WikiDer > Адренергический рецептор

Adrenergic receptor
β2 адренорецептор (PDB: 2rh1) Показана привязка каразолол (желтый) на его внеклеточный сайт. β2 стимулирует клетки к увеличению производства и использования энергии. Мембрана, с которой рецептор связан в клетках, показана серой полосой.

В адренорецепторы или же адренорецепторы являются классом G-белковые рецепторы это цели многих катехоламины подобно норэпинефрин (норадреналин) и адреналин (адреналин), вырабатываемый организмом, а также многие лекарства, такие как бета-блокаторы, β2 агонисты и α2 агонисты, которые используются для лечения высокое кровяное давление и астма, Например.

Многие клетки имеют эти рецепторы, и связывание катехоламина с рецептором обычно стимулирует Симпатическая нервная система (SNS). SNS отвечает за борьба или бегство, который запускается таким опытом, как упражнение или же страх- вызывающие ситуации. Этот ответ расширяет зрачки, увеличивает частоту сердечных сокращений, мобилизует энергию и направляет кровоток от несущественных органов к скелетные мышцы. Вместе эти эффекты имеют тенденцию к кратковременному повышению физической работоспособности.

История

Основная статья: История исследования катехоламинов
Адреналин
Норэпинефрин

К началу XIX века было решено, что стимуляция симпатических нервов может оказывать различное воздействие на ткани тела в зависимости от условий стимуляции (например, наличия или отсутствия какого-либо токсина). В течение первой половины 20 века было сделано два основных предложения для объяснения этого явления:

  1. Было (по крайней мере) два разных типа нейромедиаторов, высвобождаемых из окончаний симпатических нервов, или
  2. Существовало (по крайней мере) два разных типа детекторных механизмов для одного нейромедиатора.

Первую гипотезу отстаивали Уолтер Брэдфорд Кэннон и Артуро Розенблют,[1] которые интерпретировали многие эксперименты, чтобы затем предположить, что существует два нейротрансмиттерных вещества, которые они назвали симпатином E (для «возбуждения») и симпатином I (для «торможения»).

Вторая гипотеза нашла поддержку с 1906 по 1913 год, когда Генри Халлетт Дейл изучал влияние адреналина (который он тогда называл адреналином), вводимого животным, на кровяное давление. Обычно адреналин повышает кровяное давление у этих животных. Хотя, если бы животное подверглось эрготоксин, артериальное давление снизилось.[2][3] Он предположил, что эрготоксин вызывает «селективный паралич моторных нейоневральных соединений» (т. Е. Тех, которые имеют тенденцию повышать кровяное давление), следовательно, обнаруживая, что в нормальных условиях существует «смешанный ответ», включая механизм, который расслабляет гладкие мышцы и вызывает падение артериального давления. Этот «смешанный ответ» с одним и тем же соединением, вызывающим сокращение или расслабление, был задуман как ответ различных типов соединений на одно и то же соединение.

Эта линия экспериментов была разработана несколькими группами, включая Д.Т. Марша и его коллег,[4] который в феврале 1948 года показал, что ряд соединений, структурно связанных с адреналином, также может проявлять либо сокращающий, либо расслабляющий эффекты, в зависимости от того, присутствуют ли другие токсины или нет. Это снова подтвердило аргумент, что у мышц есть два разных механизма, с помощью которых они могут реагировать на одно и то же соединение. В июне того же года Раймонд Алквист, Профессор фармакологии Медицинского колледжа Джорджии, опубликовал статью об адренергической нервной передаче.[5] В нем он явно назвал различные ответы, обусловленные тем, что он назвал α-рецепторами и β-рецепторами, и что единственным симпатическим передатчиком был адреналин. Хотя впоследствии было показано, что последний вывод неверен (теперь он известен как норадреналин), номенклатура его рецепторов и концепция два разных типа детекторных механизмов для одного нейромедиатора, останки. В 1954 году он смог включить свои открытия в учебник, Фармакология Дрилла в медицине,[6] и тем самым продвигать роль участков рецепторов α и β в клеточном механизме адреналина / норадреналина. Эти концепции революционизируют достижения в фармакотерапевтических исследованиях, позволяя избирательно разрабатывать определенные молекулы для лечения заболеваний, а не полагаться на традиционные исследования эффективности ранее существовавших лекарственных трав.

Категории

Механизм адренорецепторов. Адреналин или норадреналин рецепторные лиганды либо α1, α2 или β-адренорецепторы. α1 пары в граммq, что приводит к увеличению внутриклеточного Ca2+ и последующие гладкая мышца сокращение. α2, с другой стороны, пары граммя, что вызывает уменьшение высвобождения нейромедиаторов, а также уменьшение лагерь активность, приводящая к сокращению гладких мышц. β-рецепторы соединяются с граммs, и увеличивает внутриклеточный лагерь активность, в результате чего, например, сердечная мышца сокращение, расслабление гладких мышц и гликогенолиз.

Существует две основные группы адренорецепторов, α и β, всего 9 подтипов:

  • α делятся на α1 (а граммq связанный рецептор) и α2 (а Gя связанный рецептор)[7]
    • α1 имеет 3 подтипа: α1А, α1B и α1D[а]
    • α2 имеет 3 подтипа: α2А, α2B и α2C
  • β делятся на β1, β2 и β3. Все 3 соединены с граммs белки, но β2 и β3 также пара с Gя[7]

граммя и Gs связаны с аденилилциклаза. Агонист Связывание, таким образом, вызывает повышение внутриклеточной концентрации второго мессенджера (Gi ингибирует производство цАМФ) лагерь. Последующие эффекторы цАМФ включают: цАМФ-зависимая протеинкиназа (PKA), который опосредует некоторые внутриклеточные события после связывания гормона.

Роли в обращении

Адреналин (адреналин) вступает в реакцию как с α-, так и с β-адренорецепторами, вызывая вазоконстрикцию и расширение сосудов соответственно. Хотя α-рецепторы менее чувствительны к адреналину, при активации в фармакологических дозах они перекрывают вазодилатацию, опосредованную β-адренорецепторами, потому что периферических α-рецепторов больше.1 рецепторов, чем β-адренорецепторы. В результате высокий уровень циркулирующего адреналина вызывает сужение сосудов. Однако в отношении коронарных артерий верно обратное, где β2 отклик больше, чем у α1, что приводит к общему расширению с усилением симпатической стимуляции. При более низких уровнях циркулирующего адреналина (физиологическая секреция адреналина) преобладает стимуляция β-адренорецепторов, поскольку адреналин имеет более высокое сродство к β-адренорецепторам.2 адренорецептора, чем α1 адренорецептор, вызывающий вазодилатацию с последующим снижением периферического сосудистого сопротивления.[нужна цитата]

Подтипы

Поведение гладких мышц варьируется в зависимости от анатомического расположения. Ниже приводится общее описание сокращения / расслабления гладких мышц. Одно важное замечание - это дифференциальные эффекты увеличения цАМФ в гладких мышцах по сравнению с сердечными. Повышенный цАМФ будет способствовать расслаблению гладких мышц, одновременно способствуя увеличению сократительной способности и частоты пульса в сердечной мышце.

РецепторПорядок потенции агонистаАгонистическое действиеМеханизмАгонистыАнтагонисты
α1: А, B, D[а]Норэпинефрин > адреналин >> изопреналин[8]Гладкая мышца сжатие мидриаз, вазоконстрикция в коже, слизистой оболочке и брюшной полости внутренности и сокращение сфинктера Желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырьграммq: фосфолипаза C (ПЛК) активирован, IP3, и DAGвстать в кальций[7]

(Агонисты альфа-1)

(Альфа-1 блокаторы)

(TCAs)

Антигистаминные препараты (Антагонисты H1)

α2: А, B, CАдреналин = норэпинефрин >> изопреналин[8]Гладкая мышца смешанные эффекты, ингибирование норэпинефрина (норадреналина), тромбоцит активацияграммя: аденилатциклаза инактивирован, лагерь вниз[7]

(Альфа-2 агонисты)

(Альфа-2 блокаторы)
β1Изопреналин > норэпинефрин > адреналин[8]Положительный хронотропный, дромотропный и инотропный эффекты, увеличенные амилаза секрецияграммs: аденилатциклаза активирован, лагерь вверх[7](β1-адренергический агонист)(Бета-блокаторы)
β2Изопреналин > адреналин > норэпинефрин[8]Гладкая мышца релаксация (бронходилатация Например)граммs: аденилатциклаза активирован, лагерь вверх (также граммя, видеть α2)[7](β2-адренергический агонист)(Бета-блокаторы)
β3Изопреналин > норэпинефрин = адреналин[8]Усиливать липолиз, способствует расслаблению детрузорная мышца в мочевой пузырьграммs: аденилатциклаза активирован, лагерь вверх (также граммя, видеть α2)[7](β3-адренергический агонист)(Бета-блокаторы)

рецепторы α

Рецепторы α имеют как общие, так и индивидуальные эффекты. Общие (или все еще неуказанные рецепторы) действия включают:

Неспецифические альфа-агонисты подтипа (см. Действия выше) могут использоваться для лечения ринит (они уменьшаются слизь секреция). Неспецифические альфа-антагонисты подтипа могут использоваться для лечения феохромоцитома (они уменьшаются вазоконстрикция вызвано норэпинефрином).[7]

α1 рецептор

Основная статья: Альфа-1 адренергический рецептор

α1-адренорецепторы являются членами группы Gq суперсемейство белковых рецепторов. После активации гетеротримерный G-белок, граммq, активирует фосфолипаза C (ПЛК). ПЛК раскалывает фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2), что, в свою очередь, приводит к увеличению инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). Первый взаимодействует с кальциевые каналы из эндоплазматический и саркоплазматический ретикулум, тем самым изменяя содержание кальция в клетке. Это вызывает все другие эффекты, включая заметное замедление тока после деполяризации (sADP) в нейронах.[14]

Действия α1 рецепторы в основном включают гладкая мышца сокращение. Это вызывает вазоконстрикция во многих кровеносный сосуд, в том числе кожа, желудочно-кишечный тракт, почка (почечная артерия)[15] и мозг.[16] Другие области сокращения гладких мышц:

Действия также включают гликогенолиз и глюконеогенез из жировая ткань и печень; секреция из потовые железы и Na+ реабсорбция из почка.[18]

α1 антагонисты можно использовать для лечения:[7]

α2 рецептор

Основная статья: Альфа-2 адренергический рецептор

Α2 рецепторные пары к Gввод / вывод белок.[19] Это пресинаптический рецептор, вызывающий негативный отзыв на, например, норэпинефрин (NE). Когда NE высвобождается в синапс, он получает обратную связь от α2 рецептора, вызывая меньшее высвобождение NE из пресинаптического нейрона. Это снижает эффект NE. Также существуют α2 рецепторы на мембране нервного окончания постсинаптического адренергического нейрона.

Действия α2 рецепторы включают:

α2 агонисты (см. действия выше) можно использовать для лечения:[7]

α2 антагонисты можно использовать для лечения:[7]

β рецепторы

Неспецифические β-агонисты подтипа можно использовать для лечения:[7]

Неспецифические β-антагонисты подтипа (бета-блокаторы) можно использовать для лечения:[7]

β1 рецептор

Основная статья: Бета-1 адренорецептор

Действия β1 рецепторы включают:

β2 рецептор

Основная статья: Бета-2-адренергический рецептор

Действия β2 рецепторы включают:

β2 агонисты (см. действия выше) можно использовать для лечения:[7]

β3 рецептор

Основная статья: Бета-3-адренорецептор

Действия β3 рецепторы включают:

β3 агонисты теоретически могут использоваться в качестве препараты для похудания, но ограничены побочным эффектом тремор.

Смотрите также

Примечания

  1. ^ а б Нет α1С рецептор. Существовал подтип, известный как C, но он оказался идентичным одному из ранее обнаруженных подтипов. Чтобы избежать путаницы, название продолжалось буквой D. До июня 1995 г. α1А был назван α1С. α1D был назван α1А, α1D или α1A / D.[31]

Рекомендации

  1. ^ Cannon WB, Rosenbluth A (31 мая 1933 г.). «Исследования условий активности в эндокринных органах XXVI: симпатин Е и симпатин I». Американский журнал физиологии. 104 (3): 557–574. Дои:10.1152 / ajplegacy.1933.104.3.557.
  2. ^ Дейл HH (май 1906 г.). «О некоторых физиологических действиях спорыньи». Журнал физиологии. 34 (3): 163–206. Дои:10.1113 / jphysiol.1906.sp001148. ЧВК 1465771. PMID 16992821.
  3. ^ Дейл HH (июнь 1913 г.). «О действии эрготоксина; с особым акцентом на существование симпатических вазодилататоров». Журнал физиологии. 46 (3): 291–300. Дои:10.1113 / jphysiol.1913.sp001592. ЧВК 1420444. PMID 16993202.
  4. ^ Marsh DT, Pelletier MH, Rose CA (февраль 1948 г.). «Сравнительная фармакология N-алкил-артеренолов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 92 (2): 108–20. PMID 18903395.
  5. ^ Ahlquist RP (июнь 1948 г.). «Исследование адренотропных рецепторов». Американский журнал физиологии. 153 (3): 586–600. Дои:10.1152 / ajplegacy.1948.153.3.586. PMID 18882199. S2CID 1518772.
  6. ^ Дрель В.А. (1954). Фармакология в медицине: совместный учебник. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Перес, Дайан М. (2006). Адренергические рецепторы в 21 веке. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. С. 54, 129–134. ISBN 978-1588294234. LCCN 2005008529. OCLC 58729119.
  8. ^ а б c d е Звонил HP, Риттер Дж. М., Флауэр Р. Дж., Хендерсон Дж. (2016). Фармакология Рэнга и Дейла (8-е изд.). Великобритания: Эльзевир. п. 179. ISBN 9780702053627. OCLC 903083639.
  9. ^ Прищич, Давия; Гомила, Александр М. Дж .; Милла-Наварро, Сантьяго; Сангуэса, Джемма; Диез-Аларсия, Ребека; Преда, Беатрис; Матера, Карло; Батль, Монтсеррат; Рамирес, Лаура; Гиральт, Эрнест; Эрнандо, Хорди; Гуаш, Эдуард; Меана, Дж. Хавьер; де ла Вилья, Педро; Горостиза, Пау (2020). «Адренергическая модуляция фотохромными лигандами». Angewandte Chemie International Edition. Дои:10.1002 / anie.202010553. ISSN 1433-7851.
  10. ^ Тесмер Дж. Дж. И др. (2012-09-21). «Пароксетин является прямым ингибитором g-протеин-рецепторной киназы 2 и увеличивает сократимость миокарда». ACS Химическая биология. 7 (11): 1830–1839. Дои:10.1021 / cb3003013. ISSN 1554-8929. ЧВК 3500392. PMID 22882301.
  11. ^ Нисоли Э., Тонелло С., Ланди М., Карруба, Миссури (1996). «Функциональные исследования первого селективного антагониста бета-3-адренорецепторов SR 59230A в коричневых адипоцитах крыс». Молекулярная фармакология. 49 (1): 7–14. PMID 8569714.
  12. ^ Эллиотт Дж. (1997). «Альфа-адренорецепторы в пальцевых венах лошади: доказательства наличия как альфа-1, так и альфа-2-рецепторов, опосредующих сужение сосудов». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии. 20 (4): 308–17. Дои:10.1046 / j.1365-2885.1997.00078.x. PMID 9280371.
  13. ^ Sagrada A, Fargeas MJ, Bueno L (1987). «Вовлечение альфа-1 и альфа-2 адренорецепторов в постлапаротомические кишечные двигательные нарушения у крыс». Кишечник. 28 (8): 955–9. Дои:10.1136 / гут.28.8.955. ЧВК 1433140. PMID 2889649.
  14. ^ Смит Р.С., Вайц С.Дж., Аранеда Р.К. (август 2009 г.). «Возбуждающее действие активации норадреналина и метаботропных рецепторов глутамата в гранулярных клетках добавочной обонятельной луковицы». Журнал нейрофизиологии. 102 (2): 1103–14. Дои:10.1152 / ян.91093.2008. ЧВК 2724365. PMID 19474170.
  15. ^ Шмитц Дж. М., Грэм Р. М., Сагаловски А., Петтингер В. А. (1981). «Почечные альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы: биохимические и фармакологические корреляции». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 219 (2): 400–6. PMID 6270306.
  16. ^ Кровообращение и физиология легких I В архиве 2011-07-26 на Wayback Machine ВЛАДЕЛЕЦ. Программа обучения, Медицинская школа Калифорнийского университета в Дэвисе
  17. ^ Моро С., Таджури Л., Чесс-Уильямс Р. (2013). «Функция и выражение адренорецепторов в уротелии мочевого пузыря и собственной пластинки». Урология. 81 (1): 211.e1–7. Дои:10.1016 / j.urology.2012.09.011. PMID 23200975.
  18. ^ а б c d Фицпатрик Д., Первес Д., Августин Г. (2004). «Таблица 20: 2». Неврология (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN 978-0-87893-725-7.
  19. ^ Цинь К., Сетхи П.Р., Ламберт Н.А. (2008). «Изобилие и стабильность комплексов, содержащих неактивные рецепторы, связанные с G-белками, и G-белки». Журнал FASEB. 22 (8): 2920–7. Дои:10.1096 / fj.08-105775. ЧВК 2493464. PMID 18434433.
  20. ^ Эрн С., Дикштейн К. (01.04.2002). "Как умирают пациенты с сердечной недостаточностью?". Добавки European Heart Journal. 4 (Дополнение D): D59 – D65. Дои:10.1093 / oxfordjournals.ehjsupp.a000770.
  21. ^ Ким С.М., Бриггс Дж. П., Шнерманн Дж. (Февраль 2012 г.). «Конвергенция основных физиологических стимулов для высвобождения ренина в сигнальном пути Gs-альфа / циклического аденозинмонофосфата». Клиническая и экспериментальная нефрология. 16 (1): 17–24. Дои:10.1007 / s10157-011-0494-1. ЧВК 3482793. PMID 22124804.
  22. ^ Чжао Т.Дж., Саката И., Ли Р.Л., Лян Дж., Ричардсон Дж. А., Браун М.С. и др. (Сентябрь 2010 г.). «Секреция грелина, стимулированная {бета} -адренергическими рецепторами в культивируемых клетках грелиномы и у голодных мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (36): 15868–73. Bibcode:2010PNAS..10715868Z. Дои:10.1073 / pnas.1011116107. ЧВК 2936616. PMID 20713709.
  23. ^ Клабунде Р. «Адренергические и холинергические рецепторы кровеносных сосудов». Сердечно-сосудистая физиология. Получено 5 мая 2015.
  24. ^ Large V, Hellström L, Reynisdottir S и др. (1997). «Полиморфизм гена бета-2-адренорецептора человека очень часто встречается при ожирении и связан с измененной функцией адипоцитов бета-2-адренорецептора». Журнал клинических исследований. 100 (12): 3005–13. Дои:10.1172 / JCI119854. ЧВК 508512. PMID 9399946.
  25. ^ Клайн В.О., Панаро Ф.Дж., Ян Х., Бодин СК (2007). «Рапамицин подавляет рост и действие кленбутерола на сохранение мышц». Журнал прикладной физиологии. 102 (2): 740–7. Дои:10.1152 / japplphysiol.00873.2006. PMID 17068216. S2CID 14292004.
  26. ^ Kamalakkannan G, Petrilli CM, George I, et al. (2008). «Кленбутерол увеличивает мышечную массу, но не увеличивает выносливость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Журнал трансплантации сердца и легких. 27 (4): 457–61. Дои:10.1016 / j.healun.2008.01.013. PMID 18374884.
  27. ^ Базовая и клиническая фармакология. Соединенные Штаты Америки: MCGraw-Hill Education. 2018. с. 148. ISBN 978-1-259-64115-2.
  28. ^ Сантулли Дж., Ломбарди А., Сорриенто Д., Анастасио А., Дель Джудиче С., Формизано П., Бегино Ф., Тримарко Б., Миеле С., Иаккарино Г. (март 2012 г.). «Возрастное нарушение высвобождения инсулина: существенная роль β (2) -адренергического рецептора». Сахарный диабет. 61 (3): 692–701. Дои:10.2337 / db11-1027. ЧВК 3282797. PMID 22315324.
  29. ^ Еленков И.Ю., Уайлдер Р.Л., Хрусос Г.П., Визи Е.С. (декабрь 2000 г.). «Симпатический нерв - интегративный интерфейс между двумя суперсистемами: мозгом и иммунной системой». Фармакологические обзоры. 52 (4): 595–638. PMID 11121511.
  30. ^ Хаас Д.М., Бенджамин Т., Сойер Р., Куинни СК (2014). «Краткосрочные токолитики при преждевременных родах - текущие перспективы». Международный журнал женского здоровья. 6: 343–9. Дои:10.2147 / IJWH.S44048. ЧВК 3971910. PMID 24707187.
  31. ^ Hieble JP, Bylund DB, Clarke DE, Eikenburg DC, Langer SZ, Lefkowitz RJ, Minneman KP, Ruffolo RR (июнь 1995 г.). «Международный союз фармакологии. X. Рекомендация по номенклатуре альфа-1-адренорецепторов: обновление консенсуса». Фармакологические обзоры. 47 (2): 267–70. PMID 7568329.

дальнейшее чтение

  • Звонил HP, Дейл М.М., Риттер Дж. М., Флауэр Р. Дж. (2007). «Глава 11: Норадренергическая передача». Фармакология Рэнга и Дейла (6-е изд.). Эльзевьер Черчилль Ливингстон. С. 169–170. ISBN 978-0-443-06911-6.

внешняя ссылка