WikiDer > NUMT

NUMT

NUMT, произносится как «новая мощь», является акронимом слова «нюЧисто мятсегмент охондриальной ДНК, изобретенный эволюционным генетиком, Хосе В. Лопес, который описывает транспозицию любого типа цитоплазматической митохондриальной ДНК в ядерный геном эукариотический организмы.[1][2][3]

Все больше и больше последовательностей NUMT разного размера и длины у разнообразного числа эукариот обнаруживаются как более секвенирование всего генома разных организмы накапливать.[4] Фактически, NUMT часто непреднамеренно обнаруживаются исследователями, которые искали мтДНК (митохондриальная ДНК).[5] NUMT были обнаружены у всех изученных эукариот, и почти все участки митохондриального генома могут быть интегрированы в ядерный геном.[6][7] Однако NUMT различаются по количеству и размеру у разных видов.[6][8][9] Такие различия могут быть объяснены межвидовой изменчивостью таких факторов, как зародышевый стабильность и количество митохондрий.[10]После выхода мтДНК в цитоплазма, из-за митохондриальных изменений и морфологический изменения, мтДНК переносится в ядро ​​одним из различных предсказанных методов[1][5] и в конечном итоге вставляются процессами восстановления двухцепочечных разрывов в ядерная ДНК (яДНК).[1] Не только была обнаружена корреляция между долей некодирующей ДНК и численностью NUMT в геноме.[10][11][12] но также доказано, что NUMT имеют неслучайное распределение и более высокую вероятность быть вставленными в определенное место генома по сравнению с другими.[12] В зависимости от места вставки, NUMT могут нарушать функцию генов.[1] Кроме того, De novo интеграция псевдогенов NUMT в ядерный геном в некоторых случаях имеет неблагоприятный эффект, вызывая различные расстройства и старение.[13][14][15][16]

Первое применение термина NUMT у домашней кошки (Felis catusЭтот пример был поразительным, поскольку количество и содержание митохондриальных генов амплифицировались в 38-76 раз в ядерном геноме кошки, помимо транспонирования из цитоплазмы.[17] Последовательности кошачьих NUMT, по-видимому, не функционируют из-за обнаружения множественных мутаций, различий в митохондриальном и ядерном генетическом коде и очевидной вставки в обычно инертные области центромеры. Наличие фрагментов NUMT в геноме не является проблемой для всех видов; например, показано, что последовательности митохондриального происхождения способствуют репликации ядерной ДНК в Saccharomyces cerevisiae.[15] Хотя расширенная транслокация фрагментов мтДНК и их совместная амплификация со свободной митохондриальной ДНК были проблематичными при диагностике митохондриальных нарушений, изучении популяционной генетики и филогенетические анализы,[1] ученые использовали NUMT в качестве генетических маркеров для определения относительной скорости ядерных и митохондриальных мутаций и воссоздания эволюционного древа.[16]

Краткая история NUMT

Посредством теория эндосимбиоза,[5] который получил признание примерно в 1970-х годах,[18] то митохондрия, как основная энергетическая фабрика клетки, ранее был свободноживущим прокариотом, вторгшимся в эукариотическую клетку. Согласно этой теории, симбиотические органеллы постепенно переносили свои гены в геном эукариот, подразумевая, что мтДНК постепенно интегрировалась в ядерный геном.[2] Несмотря на метаболические изменения и функциональные адаптации у эукариот-хозяев, кольцевая митохондриальная ДНК содержится в органеллах. Митохондриальная ДНК, содержащая 37 генов, играет важную роль в производстве необходимых соединений, таких как требуемые. ферменты для правильного функционирования митохондрий.[19] В частности, было высказано предположение, что определенные гены (например, гены для субъединицы I цитохромоксидазы и II) внутри органелл необходимы для регулирования окислительно-восстановительного баланса во всех связанных с мембранами цепях переноса электронов.[5][20] Сообщалось, что эти части митохондриального генома используются наиболее часто.[20] Митохондрии - не единственное место, в котором можно найти мтДНК клетки, митохондриальную ДНК; иногда может происходить перенос митохондриальной ДНК из органелл в ядро; доказательства таких перемещение было замечено путем сравнения последовательности митохондриальной ДНК с последовательностью генома аналогов.[1][4][10] Интеграция и рекомбинация цитоплазматической мтДНК в ядерную ДНК называется ядерной митохондриальной ДНК, которая сокращенно обозначается как NUMT.[1]Возможное присутствие ДНК органелл внутри ядерного генома было предположено после обнаружения гомологичная структура к митохондриальной ДНК, что произошло вскоре после открытия в 1967 году наличия независимой ДНК внутри органелл.[16] Эта тема оставалась нетронутой до 1980-х годов. Первоначальное свидетельство того, что ДНК может перемещаться между клеточными компартментами, появилось, когда в митохондриальном геноме кукурузы были обнаружены фрагменты ДНК хлоропластов с помощью перекрестной гибридизации между ДНК хлоропластов и митохондрий и физического картирования гомологичных областей.[1][21][22] После этого первоначального наблюдения Эллис придумал название «беспорядочная ДНК», чтобы обозначить внутриклеточный перенос ДНК от одной органеллы к другой и наличие ДНК органелл во многих клеточных компартментах.[22] Это не только важное открытие само по себе, но также очень информативное и полезное для понимания эволюционного процесса и временного периода, в котором могут иметь место различные события.[16] Поиск мтДНК в ядерной ДНК продолжался до 1994 г., когда недавний замечательный транспозиция из 7,9 т.п.н. типичного митохондриального генома размером 17,0 т.п.н. в определенное положение ядерной хромосомы у домашней кошки.[17] Это время, когда NUMT был придуман для обозначения больших участков митохондриальной ДНК в геноме.[16][17]К настоящему времени все геномы многих эукариот, как позвоночное животное, и беспозвоночный, были секвенированы, и NUMT был обнаружен в ядерном геноме различных организмов, включая дрожжи, Подоспора, морской еж, саранча, пчела, Триболиум, крыса, кукуруза, рис и приматы.[4][23] В Plasmodium, Anopheles gambiae, и Aedes aegypti комаров NUMT практически невозможно обнаружить.[24][25] Напротив, консервативные фрагменты NUMT в настоящее время были идентифицированы в данных генома для Циона кишечника, Neurospora crassa, Schizosaccharomyces pombe, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, и Раттус норвегикус.[1][10][11][23] Антунес и Рамос впервые обнаружили присутствие NUMT в геноме рыб в 2005 году с помощью ВЗРЫВN, MAFFT, очень тщательное сопоставление генома и филогенетический анализ.[11][26] По всему царству животных, Apis mellifera, из типа Членистоногие, и Hydra magnipapillata, из типа Книдария, являются соответственно первым и вторым животными с самым высоким отношением NUMT к общему размеру ядерного генома, в то время как Monodelphis Domestica, или Серый короткохвостый опоссум, является рекордсменом по частоте NUMT среди позвоночных.[5][23] Подобно животным, NUMT в изобилии присутствуют в растениях, и самый длинный фрагмент NUMT, известный до сих пор, это частично дублированная вставка длиной 620 т.п.н. мтДНК размером 367 т.п.н. Arabidopsis thaliana, Сообщалось.[5]

Механизм прошивки NUMT

Встраивание NUMT в ядерный геном и его сохранение в ядерном геноме инициировано физической доставкой митохондриальной ДНК в ядро.[5] За этим шагом следует интеграция мтДНК в геном через негомологичное соединение концов механизм во время двухниточный разрыв (DSB) процесс восстановления, как это предполагалось при изучении пекарских дрожжей, Saccharomyces Cerevisiae;[13][27] и завершается внутригеномной динамикой амплификации, мутации или делеции, которые также известны как модификации после вставки.[5] Механизм переноса мтДНК в ядро ​​до конца не изучен.

Различные способы проникновения мтДНК в ядро

Перенос высвободившейся мтДНК в ядро: Первым шагом в процессе переноса является высвобождение мтДНК в цитоплазму.[1] Торснесс и Фокс продемонстрировали скорость перемещения мтДНК из митохондрий в ядро, используя ура3- штамм дрожжей с модифицированным URA3 плазмида, необходимый ген для биосинтеза урацила в митохондриях. При размножении таких дрожжевых штаммов, несущих ядерный ura3 мутация, плазмидная ДНК, которая выходит из митохондрии в ядро, дополняет урацил биосинтетический дефект, восстанавливающий рост в отсутствие урацила, и легко определяемый фенотип.[28] Скорость переноса ДНК из митохондрий в ядро ​​оценивалась как 2 x 10-5 на клетку на поколение, тогда как в случае cox2 мутант, скорость переноса плазмиды из ядра в митохондрии, по-видимому, по крайней мере в 100000 раз меньше.[28] Многие факторы контролируют скорость выхода мтДНК из митохондрий в ядро. Более высокая частота мутаций мтДНК по сравнению с яДНК в клетках многих организмов является важным фактором, способствующим переносу митохондриальных генов в ядерный геном.[1][29] Один из межгенный Факторы, приводящие к более высокой скорости разрушения митохондриальных макромолекул, включая мтДНК, - это наличие высокого уровня активных форм кислорода (АФК), образующихся в митохондриях в качестве побочных продуктов в механизме синтеза АТФ.[1] Некоторые другие факторы, влияющие на выход мтДНК из митохондрий, включают действие мутагенных агентов и другие формы клеточного стресса, который может повредить митохондрии или их мембраны,[16] что доказывает, что можно предположить, что экзогенный повреждающие агенты (ионизирующее излучение и химические генотоксические агенты) увеличивают скорость выхода мтДНК в цитоплазму.[30] Торснесс и Фокс продолжили свои исследования, чтобы найти эндогенные факторы, влияющие на выход мтДНК в ядро. Они выделили и изучили 21 ядерный мутант с различными комбинациями мутаций по крайней мере в 12 ядерных локусах, названных yme (ускользание митохондрий дрожжей) мутации в различных условиях окружающей среды, поскольку некоторые из этих мутаций вызывают температурную чувствительность. Они обнаружили эти мутации, которые нарушают функции митохондрий из-за изменения продуктов генов, влияют на целостность митохондрий и приводят к утечке мтДНК в цитоплазму.[29] Кроме того, дефекты белков изменяют скорость переноса мтДНК в ядро. Например, в случае yme1 мутантные аномальные митохондрии нацелены на деградацию в вакуоли с помощью pep4 , основная протеиназа, и деградация увеличивает выход мтДНК в ядро ​​в процессе митофагии.[1][31] Кроме того, Торснесс и Кэмпбелл обнаружили, что при нарушении pep4, частота выхода мтДНК в yme1 напряжение уменьшается. Точно так же нарушение PRC1, который кодирует карбоксипептидаза Y снижает скорость выхода мтДНК в yme1 дрожжи.[31] Факты показывают, что митофагия является одним из возможных путей переноса мтДНК в ядро ​​и до сих пор считается наиболее поддерживаемым. Некоторые другие возможные пути показаны на рисунке 1. Первым путем, как было объяснено, является yme1мутант, приводящий к инактивации YMe1p белок, митохондриально-локализованный АТФ-зависимый металлопротеиназа, что приводит к высокой скорости утечки мтДНК в ядро.[31] Митохондрии yme1 Штамм подвергаются деградации вакуоли чаще, чем штамм дикого типа.[31] Более того, цитологические исследования предложили несколько других возможных путей в разнообразном количестве виды, включая лизис митохондриального компартмента, прямая физическая связь и слияние мембран между митохондрии и ядро, и инкапсуляция митохондриальных компартментов внутри ядра, как показано на рисунке 1.[5]

Различные возможные способы обработки мтДНК перед вставкой в ​​яДНК

Подготовка к установке: Достигнув ядра, мтДНК должна попасть в ядерный геном. Ожидается, что скорость включения мтДНК в ядерный геном будет зависеть от количества DSB в яДНК, активности систем репарации DSB и скорости выхода мтДНК из органелл.[1] Вставка мтДНК включает три основных процесса, показанных на рисунке 2; во-первых, мтДНК должна иметь правильную форму и последовательность; другими словами, мтДНК должна быть отредактирована, что приведет к появлению нового редактируемого сайта в полинуклеотидной структуре.[32] Митохондриальная ДНК не универсальна, и у животных, похожих на растения, митохондриальное редактирование показывает очень беспорядочные закономерности появления таксонов.[32] Как показано на рисунке 2, существует три возможных способа подготовки мтДНК для встраивания в ядерную ДНК. Процесс в основном зависит от времени, в течение которого мтДНК переходит в ядро.[32] Как показано на рисунке 2b, прямая интеграция неотредактированных фрагментов мтДНК в ядерные геномы является наиболее вероятной, и доказательства были обнаружены как у растений, так и у генома арабидопсиса и животных с помощью различных методов, включая анализ на основе BLAST.[1][32] В этом случае мтДНК переносится в ядро, в результате чего редактирование и интроны возникают в митохондрии позже. Если ген, например, был перенесен в ядро ​​в одной ветви до того, как произошло редактирование митохондрий, но остался в органелле в других линиях, где возникло редактирование, ядерная копия была бы больше похожа на отредактированный транскрипт, чем на оставшиеся митохондриальные копии на редактируемые сайты.[32] Другая представленная и менее поддерживаемая модель, рис. 2а, - это кДНК-опосредованная модель, в которой содержащаяся в интроне мтДНК проникает в ядро ​​и путем обратной транскрипции сплайсированного и отредактированного митохондриального транскрипта интегрируется в яДНК.[1][32] Третий предложенный механизм - это прямой перенос и интеграция безинтронной мтДНК в ядро, рисунок 2c, посредством чего редактирование и интроны в митохондриях приходят и уходят в процессе эволюции. В этом случае введение и удаление интрона, а также, обратная транскрипция происходят в митохондриях, и конечный продукт, отредактированная безинтронная мтДНК, будет интегрироваться в яДНК после переноса в ядро.[32]

Механизм встраивания NUMT в ядерную ДНК

Вставка в ядерный геном:После завершения подготовительного этапа мтДНК готова для вставки в ядерный геном. Основываясь на сайте интеграции NUMT и проанализированных результатах эксперимента с пекарскими дрожжами, Бланшар и Шмидт предположили, что мтДНК вставляется в двухцепочечный разрыв (DSB) посредством негомологичного механизма соединения концов. Гипотеза получила широкое признание.[27] Более поздние анализы подтвердили участие NHEJ в интеграции NUMT у людей.[5] Эти процессы происходят как в соматическом, так и в зародышевый клетки. У животных и людей, однако, способность репарации DSB в клетках зародышевой линии зависит от оогенетической и сперматогенетической стадии, тем не менее, из-за низкой репарационной активности зрелые сперматозоиды неспособны к репарации DSB.[1][18] Кроме того, DSB также можно отремонтировать гомологичная рекомбинация (HR), который является более точным и вносит меньше ошибок в процесс репарации, в то время как еще не замечен в процессе вставки мтДНК;[1][18] Помимо канонического NHEJ, DSB репарируются с помощью механизма, который включает последовательности, содержащие несколько гомологичных нуклеотидов на концах DSB, подлежащих лигированию. Этот механизм известен как соединение концов, опосредованное микрогомологией сокращенно MMEJ.[1] MMEJ - самый мутагенный DSB Механизм репарации за счет создания делеций, вставок различного размера и других перестроек генома у млекопитающих.[1] Как показано на рисунке 3, процессы вставки мтДНК и репарации DSB включают несколько этапов, которые включают выравнивание сегментов ДНК, обработку концов ДНК, синтез ДНК и лигирование.[1] На каждом этапе требуются определенные белковые комплексы, чтобы способствовать возникновению указанных событий. Как показано на рисунке 3, в NHEJ Ku70 / Ku80 гетеродимерная и ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК), для сближения концов фрагментов ДНК Артемида нуклеаза и полинуклеотид киназа 3 'фосфатаза (ПНКП) , для конечной обработки, семейство X ДНК-полимеразы (Pol μ и Pol λ) и терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (TdT) , для синтеза ДНК, и XLF / XRCC4 / LigIV Комплекс для завершения репарации и соединения концов через фосфодиэфирную связь представляет собой белковые комплексы, участвующие в процессе репарации DSB у многих высших организмов.[1] ДНК-полимеразы (Pol μ и Pol λ) и XLF / XRCC4 / LigIV Комплекс разделен между двумя ремонтными машинами NHEJ и MMEJ и несут одинаковую ответственность за оба процесса ремонта.[1] Первый шаг MMEJ выполняется WRN , Артемида, ДНК-ПК , и XRCC4 белковые комплексы, которые обрабатывают концы DSB и фрагментов мтДНК в дополнение к их выравниванию, чтобы полимеразы и лигазы могли завершить вставку NUMT (рисунок 3).

Модификация после вставки:Сложный паттерн NUMT по сравнению с единичным участком митохондрии, появление прерывистой митохондриальной ДНК в ядерном геноме и, возможно, разная ориентация этих фрагментов свидетельствуют о постинсерционных процессах NUMT в ядерном геноме.[5] Причина появления этих сложных шаблонов может быть результатом множественных вставок NUMT в горячих точках вставки.[5] Кроме того, дублирование после вставки способствует разнообразию NUMT.[1] NUMT не имеют механизма самовоспроизводства или механизма транспозиции; следовательно, ожидается, что дупликация NUMT будет происходить в тандеме или включать более крупную сегментарную дупликацию со скоростью, характерной для остальной части генома.[33] Доказательства дупликаций NUMT, которые не находятся в непосредственной близости от других NUMT, присутствуют во многих геномах и, вероятно, происходят как часть сегментарной дупликации.[33] Однако дупликации недавних специфичных для человека NUMT как часть сегментарной дупликации кажутся редкими; у людей обнаружено, что только несколько NUMT перекрываются с сегментарной дупликацией, и эти NUMT были обнаружены только в одной из копий, но отсутствовали в других, что ясно демонстрирует, что NUMT были вставлены после событий дублирования.[33] Удаление - это еще один метод модификации NUMT после вставки, который еще не изучался с той же степенью детализации, что и вставка.[5] Постоянная эрозия филогенных сигналов и высокая частота мутаций в мтДНК животных затрудняют распознавание такой модификации, особенно делеции. Изучение случаев, когда картина присутствия-отсутствия NUMT не согласуется с филогенетическое дерево, должно сделать возможным обнаружение недавних потерь NUMT посредством использования множественного выравнивания генома с присутствием внешней группы. Бенсассон и члены его команды использовали этот метод для оценки самого старого введенного NUMT в организме человека, датированного 58 миллионами лет назад.[33]

Общие характеристики NUMT

Поскольку количество митохондрий и их функциональный уровень различаются у разных эукариотических организмов, длина, структура и последовательность NUMT сильно различаются.[26] Исследователи обнаружили, что недавние вставки NUMT происходят из разных сегментов митохондриального генома, включая D-петля и, в некоторых крайних случаях, часть почти полного митохондриального генома.[10][13] Последовательность, частота, распределение по размерам,[10] и даже трудности обнаружения этих последовательностей в геноме существенно различаются у разных видов.[1][5] Большинство фрагментов ДНК, перенесенных из митохондрий и пластид в ядерный геном, имеют размер менее 1 т.п.н.[1][13] Тем не менее, в геномах некоторых растений обнаружены чрезвычайно большие фрагменты ДНК органелл.[5]

Поскольку геном развивается и изменяется с течением времени в результате мутаций, количество NUMT в геноме меняется в ходе эволюции.[5] NUMT проникает в ядро ​​и вставляется в яДНК на разных этапах времени. Из-за постоянной мутации и нестабильности NUMT сходство этого участка генома с мтДНК широко варьируется по всему королевству. Animalia и даже в пределах определенного генома.[1][5] Например, последнее количество NUMT, зарегистрированное в геноме человека, составляет 755 фрагментов, размер которых варьируется от 39 п.н. до почти всей митохондриальной последовательности.[13] Существует 33 паралогичных последовательности с более чем 80% сходством последовательностей и длиной более 500 п.н.[34] Более того, не все фрагменты NUMT в геноме являются результатом миграции мтДНК; некоторые являются результатом амплификации после вставки.[13] Было обнаружено, что старые NUMT более распространены в геноме человека, чем недавние интегранты, что указывает на то, что мтДНК может быть амплифицирована после вставки.[13] Dayama et al. разработал новый высокопроизводительный метод точного определения количества NUMT в геноме человека, названный Dinumt.[13] Этот метод позволяет ей и членам ее команды идентифицировать вставки NUMT любого размера во всех геномах, секвенированных с использованием технологии парного секвенирования с большей чувствительностью. Они применили Dinumt 999 человек из Проект 1000 геномов и Проект разнообразия генома человека (HGDP) и провели обновленный анализ обогащения у людей, используя эти полиморфный прошивки.[13] Дальнейшее исследование и генотипирование обнаруженного NUMT также анализирует возраст вставки, происхождение и характеристики последовательности. Наконец, они оценили их потенциальное влияние на продолжающиеся исследования митохондриальной гетероплазмы.[13]

Как упоминалось ранее, мтДНК вставляется в ядерный геном только тогда, когда DSB продуцируется эндогенными или экзогенными повреждающими факторами.[1] Однако мтДНК не вставляется ни в одном месте генома.[12] Более того, нет корреляции между долей некодирующей ДНК и численностью NUMT;[10][11][12] Кроме того, Антунес и Рамос обнаружили, что старые NUMT вставляются преимущественно в известные и предсказанные локусы, как это предполагалось для недавних NUMT в геноме человека, во время их активной работы над последовательностью NUMT у рыб с использованием метода анализа BLASTN.[26] Таким образом, на основании этих исследований обнаружено, что введение NUMT в ядерный геном неслучайно. Одно из лучших исследований, доказывающих неслучайное распределение и включение NUMT в ядерный геном, выполнено Цуджи и его товарищами по команде.[12] Используя метод LAST вместо BLAST, который делает возможным вычисление E-значения с более высокой точностью и не недооценивает повторяющиеся элементы на флангах NUMT, Цуджи и его товарищ по команде смогли точно охарактеризовать место вставки NUMT.[12] Они обнаружили, что фрагменты NUMT имеют тенденцию вставляться в области с высокой локальной кривизной ДНК или сгибаемостью и олигомерами с высоким содержанием A + T, особенно TAT.[12][13] Более того, NUMT в основном вставляются в открытые области хроматина.[12] Используя тот же метод, Цуджи показал, что NUMT обычно не группируются вместе, а NUMT, производимые D-петлей, обычно недостаточно представлены, что более ярко проявляется у обезьян и людей по сравнению с крысами и мышами из-за общей длины их NUMT.[12] Однако Цуджи также обнаружил, что структура ретротранспозона сильно обогащена флангами NUMT, и большинство NUMT вставляются в непосредственной близости от ретротранспозон в то время как только несколько, 10 из 557 NUMT, были вставлены в ретротранспозон, они не смогли найти какой-либо четкой связи между размером некодирующей ДНК и количеством NUMT.[12]

Последствия интеграции вставок NUMT с помощью De Novo

NUMT не являются полностью бесполезными, и с ними связаны определенные функции.[1] Хотя вставка NUMT ранее считалась бесполезными псевдогенами, недавние человеческие NUMT оказались потенциально мутагенным процессом, который может нарушить функциональную целостность генома человека.[26] Накопление мутации в NUMT, постинсерционное изменение, мутагенный механизм инсерции NUMT, MMEJ и NHEJ, DSB, а также место, в которое вставка горячая точка локализация может вызывать мутации и драматические изменения структуры генома в месте интеграции, мешать функции генома и оказывать существенное влияние на выражение генетической информации.[1] Более того, интеграция последовательностей мтДНК существенно влияет на пространственную организацию яДНК и может играть важную роль в эволюции эукариотических геномов.[1] В дополнение к отрицательному эффекту мтДНК, те консервативные старые NUMT в геноме, вероятно, представляют собой эволюционный успех, и их следует рассматривать как потенциальный эволюционный механизм для усиления областей геномного кодирования.[26] Более того, Шатр и Риккетти с использованием Двумерный гель-электрофорез, плазмида построить мутагенез, в силлико-анализе ACS мотивыи анализ скорости потери плазмиды показал, что мигрирующие митохондриальные ДНК могут влиять на репликацию ядерной области, в которую они вставлены.[15] Благодаря своим функциональным данным они показали, что последовательности митохондриального происхождения способствуют репликации яДНК в Saccharomyces cerevisiae . NUMT богатые 11 п.н. ARS консенсусная последовательность core-A (ACS), которая по своему присутствию соответствует этим консенсусным мотивам, в Saccharomyces cerevisiae ориджин репликации необходим, но недостаточен для функции ориджина репликации, и любая мутация в этом консенсусе вызывает снижение или потерю активности репликации ДНК.[15] Учитывая высокую плотность мотивов ACS, некоторые NUMT появляются по существу как носители ACS.[15] Напротив, эффективность репликации выше у тех штаммов дрожжей, которые имеют плазмиды, содержащие как NUMT, так и ARS.[15] Они также обнаружили, что некоторые NUMT могут работать как независимая репликационная вилка, а поздние источники хромосом, а NUMT, расположенные рядом с ARS или внутри них, обеспечивают ключевые элементы последовательности для репликации. Таким образом, NUMT могут действовать как независимые источники при вставке в соответствующий геномный контекст или влиять на эффективность ранее существовавших источников.[15]

Заболевания и расстройства: Встраивание NUMT в геном может быть проблематичным. Транспозиция NUMT в геном также была связана с заболеваниями человека.[13][14][15] Интеграция de novo псевдогенов NUMT в ядерный геном в некоторых случаях имеет неблагоприятный эффект, вызывая различные нарушения и старение.[1] Интеграция мтДНК в кодирующие гены в клетках зародышевой линии имеет драматические последствия для развития эмбриона и во многих случаях является летальной.[1] Несколько псевдогенов NUMT, связанных с заболеваниями, обнаруживаются внутри экзонов или на границах экзон-интрон генов человека.[1] Например, пациенты с муколипидоз синдром наследует мутацию, вызванную вставкой фрагмента митохондриального ND5 размером 93 п.н. в экзон 2 гена муколипина R403C. Это первый случай наследственного заболевания из-за вставки NUMT.[1] Несмотря на небольшую группу лечения, трансплантация стволовых клеток оказалась эффективной, и уровни лизосомальных ферментов, по-видимому, нормализовались после трансплантации по крайней мере в одном случае.[35] В Синдром Паллистера – Холла, нарушение развития, в другом примере, когда функциональное нарушение ключевого гена развития является результатом de novo вставка фрагмента мтДНК размером 72 п.н. в GLI3 экзон 14 дюйм хромосома 7,[1] что приводит к центральному и постаксиальному полидактилия, раздвоение надгортанника, неперфорированный задний проход, почечные аномалии, включая кистозные пороки, почечная гипоплазия, эктопическая имплантация мочеточника и сегментация легких аномалии такие как двусторонние двулопастные легкие.[36] Мутация сайта сплайсинга в человеческом гене фактора VII плазмы, которая вызывает тяжелый дефицит фактора VII в плазме, кровотечение, является результатом вставки NUMT длиной 251 п.н.[5] В качестве последнего известного примера, вставка из 36 п.н. в экзон 9 гена USH1C, связанная с синдромом Ушера типа IC, представляет собой NUMT.[5] Никакого определенного проклятия для Usher синдром, однако, в настоящее время проводится клиническое исследование с участием 18 добровольцев для определения влияния УшСтат как в краткосрочном, так и в долгосрочном периоде. Это исследование было начато в сентябре 2013 года и планируется завершить к октябрю 2023 года.[37]

Старение: Несколько исследований показали, что появление псевдогенов NUMT de novo в геноме соматических клеток может быть связано с этиологический важность для канцерогенеза и старения.[1][13] Чтобы показать связь между старением и NUMT в ядерном геноме, Ченг и Ивесса использовали yme1-1 мутантные штаммы Saccharomyces Cerevisiae, которые имеют более высокую скорость миграции мтДНК.[38] Метод точно такой же, как метод Торснесса и Фокса, который использовали для определения важных механизмов и факторов миграции мтДНК в ядро.[29][38] Они обнаружили, что штаммы дрожжей с повышенной скоростью миграции фрагментов мтДНК в ядро ​​демонстрируют ускоренное хронологическое старение, тогда как штаммы со сниженной скоростью переноса мтДНК в ядро ​​демонстрируют увеличенную CLS, хронологическую продолжительность жизни. [38] что может быть связано с влиянием NUMT на ядерные процессы, включая репликацию, рекомбинацию и репарацию ДНК, а также на транскрипцию генов.[15][38] Влияние NUMT на высшие эукариотические организмы было исследовано Каро и его товарищами по команде на крысах в качестве модельного организма. Используя количественную оценку ПЦР в реальном времени, гибридизация мтДНК in situ с яДНК, и сравнение молодых и старых крыс, Каро и его команда не только смогли определить высокую концентрацию цитохромоксидаза III и 16S рРНК от мтДНК как у молодых, так и у старых крыс, но они также могли обнаружить увеличение количества митохондриальных последовательностей в яДНК по мере взросления крысы.[39] Таким образом, согласно этим открытиям, митохондрии могут быть основным триггером старения, но конечной мишенью также может быть ядро.[38][39]

Рак: Наиболее ужасное воздействие вставки NUMT происходит, когда мтДНК вставляется в регуляторную область или ядерные структурные гены и нарушает или изменяет жизненно важные клеточные процессы.[1][31] Например, при первичных новообразованиях головного мозга низкой степени злокачественности флуоресцентный анализ гибридизации in situ помог распознать мтДНК, локализованную в ядре, в корреляции с общим увеличением содержания мтДНК в клетке.[40] Это онтогенетически раннее событие важно в этиологии этих опухолей.[40] Точно так же в гепатома Последовательности мтДНК клеток присутствуют в ядерном геноме с более высоким числом копий по сравнению с нормальными тканями.[18][31] Другой пример: HeLa яДНК, которая содержит последовательности, которые гибридизуются с фрагментами мтДНК размером примерно 5 т.п.н. Анализ показал, что яДНК злокачественных клеток содержит последовательности митохондриальной цитохромоксидаза I, ND4 , ND4L и гены 12S рРНК.[18] На основании этих результатов было предположено, что фрагменты мтДНК действуют как мобильный генетический элемент в инициации канцерогенез.[1] Саузерн-блоттинг - это метод, используемый для определения частоты вставки митохондрий в яДНК нормальных и опухолевых клеток мышей и крыс, который доказал, что последовательности мтДНК гораздо более многочисленны и многочисленны в яДНК опухолевых клеток грызунов по сравнению с нормальными клетками.[1] Используя зонды FISH, ПЦР и секвенирование данных, картирование и сравнение, Джу и его товарищ по команде обнаружили, что слияние митохондриально-ядерного генома происходит с той же скоростью на пару оснований ДНК, что и межхромосомные ядерные перестройки, что указывает на наличие высокой частоты контакта между митохондриальная и ядерная ДНК в некоторых соматических клетках.[18] Кроме того, Джу и его товарищи по команде исследовали время интеграции соматической мтДНК в ядерный геном, оценивая случаи, в которых метастатический образец был секвенирован в дополнение к первичной опухоли.[18] В некоторых случаях перенос мтДНК в ядро ​​в соматических клетках очень частый и может происходить после образования неопластов и в ходе субклональной эволюции рака, что позволяет предположить, что это событие происходит в клонах общих предковых раковых клеток или в нормальных соматических клетках до возникновения новообразование.[18] Эти данные продемонстрировали наличие прямой корреляции между NUMT и раком в разных органах тела.[16][18] Понимание связи, времени вставки NUMT, местоположения вставки и нарушенных генов поможет создать более мощное и эффективное лекарство.[5]

Экспериментальное использование и ошибки

Хотя понимание неслучайной вставки NUMT и выполнение определенной функции после вставки помогает выявить структуру и определить полную функцию генома, особенно генома человека, NUMT использовались в качестве экспериментальных инструментов и даже оказались полезными в различных биологических областях. прежде, чем получить какие-либо знания о функциях NUMT.[16] Например, NUMT можно использовать не только как генетические маркеры, но и как инструмент для понимания относительной скорости мутаций в ядре и митохондриях, а также для воссоздания эволюционных деревьев.[16] Продолжающийся процесс интеграции NUMT в ядерный геном подтверждается обнаружением NUMT, которые были вставлены в геном человека после дивергенции человека и шимпанзе.[14] Некоторые из этих NUMT изменчивы в отношении присутствия или отсутствия в геноме, что указывает на то, что они только недавно возникли в человеческой популяции, что позволяет использовать их в качестве генетических маркеров происхождения.[14] Используя протокол, основанный на выравнивании генома, для оценки количества NUMT у близкородственных видов, Хазкани-Ково и Граур смогли не только идентифицировать эволюционные события, которые могли повлиять на состав NUMT в каждом геноме, но также смогли восстановить состав NUMT у общего предка человек и шимпанзе.[14] NUMT также можно использовать для сравнения скорости эволюции нефункциональной ядерной последовательности с таковой функциональной мтДНК и определения скорости эволюции по скорости накопления мутаций вдоль последовательностей NUMT с течением времени. Наименее избирательно ограниченные области - это сегменты с наибольшим отклонением от митохондриальной последовательности.[14][16] Одним из наиболее многообещающих приложений исследования NUMT является его использование для изучения ядерных мутаций.[16] В многоклеточные животные, NUMT считаются нефункциональными. Таким образом, ядерные мутации можно отличить от митохондриальных изменений, и станет возможным изучение нуклеотидных замен, вставок и делеций. Кроме того, гомология паралогичных последовательностей NUMT с мтДНК позволяет тестировать влияние локальной последовательности на мутацию.[16] Вся эта информация, полученная в результате изучения фрагментов NUMT, может быть использована для понимания эволюции митохондрий, а также эволюционных процессов на протяжении всей истории.[1][5][16]

NUMT дают возможность изучить древнее разнообразие митохондриальных линий и обнаружить доисторическую межвидовую гибридизацию. Древняя гибридизация была впервые обнаружена (с использованием NUMT) у щетинохвостов,[41] затем у обезьян-колобинов,[42] и, совсем недавно, в прямом предке человека. Гибридизация гоминидов произошла примерно во время человек/шимпанзе/горилла разделение.[43] Это последнее исследование касается человеческого NUMT, общего с шимпанзе и гориллой. Совместная филогения трех последовательностей NUMT и митохондриальных геномов человекообразных обезьян подразумевает, что общий предок трех NUMT был передан в линию человека / шимпанзе / гориллы от вида гоминидов, отделенного от них примерно 4,5 миллионами лет эволюции мтДНК. Хотя гибридизация такого масштаба не является чем-то необычным среди приматов, ее появление в прямой линии человеческого происхождения примерно в критическое время видообразования человека и обезьяны является поразительным результатом. Дополнительные NUMT с похожей филогенетикой указывают на то, что такие события могут быть не уникальными.

Другая проблема возникла из-за присутствия NUMT в геноме, связанного с трудностями определения точного количества митохондриальных вставок в яДНК. Определение точного количества псевдогенов NUMT для вида является сложной задачей по нескольким причинам.[1] Одной из причин, затрудняющих обнаружение последовательностей NUMT, является изменение этих последовательностей путем мутации и делеции.[5] Еще два существенных препятствия очень затрудняют распознавание NUMT; Во-первых, это отсутствие корреляции между долей некодирующей яДНК и количеством вставок NUMT в ядерном геноме.[1] То есть вставка NUMT может происходить в известной или предсказанной кодирующей области, как в интроне, так и в экзоне, а не только в межгенной и интронной области.[12][26] Во-вторых, митохондриальная ДНК, интегрированная в ядерные геномы животных, в первую очередь ограничена животными с кольцевыми митохондриальными геномами без интронов.[23] Исследования NUMT недоступны на животных с линейными митохондриальными геномами или с интрон-содержащими митохондриями. Следовательно, несмотря на все доступные передовые технологии, еще предстоит определить, существуют ли различия в транспозиции NUMT между кольцевыми и линейными мтДНК.[23]

Использование секвенирования по Сэнгеру для обнаружения вставки NUMT в ядерном геноме

Эти трудности с обнаружением присутствия NUMT могут быть проблематичными. Транслоцированные митохондриальные последовательности в ядерном геноме имеют потенциал для амплификации в дополнение или даже вместо аутентичной последовательности мтДНК-мишени, что может серьезно затруднить популяционный генетический и филогенетический анализ, поскольку мтДНК широко использовалась для картирования популяций, эволюционных и филогенетических исследований. , видовая идентификация по штрих-коду ДНК, диагностика различных патологий, судебная медицина.[1][25] Эта одновременная амплификация NUMT со свободной внехромосомной мтДНК, кроме того, не позволяет определить точное количество фрагментов NUMT в геноме разных организмов, таких как Aedes aegypti комары,[25] особенно те, в которых происходит расширенная транслокация фрагментов мтДНК. Это затрудняет диагностику некоторых митохондриальных нарушений.[1] Например, большой псевдоген NUMT был обнаружен на хромосоме 1, тогда как более недавний анализ той же последовательности привел к выводу, что мтДНК сперматозоидов имеет мутации, которые вызывают низкую подвижность сперматозоидов.[1][44] Другим примером может служить недавний отчет, описывающий гетероплазматическую молекулу мтДНК, содержащую пять связанных миссенс-мутаций, распределенных по непрерывной мтДНК. CO1 и СО2 гены в Болезнь Альцгеймера пациенты,[45] однако более поздние исследования с использованием ПЦР, анализа вариантов сайта рестрикционной эндонуклеазы и филогенетического анализа показали, что ядерные последовательности CO1 и CO2 показали, что они расходились с современными мтДНК человека на ранней стадии эволюции гоминидов около 770 000 лет назад, и эти сохранившиеся NUMT могли вызвать болезнь Альцгеймера. .[1][45] Одним из возможных способов предотвращения такого ошибочного результата является амплификация и сравнение гетерогенной последовательности, содержащей как мтДНК, так и яДНК, с полученными результатами секвенирования очищенной и обогащенной мтДНК по Сэнгеру, как показано на рисунке 4.[25][34] Хотя этот метод прост и требуется всего несколько праймеров, он предотвратит существенную ошибку в филогенетических исследованиях популяции и все ранее упомянутые ложные результаты.

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль я ан ао ap водный ар так как в au Газиев, А. И .; Шайхаев, Г. О (2010). «Ядерные митохондриальные псевдогены». Молекулярная биология Мол Биол. 44 (3): 358–368. Дои:10.1134 / s0026893310030027. PMID 20608164. S2CID 22819449.
  2. ^ а б Лопес, Дж. В., Юки, Н., Моди, В., Масуда, Р., О'Брайен, С. Дж. (1994). «Numt, недавний перенос и тандемная амплификация митохондриальной ДНК в ядерном геноме домашней кошки». Дж Мол Эвол. 39 (2): 174–190. Дои:10.1007 / BF00163806 (неактивно 24 ноября 2020 г.). PMID 7932781.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (ссылка на сайт)
  3. ^ Lopez, J.V .; Стивенс, Дж. К.; О'Брайен, С.Дж. (1997). «Длинный и короткий ядерных митохондриальных линий». Trends Ecol. Evol. 12 (3): 114. Дои:10.1016 / s0169-5347 (97) 84925-7. PMID 21238001.
  4. ^ а б c Номияма, Хисаюки; и другие. (1985). «Молекулярные структуры митохондриальных ДНК-подобных последовательностей в ядерной ДНК человека». Нуклеиновые кислоты Res Nucleic Acids Research. 13 (5): 1649–658. Дои:10.1093 / nar / 13.5.1649. ЧВК 341102. PMID 2987834.
  5. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v Хазкани-Ково, Эйнат; и другие. (2010). «Молекулярные полтергейсты: копии митохондриальной ДНК (NUMT) в секвенированных ядерных геномах». PLOS Genetics. 6 (2): e1000834. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000834. ЧВК 2820518. PMID 20168995.
  6. ^ а б Мишмар, Д., Руис-Песини, Э., Брэндон, М. и Уоллес, округ Колумбия (2004). «Митохондриальные ДНК-подобные последовательности в ядре (NUMT): понимание нашего африканского происхождения и механизма интеграции чужеродной ДНК». Хум Мутат. 23 (2): 125–133. Дои:10.1002 / humu.10304. PMID 14722916. S2CID 25109836.
  7. ^ Ку, Х., Ма, Ф. и Ли, К. (2008). «Сравнительный анализ митохондриальных фрагментов, перенесенных в ядро ​​у позвоночных». J Genet Genomics. 35 (8): 485–490. Дои:10.1016 / S1673-8527 (08) 60066-1. PMID 18721785.
  8. ^ Сакердо, С., Касарегола, С., Лафонтен, И., Текая, Ф., Дуйон, Б. и Озье-Калогеропулос, О. (2008). «Беспорядочная ДНК в ядерных геномах гемиаскомицетных дрожжей». FEMS дрожжи Res. 8 (6): 846–857. Дои:10.1111 / j.1567-1364.2008.00409.x. PMID 18673395.
  9. ^ Schizas, N.V. (2012). «Заблуждения относительно ядерных митохондриальных псевдогенов (Numts) могут затруднить обнаружение митохондриальных эволюционных новшеств». Акват Биол. 17: 91–96. Дои:10.3354 / ab00478.
  10. ^ а б c d е ж г Ричли, Э. (2004). «NUMT в секвенированных геномах эукариот». Молекулярная биология и эволюция. 21 (6): 1081–084. Дои:10.1093 / молбев / мш110. HDL:11858 / 00-001M-0000-0012-3BE0-F. PMID 15014143.
  11. ^ а б c d Роджерс, Хьюберт Н; Гриффитс-Джонс, Сэм (2012). «Митохондриальные псевдогены в ядерных геномах дрозофилы». PLOS ONE. 7 (3): e32593. Bibcode:2012PLoSO ... 732593R. Дои:10.1371 / journal.pone.0032593. ЧВК 3296715. PMID 22412894.
  12. ^ а б c d е ж г час я j k Tsuji, J .; Эль Аль (2012). «Млекопитающие вставляют NUMT неслучайно». Исследования нуклеиновых кислот. 40 (18): 9073–088. Дои:10.1093 / нар / гкс424. ЧВК 3467031. PMID 22761406.
  13. ^ а б c d е ж г час я j k л м Даяма, G; и другие. (2014). "Геномный ландшафт полиморфных вставок ядерных митохондрий человека". Нуклеиновые кислоты Res. 42 (20): 12640–12649. Дои:10.1093 / нар / gku1038. ЧВК 4227756. PMID 25348406.
  14. ^ а б c d е ж Hazkani-Covo, E; Граур, Д. (2006). «Сравнительный анализ эволюции NUMT у человека и шимпанзе». Молекулярная биология и эволюция. 24 (1): 13–18. Дои:10.1093 / molbev / msl149. PMID 17056643.
  15. ^ а б c d е ж г час я Шатр, Лорен; Риккетти, Мирия (2011). «Ядерная митохондриальная ДНК активирует репликацию в Saccharomyces Cerevisiae». PLOS ONE. 6 (3): e17235. Bibcode:2011PLoSO ... 617235C. Дои:10.1371 / journal.pone.0017235. ЧВК 3050842. PMID 21408151.
  16. ^ а б c d е ж г час я j k л м Бенсассон, Д. (2001). «Митохондриальные псевдогены: неуместные свидетели эволюции». Тенденции в экологии и эволюции. 16 (6): 314–321. Дои:10.1016 / s0169-5347 (01) 02151-6. PMID 11369110.
  17. ^ а б c Лопес, Хосе V; и другие. (1996). «Полные нуклеотидные последовательности митохондриального генома домашней кошки (Felis Catus) и транспонированный тандемный повтор мтДНК (Numt) в ядерном геноме». Геномика. 33 (2): 229–46. Дои:10.1006 / geno.1996.0188. PMID 8660972.
  18. ^ а б c d е ж г час я Джу, Ён Сок (2015). "Abstract LB-161: Частый соматический перенос митохондриальной ДНК в ядерный геном раковых клеток человека". Исследования рака Рак Res. 75 (15).
  19. ^ "Помогите мне понять генетику". Домашний справочник по генетике. Национальная медицинская библиотека США. Получено 4 мая 2016.
  20. ^ а б Чжан, Д-Х. и Хьюитт, Г. (1996). «Ядерные интеграции: проблемы для маркеров митохондриальной ДНК». Тенденции Ecol Evol. 11 (6): 247–251. Дои:10.1016/0169-5347(96)10031-8. PMID 21237827.
  21. ^ Стерн, Дэвид Б. Лонсдейл, Дэвид М. (1982). «Митохондриальные и хлоропластные геномы кукурузы имеют общую последовательность ДНК из 12 килобаз». Природа. 299 (5885): 698–702. Bibcode:1982Натура.299..698С. Дои:10.1038 / 299698a0. PMID 6889685. S2CID 4252809.
  22. ^ а б Эллис, Джон (1982). «Беспорядочная ДНК - гены хлоропластов внутри митохондрий растений». Природа. 299 (5885): 678–679. Bibcode:1982Натура.299..678E. Дои:10.1038 / 299678a0. PMID 7121600. S2CID 31189305.
  23. ^ а б c d е Песня, Шэнь; и другие. (2013). «Исключительно высокий совокупный процент NUMT, происходящих из линейных молекул митохондриальной ДНК в геноме Hydra Magnipapillata». BMC Genomics. 14 (1): 447. Дои:10.1186/1471-2164-14-447. ЧВК 3716686. PMID 23826818.
  24. ^ Хой, Марджори А. (2013). Молекулярная генетика насекомых: введение в принципы и применение (3-е изд.). Сан-Диего: Academic Press. С. 613–620. ISBN 978-0-12-415874-0.
  25. ^ а б c d Hlaing, Thaung; и другие. (2009). «Митохондриальные псевдогены в ядерном геноме комаров Aedes Aegypti: значение для прошлых и будущих популяционных генетических исследований». BMC Genetics. 10 (1): 11. Дои:10.1186/1471-2156-10-11. ЧВК 2660364. PMID 19267896.
  26. ^ а б c d е ж Антунес, Агостиньо; Рамос, Мария Жоао (2005). «Открытие большого количества ранее нераспознанных митохондриальных псевдогенов в геномах рыб». Геномика. 86 (6): 708–717. Дои:10.1016 / j.ygeno.2005.08.002. PMID 16176867.
  27. ^ а б Blanchard, J.L; Шмидт, G.W (1996). «События миграции митохондриальной ДНК у дрожжей и людей: интеграция с помощью общего механизма соединения концов и альтернативные взгляды на паттерны нуклеотидных замен». Мол. Биол. Evol. 13 (3): 537–548. Дои:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a025614. PMID 8742642.
  28. ^ а б Торснесс, Питер Э; Фокс, Томас Д. (1990). «Побег ДНК из митохондрий в ядро ​​в Saccharomyces Cerevisiae». Природа. 346 (6282): 376–79. Bibcode:1990Натура.346..376Т. Дои:10.1038 / 346376a0. PMID 2165219. S2CID 4303713.
  29. ^ а б c Thorsness, P.E .; Фокс, Т. Д. (1993). «Ядерные мутации в Saccharomyces Cerevisiae, которые влияют на выход ДНК из митохондрий в ядро». Генетика. Общество генетиков Америки. 134 (1): 21–28. ЧВК 1205423. PMID 8514129.
  30. ^ Уоллес, Д. К. (2005). «Митохондриальная парадигма метаболических и дегенеративных заболеваний, старения и рака: рассвет эволюционной медицины». Анну. Преподобный Жене. 39: 359⎯407. Дои:10.1146 / annurev.genet.39.110304.095751. ЧВК 2821041. PMID 16285865.
  31. ^ а б c d е ж Кэмпбелл, Кори Л; Торснесс, Питер Э (30 июля 1998 г.). "Выход митохондриальной ДНК в ядро ​​в Yme1 Дрожжи опосредованы вакуолярно-зависимым оборотом аномальных митохондриальных компартментов ». Журнал клеточной науки. 111 (16): 2455–64. PMID 9683639.
  32. ^ а б c d е ж г Хенц, К; Мартин, Уильям (2001). «Как митохондриальные гены попадают в ядро». Тенденции в генетике. 17 (7): 383–387. Дои:10.1016 / s0168-9525 (01) 02312-5. PMID 11418217.
  33. ^ а б c d Bensasson, D; Фельдман, МВт; Петров Д.А. (2003). «Скорость дупликации ДНК и вставки митохондриальной ДНК в геном человека». Дж Мол Эвол. 57 (3): 343–354. Bibcode:2003JMolE..57..343B. Дои:10.1007 / s00239-003-2485-7. PMID 14629044. S2CID 42754186.
  34. ^ а б Рамос, Аманда; и другие. (2011). «Ядерные вставки митохондриального происхождения: обновление базы данных и ее полезность в исследованиях рака». Митохондрия. 11 (6): 946–53. Дои:10.1016 / j.mito.2011.08.009. PMID 21907832.
  35. ^ Орчард, Пол Мэриленд. «Трансплантация стволовых клеток при врожденных нарушениях метаболизма». Clinicaltrials.gov. Национальные институты здравоохранения США. Получено 4 мая 2016.
  36. ^ Biesecker, LG; Джонстон, JJ (2007). «Синдром Паллистера-Холла (PHS)». Атлас Генет Цитогенет Онкол Гематол. 11 (2): 145–147.
  37. ^ Велебер, Ричард MD. «Исследование по определению долговременной безопасности, переносимости и биологической активности UshStat® у пациентов с синдромом Ашера типа 1B». ClinicalTrials.gov. Национальные институты здравоохранения США. Получено 4 мая 2016.
  38. ^ а б c d е Ченг, Синь; Андреас С. Ивесса, Андреас С. (2010). «Миграция фрагментов митохондриальной ДНК в ядро ​​влияет на хронологический процесс старения Saccharomyces Cerevisiae». Ячейка старения. 9 (5): 919–923. Дои:10.1111 / j.1474-9726.2010.00607.x. ЧВК 3394387. PMID 20626726.
  39. ^ а б Каро, Пилар; и др. (2010). «Последовательности митохондриальной ДНК присутствуют внутри ядерной ДНК в тканях крысы и увеличиваются с возрастом». Митохондрия. 10 (5): 479–486. Дои:10.1016 / j.mito.2010.05.004. PMID 20546951.
  40. ^ а б Лян Б.С. (1996). «Доказательства связи амплификации последовательности митохондриальной ДНК и ядерной локализации в глиомах низкой степени злокачественности». Мутат. Res. 354 (1): 27–33. Дои:10.1016/0027-5107(96)00004-8. PMID 8692203.
  41. ^ Бальдо, L; de Queiroz, A .; Hayashi, C.Y .; Гейтси, Дж. (2011). "Ядерно-митохондриальные последовательности как свидетельства прошлого скрещивания и популяционного разнообразия прыгающего щетинохвоста Mesomachilis". Мол Биол Эвол. 28 (1): 195–210. Дои:10.1093 / molbev / msq193. PMID 20667982.
  42. ^ Ван, Б; Чжоу, X .; Ши, Ф. (2015). «Полный Numt-анализ предоставляет доказательства гибридизации азиатских колобинов родов Trachypithecus и Semnopithecus». Am J Primatol. 77 (8): 901–910. Дои:10.1002 / ajp.22419. PMID 25903086. S2CID 205330921.
  43. ^ Попадин, К .; Gunbin, K .; Пешкин, Л .; и другие. (2017). «Митохондриальные псевдогены предполагают повторную межвидовую гибридизацию в эволюции гоминид». bioRxiv 10.1101/134502.
  44. ^ Тангарадж, К. (2003). «Митохондриальные мутации сперматозоидов как причина низкой подвижности сперматозоидов». Дж. Андрол. 24 (3): 388⎯392. Дои:10.1002 / j.1939-4640.2003.tb02687.x. PMID 12721215.
  45. ^ а б Wallace, D.C .; и другие. (1997). «Последовательности древней мтДНК в ядерном геноме человека: потенциальный источник ошибок при идентификации патогенных мутаций». Труды Национальной академии наук. 94 (26): 14900–4905. Bibcode:1997PNAS ... 9414900 Вт. Дои:10.1073 / пнас.94.26.14900. ЧВК 25135. PMID 9405711.

Смотрите также