WikiDer > Nutlin

Nutlin
Натлин 3
Nutlin3.PNG
Имена
Название ИЮПАК
(±) -4- [4,5-Бис (4-хлорфенил) -2- (2-изопропокси-4-метоксифенил) -4,5-дигидроимидазол-1-карбонил] пиперазин-2-он
Другие имена
Nutlin
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭМБЛ
UNII
Характеристики
C30ЧАС30Cl2N4О4
Молярная масса581.49 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Nutlins находятся СНГ-имидазолин аналоги, которые ингибируют взаимодействие между mdm2 и опухолевый супрессор p53, и которые были обнаружены Василевым при просмотре химической библиотеки. и другие. Нутлин-1, нутлин-2 и нутлин-3 были идентифицированы на одном экране;[1] однако Nutlin-3 - это соединение, наиболее часто используемое в противораковых исследованиях.[2] Небольшие молекулы нутлина занимают карман связывания p53 в MDM2 и эффективно нарушают взаимодействие p53-MDM2, которое приводит к активации пути p53 в клетках дикого типа p53.[3] Ингибирование взаимодействия между mdm2 и p53 стабилизирует p53 и, как полагают, избирательно вызывает состояние ингибирования роста, называемое старение в раковых клетках. Поэтому считается, что эти соединения лучше всего работают с опухолями, которые содержат нормальный или «дикого типа» p53.[нужна цитата] Было показано, что Nutlin-3 влияет на производство p53 в течение нескольких минут.[4]

Более мощный из двух энантиомеры, (-) - нутлин-3, может быть синтезирован высокоэнантиоселективным способом.[5] Некоторые производные нутлина, такие как RG7112 и RG7388 (Идасанутлин) были разработаны и внедрены в исследования на людях.[6]

Рекомендации

  1. ^ Василев Л.Т., Ву Б.Т., Грейвс Б., Карвахал Д., Подляски Ф., Филипович З., Конг Н., Каммлотт Ю., Лукач С., Кляйн С., Фотухи Н., Лю Е.А. (февраль 2004 г.). «Активация in vivo пути p53 низкомолекулярными антагонистами MDM2». Наука. 303 (5659): 844–8. Bibcode:2004Наука ... 303..844В. Дои:10.1126 / science.1092472. PMID 14704432.
  2. ^ Шангары С., Ван С. (2008). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белкового взаимодействия MDM2-p53 для реактивации функции p53: новый подход к терапии рака». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 49: 223–41. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.48.113006.094723. ЧВК 2676449. PMID 18834305.
  3. ^ Товар К., Розински Дж., Филипович З., Хиггинс Б., Колински К., Хилтон Х, Чжао Х, Ву Б.Т., Цин В., Пакман К., Миклебост О., Хаймбрук, округ Колумбия, Василев Л.Т. (февраль 2006 г.). «Низкомолекулярные антагонисты MDM2 обнаруживают аберрантную передачу сигналов р53 при раке: значение для терапии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (6): 1888–93. Дои:10.1073 / pnas.0507493103. ЧВК 1413632. PMID 16443686.
  4. ^ ван Лиувен И.М., Хиггинс М., Кэмпбелл Дж., Браун С.Дж., Маккарти А.Р., Пирри Л., Вествуд, штат Нью-Джерси, Лайн С. (май 2011 г.). «Механизм-специфические сигнатуры для низкомолекулярных активаторов р53». Клеточный цикл. Landes Bioscience. 10 (10): 1590–8. Дои:10.4161 / cc.10.10.15519. PMID 21490429.
  5. ^ Дэвис Т.А., Джонстон Дж. Н. (январь 2011 г.). «Каталитический, энантиоселективный синтез цис-диаминов стильбена: краткий препарат (-) - нутлина-3, мощного ингибитора p53 / MDM2». Химическая наука. 2 (6): 1076–1079. Дои:10.1039 / C1SC00061F. ЧВК 3375951. PMID 22708054.
  6. ^ Скальняк Л. и др. (Ноябрь 2018 г.). «Длительное лечение идасанутлином (RG7388) приводит к образованию р53-мутантных клеток». Раки (Базель). 10 (11): 396. Дои:10.3390 / раки10110396. ЧВК 6266412. PMID 30352966.