WikiDer > Рецептор клеточной поверхности

Cell surface receptor
Основная статья: Рецептор (биохимия)
Семи-трансмембранная α-спиральная структура рецептора, связанного с G-белком

Рецепторы клеточной поверхности (мембранные рецепторы, трансмембранные рецепторы) находятся рецепторы которые встроены в плазматическая мембрана из клетки. Они действуют в клеточная сигнализация путем получения (привязки к) внеклеточные молекулы. Они специализированы интегральные мембранные белки которые обеспечивают связь между ячейкой и внеклеточное пространство. Внеклеточные молекулы могут быть гормоны, нейротрансмиттеры, цитокины, факторы роста, молекулы клеточной адгезии, или же питательные вещества; они реагируют с рецептором, чтобы вызвать изменения в метаболизм и активность клетки. В процессе преобразование сигнала, связывание лиганда влияет на каскадное химическое изменение через клеточную мембрану.

Устройство и механизм

Многие мембранные рецепторы трансмембранные белки. Есть разные виды, в том числе гликопротеины и липопротеины.[1] Известны сотни различных рецепторов, и многие другие еще предстоит изучить.[2][3] Трансмембранные рецепторы обычно классифицируют на основе их высшее (трехмерная) структура. Если трехмерная структура неизвестна, их можно классифицировать на основе топология мембраны. В простейших рецепторах полипептидные цепи через липидный бислой один раз, в то время как другие, такие как Рецепторы, сопряженные с G-белкомпересечь целых семь раз. Каждый клеточная мембрана может иметь несколько видов мембранных рецепторов с различным поверхностным распределением. Один рецептор также может по-разному распределяться в разных положениях мембраны, в зависимости от типа мембраны и функции клетки. Рецепторы часто сгруппированы на поверхности мембраны, а не распределены равномерно.[4][5]

Механизм

Для объяснения механизма действия трансмембранных рецепторов были предложены две модели.

  • Димеризация: Модель димеризации предполагает, что до связывания лиганда рецепторы существуют в мономерный форма. Когда происходит связывание агонистов, мономеры объединяются, образуя активный димер.
  • Вращение: Связывание лиганда с внеклеточной частью рецептора вызывает вращение (конформационное изменение) части трансмембранных спиралей рецептора. Вращение изменяет, какие части рецептора выставлены на внутриклеточной стороне мембраны, изменяя способ взаимодействия рецептора с другими белками внутри клетки.[6]

Домены

E = внеклеточное пространство
п = плазматическая мембрана
я = внутриклеточное пространство

Трансмембранные рецепторы в плазматическая мембрана обычно можно разделить на три части.

Внеклеточные домены

Внеклеточный домен только снаружи от клетки или органелла. Если полипептидная цепь несколько раз пересекает бислой, внешний домен представляет собой петли, оплетенные через мембрану. По определению, основная функция рецептора - распознавать тип лиганда и отвечать на него. Например, нейротрансмиттер, гормон, или каждый из атомарных ионов может связываться с внеклеточным доменом как лиганд, связанный с рецептором. Klotho представляет собой фермент, который воздействует на рецептор для распознавания лиганда (FGF23).

Трансмембранные домены

Два самых распространенных класса трансмембранных рецепторов: GPCR и однопроходные трансмембранные белки.[7][8] В некоторых рецепторах, таких как никотиновый рецептор ацетилхолинатрансмембранный домен образует поры белка через мембрану или вокруг ионный канал. После активации внеклеточного домена путем связывания соответствующего лиганда пора становится доступной для ионов, которые затем диффундируют. В других рецепторах трансмембранные домены претерпевают конформационные изменения при связывании, что влияет на внутриклеточные условия. В некоторых рецепторах, таких как члены 7TM суперсемействотрансмембранный домен включает карман для связывания лиганда.

Внутриклеточные домены

Внутриклеточный (или цитоплазматический) домен рецептора взаимодействует с внутренней частью клетки или органеллы, передавая сигнал. Для этого взаимодействия есть два основных пути:

  • Внутриклеточный домен общается посредством белок-белковых взаимодействий против эффекторные белки, которые, в свою очередь, передают сигнал месту назначения.
  • С ферментно-связанные рецепторы, внутриклеточный домен имеет ферментативная активность. Часто это тирозинкиназа Мероприятия. Ферментативная активность также может быть связана с ферментом, связанным с внутриклеточным доменом.

Передача сигнала

Внешние реакции и внутренние реакции для передачи сигнала (щелкните, чтобы увеличить)

Передача сигнала процессы через мембранные рецепторы включают внешние реакции, в которых лиганд связывается с мембранным рецептором, и внутренние реакции, в которых запускается внутриклеточный ответ.[9][10]

Для передачи сигнала через мембранные рецепторы требуется четыре части:

  • Внеклеточная сигнальная молекула: внеклеточная сигнальная молекула вырабатывается одной клеткой и, по крайней мере, способна перемещаться в соседние клетки.
  • Рецепторный белок: клетки должны иметь рецепторные белки клеточной поверхности, которые связываются с сигнальной молекулой и сообщаются внутрь клетки.
  • Внутриклеточные сигнальные белки: они передают сигнал органеллам клетки. Связывание сигнальной молекулы с рецепторным белком активирует внутриклеточные сигнальные белки, которые инициируют сигнальный каскад.
  • Белки-мишени: конформации или другие свойства белков-мишеней изменяются, когда сигнальный путь активен и изменяет поведение клетки.[10]
Три конформации рецептора ацетилхолина (нажмите, чтобы увеличить)

Мембранные рецепторы в основном делятся по структуре и функциям на 3 класса: рецептор, связанный с ионным каналом; В ферментно-связанный рецептор; и Рецептор, связанный с G-белком.

  • Рецепторы, связанные с ионным каналом имеют ионные каналы для анионов и катионов и составляют большое семейство многопроходных трансмембранных белков. Они участвуют в быстрых сигнальных событиях, обычно обнаруживаемых в электрически активных ячейках, таких как нейроны. Их еще называют ионные каналы, управляемые лигандами. Открытие и закрытие ионных каналов контролируется нейротрансмиттеры.
  • Ферментно-связанные рецепторы либо сами являются ферментами, либо непосредственно активируют ассоциированные ферменты. Обычно это однопроходные трансмембранные рецепторы, при этом ферментативный компонент рецептора остается внутриклеточным. Большинство рецепторов, связанных с ферментом, являются протеинкиназами или связаны с ними.
  • G-белковые рецепторы представляют собой интегральные мембранные белки, которые обладают семью трансмембранными спиралями. Эти рецепторы активируют G протеин на агонист связывание, а G-белок опосредует эффекты рецептора на внутриклеточные сигнальные пути.

Рецептор, связанный с ионным каналом

Основная статья: Ионный канал, управляемый лигандами

Во время события передачи сигнала в нейроне нейротрансмиттер связывается с рецептором и изменяет конформацию белка. Это открывает ионный канал, позволяя внеклеточным ионам проникать в клетку. Ионная проницаемость плазматической мембраны изменяется, и это преобразует внеклеточный химический сигнал во внутриклеточный электрический сигнал, который изменяет возбудимость клеток.[11]

Ацетилхолин рецептор - это рецептор, связанный с катионным каналом. Белок состоит из 4 субъединиц: субъединиц α, β, γ и δ. Есть две α-субъединицы, каждая с одним сайтом связывания ацетилхолина. Этот рецептор может существовать в трех конформациях. Закрытое и незанятое состояние является конформацией нативного белка. Поскольку две молекулы ацетилхолина связываются с сайтами связывания на субъединицах α, конформация рецептора изменяется, и ворота открываются, позволяя проникать многим ионам и небольшим молекулам. Однако это открытое и занятое состояние длится только в течение небольшой продолжительности, а затем ворота закрываются, становясь закрытым и занятым состоянием. Две молекулы ацетилхолина вскоре отделяются от рецептора, возвращая его в нативное закрытое и незанятое состояние.[12][13]

Ферментно-связанные рецепторы

Основная статья: Ферментно-связанный рецептор
Схема структуры рецептора, связанного с ферментом (структура IGF-1R) (щелкните, чтобы увеличить)

По состоянию на 2009 год известно 6 типов ферментно-связанные рецепторы: Рецептор тирозинкиназы; Рецепторы, связанные с тирозинкиназой; Рецепторный тирозинфосфатазы; Рецептор серин/треонин киназы; Рецептор гуанилилциклазы и гистидинкиназа ассоциированные рецепторы. Рецепторные тирозинкиназы имеют самую большую популяцию и самое широкое применение. Большинство этих молекул являются рецепторами для факторы роста Такие как фактор роста эпидермиса (EGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста нервов (NGF) и гормоны Такие как инсулинБольшинство этих рецепторов будут димеризоваться после связывания со своими лигандами, чтобы активировать дальнейшие передачи сигналов. Например, после эпидермальный фактор роста (EGF) рецептор связывается со своим лигандом EGF, оба рецептора димеризуются и затем подвергаются фосфорилирование из тирозин остатки в ферментной части каждой молекулы рецептора. Это активирует тирозинкиназу и катализирует дальнейшие внутриклеточные реакции.

G-белковые рецепторы

Основная статья: Рецептор, связанный с G-белком

Рецепторы, сопряженные с G-белком, включают большое количество белок семейство трансмембранных рецепторов. Они встречаются только в эукариоты.[14] В лиганды которые связывают и активируют эти рецепторы, включают: светочувствительные соединения, запахи, феромоны, гормоны, и нейротрансмиттеры. Они различаются по размеру от небольших молекул до пептиды и большой белки. Рецепторы, связанные с G-белком, участвуют во многих заболеваниях и, таким образом, являются мишенью для многих современных лекарственных препаратов.[15]

Существует два основных пути передачи сигнала с участием рецепторов, связанных с G-белком: лагерь сигнальный путь и фосфатидилинозитол сигнальный путь.[16] Оба опосредуются через G протеин активация. G-белок представляет собой тримерный белок с тремя субъединицами, обозначенными как α, β и γ. В ответ на активацию рецептора субъединица α высвобождает связанные гуанозиндифосфат (ВВП), который вытесняется гуанозинтрифосфат (GTP), таким образом активируя субъединицу α, которая затем диссоциирует от субъединиц β и γ. Активированная субъединица α может дополнительно влиять непосредственно на внутриклеточные сигнальные белки или целевые функциональные белки.

Заболевание, связанное с мембранными рецепторами

Если мембранные рецепторы денатурированы или недостаточны, передача сигнала может быть затруднена и вызывать заболевания. Некоторые заболевания вызваны нарушением функции мембранных рецепторов. Это связано с дефицитом или деградацией рецептора из-за изменений в генах, которые кодируют и регулируют рецепторный белок. Мембранный рецептор TM4SF5 влияет на миграцию печеночных клеток и гепатома.[17] Кроме того, кортикальный рецептор NMDA влияет на текучесть мембран и изменяется при болезни Альцгеймера.[18] Когда клетка инфицирована вирусом без оболочки, вирус сначала связывается со специфическими мембранными рецепторами, а затем передает себя или субвирусный компонент на цитоплазматическую сторону клеточной мембраны. В случае полиовирус, in vitro известно, что взаимодействия с рецепторами вызывают конформационные перестройки, которые высвобождают белок вириона, называемый VP4. N-конец VP4 миристилирован и, следовательно, гидрофобен 【миристиновая кислота= CH3(CH2)12COOH】. Предполагается, что конформационные изменения, вызванные связыванием рецептора, приводят к прикреплению миристиновой кислоты к VP4 и образованию канала для РНК.

Дизайн лекарств на основе структуры

Блок-схемы двух стратегий разработки лекарств на основе структуры
Основная статья: Дизайн лекарств

С помощью таких методов, как Рентгеновская кристаллография и ЯМР-спектроскопияинформация о трехмерных структурах целевых молекул резко увеличилась, как и структурная информация о лигандах. Это способствует быстрому развитию дизайн лекарств на основе структуры. Некоторые из этих новых препаратов нацелены на мембранные рецепторы. Современные подходы к разработке лекарств на основе структуры можно разделить на две категории. Первая категория касается определения лигандов для данного рецептора. Обычно это достигается с помощью запросов к базе данных, биофизического моделирования и создания химических библиотек. В каждом случае проводится скрининг большого числа потенциальных молекул лиганда, чтобы найти те, которые подходят для связывающего кармана рецептора. Этот подход обычно называют дизайном лекарств на основе лигандов. Ключевое преимущество поиска в базе данных состоит в том, что он экономит время и силы для получения новых эффективных соединений. Другой подход к разработке лекарств на основе структуры заключается в комбинаторном картировании лигандов, который называется дизайном лекарств на основе рецепторов. В этом случае молекулы лиганда конструируются в пределах ограничений связывающего кармана путем пошаговой сборки небольших кусочков. Эти части могут быть атомами или молекулами. Ключевым преимуществом такого метода является возможность обнаружения новых структур.[19][20][21]

Другие примеры

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Куатрекасас П. (1974). «Мембранные рецепторы». Ежегодный обзор биохимии. 43: 169–214. Дои:10.1146 / annurev.bi.43.070174.001125. PMID 4368906. S2CID 44727052.
  2. ^ Даутценберг FM, Хаугер Р.Л. (февраль 2002 г.). «Семейство пептидов CRF и их рецепторы: обнаружено еще больше партнеров». Trends Pharmacol. Sci. 23 (2): 71–7. Дои:10.1016 / S0165-6147 (02) 01946-6. PMID 11830263.
  3. ^ Rivière S, Challet L, Fluegge D, Spehr M, Rodriguez I (май 2009 г.). «Формилпептидные рецепторы-подобные белки представляют собой новое семейство вомероназальных хемосенсоров». Природа. 459 (7246): 574–7. Дои:10.1038 / природа08029. PMID 19387439.
  4. ^ Ротберг К.Г .; Ying Y.S .; Камен Б.А .; Андерсон Р.Г. (1990). «Холестерин контролирует кластеризацию гликофосфолипидного мембранного рецептора для 5-метилтетрагидрофолата». Журнал клеточной биологии. 111 (6): 2931–2938. Дои:10.1083 / jcb.111.6.2931. ЧВК 2116385. PMID 2148564.
  5. ^ Jacobson C .; Côté P.D .; Росси С.Г .; Rotundo R.L .; Карбонетто С. (2001). «Дистрогликановый комплекс необходим для стабилизации кластеров ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечных соединениях и формирования синаптической базальной мембраны». Журнал клеточной биологии. 152 (3): 435–450. Дои:10.1083 / jcb.152.3.435. ЧВК 2195998. PMID 11157973.
  6. ^ Маруяма, Ичиро Н. (01.09.2015). «Активация трансмембранных рецепторов клеточной поверхности посредством общего механизма?» Модель вращения"". BioEssays. 37 (9): 959–967. Дои:10.1002 / bies.201500041. ISSN 1521-1878. ЧВК 5054922. PMID 26241732.
  7. ^ Надсемейства однопроходных трансмембранных рецепторов в База данных мембран
  8. ^ Надсемейства однопроходных трансмембранных белковых лигандов и регуляторов рецепторов в База данных мембран
  9. ^ Ullricha A., Schlessingerb J .; Шлессинджер, Дж (1990). «Передача сигнала рецепторами с тирозинкиназной активностью». Клетка. 61 (2): 203–212. Дои:10.1016 / 0092-8674 (90) 90801-К. PMID 2158859.
  10. ^ а б Кеннет Б. Стори (1990). Функциональный метаболизм. Wiley-IEEE. С. 87–94. ISBN 978-0-471-41090-4.
  11. ^ Хилле Б. (2001). Ионные каналы возбудимых мембран. Сандерленд, Массачусетс. ISBN 978-0-87893-321-1.
  12. ^ Миядзава А .; Fujiyoshi Y .; Анвин Н. (2003). «Структура и запирающий механизм поры рецептора ацетилхолина». Природа. 423 (6943): 949–955. Дои:10.1038 / природа01748. PMID 12827192.
  13. ^ Akabas M.H .; Stauffer D.A .; Xu M .; Карлин А. (1992). «Структура канала рецептора ацетилхолина, исследованная у мутантов с замещением цистеина». Наука. 258 (5080): 307–310. Дои:10.1126 / science.1384130. PMID 1384130.
  14. ^ Король Н., Хиттингер CT, Кэрролл С.Б. (2003). «Эволюция ключевых клеточных сигнальных и адгезионных семейств белков предшествовала происхождению от животных». Наука. 301 (5631): 361–3. Дои:10.1126 / science.1083853. PMID 12869759.
  15. ^ Филмор, Дэвид (2004). "Это мир GPCR". Открытие современных лекарств. 2004 (Ноябрь): 24–28.
  16. ^ Гилман А.Г. (1987). «Белки G: преобразователи сигналов, генерируемых рецепторами». Ежегодный обзор биохимии. 56: 615–649. Дои:10.1146 / annurev.bi.56.070187.003151. PMID 3113327. S2CID 33992382.
  17. ^ Müller-Pillascha F .; Wallrappa C .; Lachera U .; Friessb H .; Büchlerb M .; Adlera G .; Гресс Т. М. (1998). «Идентификация нового опухоль-ассоциированного антигена TM4SF5 и его экспрессия при раке человека». Ген. 208 (1): 25–30. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00633-1. PMID 9479038.
  18. ^ Scheuer K .; Marasb A .; Gattazb W.F .; Cairnsc N .; Förstlb H .; Мюллер W.E. (1996). «Кортикальные свойства рецептора NMDA и текучесть мембраны изменяются при болезни Альцгеймера». Слабоумие. 7 (4): 210–214. Дои:10.1159/000106881. PMID 8835885.
  19. ^ Wang R .; Gao Y .; Лай Л. (2000). «LigBuilder: многоцелевая программа для разработки лекарств на основе структуры». Журнал молекулярного моделирования. 6 (7–8): 498–516. Дои:10.1007 / s0089400060498.
  20. ^ Schneider G .; Фехнер У. (2005). «Компьютерный дизайн de novo молекул, подобных лекарству». Обзоры природы Drug Discovery. 4 (8): 649–663. Дои:10.1038 / nrd1799. PMID 16056391.
  21. ^ Йоргенсен В.Л. (2004). «Многие роли вычислений в открытии лекарств». Наука. 303 (5665): 1813–1818. Дои:10.1126 / science.1096361. PMID 15031495. S2CID 1307935.

внешняя ссылка