann, VM Holmes, D Palesch , O Zirafi, D Weissman, A. Sowislok, B. Wettig, C. Heid, F Kirchhoff, T Weil, FG Klärner, T. Schrader, G Bitan, E Sanchez-Garcia, R Winter, J Shorter и Jan Münch, молекулярный пинцет противостоит семенные амилоиды и ВИЧ-инфекция, eLife, 2015; 4: e05397.
  28. ^ Э. Аттар, Ч. Риполи, Э. Риккарди, П. Маити, Д. Д. Ли Пума, Т. Лю, Дж. Хейс, М. Р. Джонс, К. Лихти-Кайзер, Ф. Ян, Г. Д. Гейл, Ч. Ценг, М. Тан, К. В. Се, Д. Л. Штраудингер, Ф. Г. Клернер , Т. Шредер, С. А. Фраучи, С. Грасси и Г. Битан. Защита первичных нейронов и мозга мышей от патологии Альцгеймера с помощью молекулярного пинцета. Мозг. 2012; 135 (Пт 12): 3735-3748.
  29. ^ Аттар, W-TC Chan, F-G Klärner, T. Schrader и G Bitan. Безопасность и фармакологическая характеристика молекулярного пинцета CLR01 - ингибитора широкого спектра действия токсичности амилоидных белков. BMC Pharm. Tox. 2014; 15 (23): DOI: 10.1186 / 2050-6511-15-23.
  30. ^ F-G Klärner и T. Schrader. Ароматические взаимодействия с помощью молекулярного пинцета и зажима в химических и биологических системах. Соотв. Chem. Res. 2013; 46: 967-978.
  31. ^ Аттар и G Битан. Нарушение самосборки и токсичности амилоидогенных белковых олигомеров с помощью «молекулярного пинцета» - от пробирки до животных моделей, Curr. Pharm. Des. 2014; 20: 2469-2483.
  32. ^ Т. Шредер, Дж. Битан и Ф. Г. Кларнер, Молекулярные пинцеты для лизина и аргинина - мощных ингибиторов патологической агрегации белков, Chem. Commun. 2016: 52: 11318-11334.

внешняя ссылка