WikiDer > Омечамтив мекарбил

Omecamtiv mecarbil
Омечамтив мекарбил
Omecamtiv mecarbil.svg
Клинические данные
Другие именаCK-1827452
Маршруты
администрация		Внутривенное вливание или же устная таблетка
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС24FN5О3
Молярная масса401.442 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Омечамтив мекарбил (ГОСТИНИЦА), ранее называвшаяся CK-1827452, это кардиоспецифический миозин активатор. Он изучается на предмет возможной роли в лечении левого желудочка. систолическая сердечная недостаточность.[1]

Систолическая сердечная недостаточность связана с потерей эффективных актин-миозиновые поперечные мосты в миоциты (клетки сердечной мышцы) левого желудочка, что приводит к снижению способности сердца перемещать кровь по телу. Это вызывает периферический отек (скопление крови), который Симпатическая нервная система пытается исправить[2] за счет чрезмерной стимуляции сердечных миоцитов, что приводит к левому гипертрофия желудочков, еще одна характеристика хроническая сердечная недостаточность.

Текущий инотропный методы лечения работают за счет увеличения силы сердечного сокращения, например, посредством кальциевой проводимости или модуляции адренорецепторы. Но они ограничены нежелательными явлениями, в том числе: аритмии связано с повышенным потреблением кислорода миокардом, десенсибилизацией адренорецепторы, и изменение внутриклеточного кальций уровни.[3] Считается, что инотропы также имеют худший прогноз.[4] Таким образом, новый механизм действия омекамтива мекарбила может предложить новый полезный вариант лечения сердечной недостаточности.

Механизм действия

Сердечные миоциты сокращаются по циклу поперечного моста между миофиламенты, актин и миозин. Химическая энергия в виде АТФ превращается в механическая энергия который позволяет миозину прочно связываться с актином и производить силовой удар, приводящий к саркомер сокращение / сокращение.[5] Omecamtiv mecarbil специально нацеливается и активирует миокард АТФаза и улучшает использование энергии. Это увеличивает эффективное образование миозиновых поперечных мостиков и продолжительность, в то время как скорость сокращения остается прежней.[6] В частности, это увеличивает скорость фосфат высвобождение миозина за счет стабилизации состояния перед сильным ударом и высвобождения фосфата,[7] тем самым ускоряя этап определения скорости цикла поперечного мостика, который представляет собой переход актин-миозинового комплекса из слабо связанного состояния в сильно связанное.[8][1] Кроме того, как только миозин связывается с актином, он остается связанным значительно дольше в присутствии омекамтива мекарбила.[9][10][7] Сочетание увеличенного и продолжительного образования поперечных мостиков продлевает сокращение миокарда. Таким образом, общий клинический результат омекамтива мекарбила - увеличение времени систолического выброса левого желудочка и фракции выброса.[6][8]

Небольшое уменьшение частота сердцебиения при этом потребление кислорода миокардом не изменяется. Повышенный сердечный выброс не зависит от уровней внутриклеточного кальция и цАМФ.[3][11] Таким образом, омекамтив мекарбил улучшает систолическую функцию за счет увеличения продолжительности систолического выброса и ударного объема, не потребляя больше энергии АТФ, кислород или изменение уровней внутриклеточного кальция, вызывающее общее улучшение сердечной деятельности.[6]

Клинические испытания

Экспериментальные исследования на крысах и собаках доказали эффективность и механизм действия омекамтива мекарбила.[3] Текущие клинические исследования на людях показали, что существует прямая линейная зависимость между дозой и временем систолического выброса.[1][12][13] Дозозависимые эффекты сохранялись на протяжении всего испытания, что позволяет предположить, что десенсибилизация не происходит. Максимальная переносимая доза составляла 0,5 мг / кг / ч при инфузии. Побочные эффекты, такие как ишемия, наблюдались только при дозах выше этого уровня из-за значительного увеличения времени систолического выброса.[1] Таким образом, благодаря уникальному механизму активации сердечного миозина омекамтив мекарбил может безопасно улучшить сердечную функцию в пределах переносимых доз. Омекамтив мекарбил эффективно снимает симптомы и улучшает качество жизни пациентов с систолической сердечной недостаточностью. Резко улучшает работу сердца в краткосрочной перспективе; однако обнадеживающие долгосрочные эффекты снижения смертность еще предстоит изучить.[1][2]

Подавление миозина

Недавно исследовательские группы обнаружили, что омекамтив мекарбил фактически подавляет миозин, увеличивая коэффициент заполнения, увеличивая чувствительность к кальцию и замедляя развитие силы.[14] Однако он все еще может активировать мышцу в целом, несмотря на подавление рабочего удара миозина.[15]

История

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) предоставило в мае 2020 г. ускоренное обозначение для омечамтив мекарбил. Это обозначение «представляет собой важную веху в развитии omecamtiv mecarbil», - прокомментировал Дэвид Риз, руководитель отдела исследований и разработок компании Amgen, отмечая, что «половина пациентов с сердечной недостаточностью умрет в течение пяти лет после постановки диагноза, что подчеркивает острую необходимость в новых методах лечения этого тяжелого состояния».[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Тирлинк, младший (2009). «Новый подход к улучшению работы сердца: активаторы сердечного миозина». Сердечная недостаточность Rev. 14 (4): 289–298. Дои:10.1007 / s10741-009-9135-0. ISSN 1382-4147. ЧВК 2772957. PMID 19234787.
  2. ^ а б Дайк Д., Келлинг Т. (2008). «Сердечная недостаточность из-за систолической дисфункции левого желудочка». В Eagle KA, Baliga RR (ред.). Практическая кардиология. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 246–285. ISBN 978-0-7817-7294-5.
  3. ^ а б c Шен Ю.Т., Малик Ф.И., Чжао Х, Депре К., Дхар С.К., Абарзуа П., Морганс Д.Д., Ватнер С.Ф. (июль 2010 г.). «Улучшение сердечной функции с помощью сердечного активатора миозина у находящихся в сознании собак с систолической сердечной недостаточностью». Circ Heart Fail. 3 (4): 522–7. Дои:10.1161 / CIRCHEARTFAILURE.109.930321. PMID 20498236.
  4. ^ Ниеминен, М. (март 2005 г.). «Фармакологические варианты лечения синдромов острой сердечной недостаточности: текущие методы лечения и неудовлетворенные потребности». Eur Heart J. 7: B20-4. Дои:10.1093 / eurheartj / sui009.
  5. ^ Берс, DM (январь 2002 г.). «Связь возбуждения-сокращения сердца». Природа. 415 (6868): 198–205. Дои:10.1038 / 415198a. PMID 11805843.
  6. ^ а б c Малик Ф., Тирлинк Дж., Эскандон Р., Клэйк С., Вольф А. (2006). «Селективный активатор сердечного миозина, CK-1827452, кальций-независимый инотроп, увеличивает систолическую функцию левого желудочка, увеличивая время выброса, а не скорость сокращения». Тираж. 114 (18 Прил.): 441.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  7. ^ а б Planelles-Herrero, Vicente J .; Хартман, Джеймс Дж .; Роберт-Паганин, Жюльен; Малик, Фади I .; Houdusse, Энн (2017). «Механические и структурные основы для активации выработки сердечной миозиновой силы омекамтивом мекарбилом». Nature Communications. 8 (1): 190. Дои:10.1038 / s41467-017-00176-5. ISSN 2041-1723. ЧВК 5543065. PMID 28775348.
  8. ^ а б Малик, Фади I .; Хартман, Джеймс Дж .; Элиас, Кэтлин А .; Морган, Брэдли П.; Родригес, Гектор; Брейц, Катюша; Андерсон, Роберт Л .; Sueoka, Sandra H .; Ли, Кеннет Х .; Finer, Джеффри Т .; Сакович, Роман; Балига, Рамеш; Кокс, Дэвид Р .; Гарард, Марк; Годинес, Гильермо; Кавас, Раджа; Крайнак, Эрика; Лензи, Дэвид; Лу, Пу Пин; Muci, Александр; Ню, Конгронг; Цянь, Сянпин; Пирс, Дэниел В .; Покровский, Мария; Суэхиро, Ион; Сильвестр, Шейла; Точимото, Тодд; Вальдес, Кори; Ван, Вэньюэ; Катори, Тацуо; Kass, David A .; Шен, Ю-Тан; Ватнер, Стивен Ф .; Морганс, Дэвид Дж. (18 марта 2011 г.). «Активация сердечного миозина: потенциальный терапевтический подход при систолической сердечной недостаточности». Наука. 331 (6023): 1439–1443. Дои:10.1126 / science.1200113. ISSN 0036-8075. ЧВК 4090309. PMID 21415352.
  9. ^ Лю, Чао; Кавана, Масатака; Песня, Дэн; Ruppel, Kathleen M .; Спудич, Джеймс А. (июнь 2018 г.). «Контроль зависимой от нагрузки кинетики β-сердечного миозина на уровне одной молекулы». Структурная и молекулярная биология природы. 25 (6): 505–514. Дои:10.1038 / с41594-018-0069-х. ISSN 1545-9993. ЧВК 6092189. PMID 29867217.
  10. ^ Вуди, Майкл С .; Гринберг, Майкл Дж .; Баруа, Бипаша; Винкельманн, Дональд А .; Goldman, Yale E .; Остап, Э. Михаил (11 апреля 2018 г.). «Положительный сердечный инотроп, Omecamtiv Mecarbil, активирует мышцы, несмотря на подавление рабочего хода миозина». bioRxiv: 298141. Дои:10.1101/298141.
  11. ^ Teerlink JR, Metra M, Zacà V, Sabbah HN, Cotter G, Gheorghiade M, Cas LD (декабрь 2009 г.). «Агенты с инотропными свойствами для лечения синдромов острой сердечной недостаточности. Традиционные агенты и не только». Сердечная недостаточность Rev. 14 (4): 243–53. Дои:10.1007 / s10741-009-9153-у. ЧВК 2772951. PMID 19876734.
  12. ^ Тирлинк Дж. Р., Кларк С. П., Сайкали К. Г., Ли Дж. Х., Чен М. М., Эскандон Р. Д., Эллиотт Л., Би Р., Хабибзаде М. Р., Голдман Дж. Х., Шиллер Н. Б., Малик Ф. И., Вольф А. А. (август 2011 г.). «Дозозависимое увеличение систолической функции сердца с помощью селективного сердечного активатора миозина омекамтив мекарбил: исследование впервые на людях». Ланцет. 378 (9792): 667–75. Дои:10.1016 / S0140-6736 (11) 61219-1. PMID 21856480.
  13. ^ Клеланд Дж. Г., Тирлинк Дж. Р., Старший Р., Нифонтов Е. М., Мак-Мюррей Дж. Дж., Ланг С. К., Цырлин В. А., Гринберг Б. Х., Майет Дж., Фрэнсис Д. П., Шабуришвили Т., Монаган М., Зальцберг М., Нейсес Л., Вассерман С. М., Ли Дж. Х., Сайкали KG, Кларк С.П., Голдман Дж. Х., Вольф А. А., Малик Ф. И. (август 2011 г.). «Эффекты сердечного активатора миозина, омекамтива мекарбила, на сердечную функцию при систолической сердечной недостаточности: двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование фазы 2 с ранжированием доз». Ланцет. 378 (9792): 676–83. Дои:10.1016 / S0140-6736 (11) 61126-4. PMID 21856481.
  14. ^ Свенсон AM и др. Omecamtiv mecarbil увеличивает коэффициент заполнения β-сердечного миозина человека, что приводит к повышенной чувствительности к кальцию и замедлению развития силы в сердечной мышце. J Biol Chem. 2017; 292: 3768–3778.
  15. ^ Woody MS и др. Положительный кардиальный инотроп омекамтив мекарбил активирует мышцы, несмотря на подавление рабочего хода миозина. Nat Commun. 2018; 9: 3838.
  16. ^ «FDA дает право на ускоренное лечение препарата Omecamtiv Mecarbil при сердечной недостаточности» (Пресс-релиз). AMGEN. 8 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.