WikiDer > Каркасный белок

Scaffold protein
Функция белков каркаса[1]

В биологии каркасные белки являются важными регуляторами многих ключевых сигнальные пути. Хотя функции каркасов строго не определены, известно, что они взаимодействуют и / или связываются с множеством членов сигнального пути, привязывая их к комплексы. В таких путях они регулируют передачу сигнала и помогают локализовать компоненты пути (организованные в комплексы) в определенных областях клетки, таких как плазматическая мембрана, то цитоплазма, то ядро, то Гольджи, эндосомы, а митохондрии.

История

Первым обнаруженным сигнальным каркасным белком был Ste5 белок из дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Было показано, что три различных домена Ste5 связаны с протеинкиназы Ste11, Ste7, и Fus3 с образованием мультикиназного комплекса.[2]

Функция

Белки каркаса действуют по крайней мере четырьмя способами: связывая компоненты передачи сигналов, локализуя эти компоненты в определенных областях клетки, регулируя передачу сигналов путем координации положительный и негативный отзыв сигналы и изоляция правильных сигнальных белков от конкурирующих белков.[1]

Компоненты сигнализации привязки

Эта конкретная функция считается самой основной функцией каркаса. Эшафоты собирают сигнальные компоненты каскад в комплексы. Эта сборка может повышать специфичность передачи сигналов, предотвращая ненужные взаимодействия между белками передачи сигналов, и повышать эффективность передачи сигналов за счет увеличения близости и эффективной концентрации компонентов в комплексе каркаса. Типичным примером того, как каркасы повышают специфичность, является каркас, который связывает протеинкиназу и ее субстрат, обеспечивая тем самым специфическое фосфорилирование киназы. Кроме того, некоторые сигнальные белки требуют множественных взаимодействий для активации, и привязка каркаса может быть способна преобразовывать эти взаимодействия в одно взаимодействие, которое приводит к множественным модификациям.[3][4] Каркасы также могут быть каталитическими, поскольку взаимодействие с сигнальными белками может приводить к аллостерический изменения этих сигнальных компонентов.[5] Такие изменения могут усиливать или ингибировать активацию этих сигнальных белков. Примером является каркас Ste5 в митоген-активированной протеинкиназе (MAPK) путь. Предполагается, что Ste5 направляет передачу сигналов спаривания через Fus3 MAPK путем каталитического разблокирования этой конкретной киназы для активации ее MAPKK Ste7.[6]

Локализация сигнальных компонентов в клетке

Каркасы локализуют сигнальную реакцию в определенной области клетки, и этот процесс может быть важным для местного производства сигнальных промежуточных соединений. Конкретным примером этого процесса является каркас, якорные белки A-киназы (AKAP), которые нацелены на циклическую AMP-зависимую протеинкиназу (PKA) на различные сайты в ячейке.[7] Эта локализация способна локально регулировать PKA и приводит к локальному фосфорилированию PKA ее субстратов.

Согласование положительных и отрицательных отзывов

Многие гипотезы о том, как каркасы координируют положительную и отрицательную обратную связь, исходят от инженерных каркасов и математического моделирования. В сигнальных каскадах трех киназ каркасы связывают все три киназы, повышая специфичность киназы и ограничивая амплификацию сигнала за счет ограничения фосфорилирования киназы только одной нижерасположенной мишенью.[3][8][9] Эти способности могут быть связаны со стабильностью взаимодействия между каркасом и киназами, базальным фосфатаза активность в клетке, расположение каркаса и уровни экспрессии сигнальных компонентов.[3][8]

Изоляция правильных сигнальных белков от инактивации

Сигнальные пути часто инактивируются ферментами, которые меняют состояние активации и / или вызывают деградацию сигнальных компонентов. Были предложены каркасы для защиты активированных сигнальных молекул от инактивации и / или деградации. Математическое моделирование показало, что киназы в каскаде без каркасов имеют более высокую вероятность дефосфорилирования фосфатазами еще до того, как они смогут фосфорилировать нижестоящие мишени.[8] Кроме того, было показано, что каркасы изолируют киназы от субстратных и АТФ-конкурентных ингибиторов.[10]

Резюме белка каркаса

Белки каркасаПутьВозможные функцииОписание
KSRMAPKСборка и локализация пути RAS-ERKОдним из наиболее изученных сигнальных путей в биологии является РАС-ЭРК путь, в котором G-белок RAS активирует MAPKKK РАФ, который активирует MAPKK MEK1 (MAPK / ERK киназа 1), которая затем активирует MAPK ERK. Было идентифицировано несколько каркасных белков, участвующих в этом пути и других подобных путях MAPK. Одним из таких каркасных белков является KSR, который является наиболее вероятным эквивалентом хорошо изученного дрожжевого каркасного белка Ste5 MAPK.[11] Он является положительным регулятором пути и связывает многие белки этого пути, включая все три киназы в каскаде.[6] Было показано, что KSR локализуется на плазматической мембране во время активации клетки, тем самым играя роль в сборке компонентов пути ERK и в локализации активированной ERK на плазматической мембране.[12]
MEKK1MAPKСборка и локализация сигнаносомы рецептора смертиДругие белки каркаса включают В-клеточную лимфому 10 (BCL-10) и МЕК-киназа 1 (MEKK1), которые играют роль в N-концевой киназе JUN (JNK) путь.
BCL-10MAPKСборка и специфика JNK
AKAPPKA ПутиКоординация фосфорилирования PKA по нижестоящим мишенямЭто семейство белков связано только структурно по своей способности связывать регуляторную субъединицу PKA, но в остальном может связывать очень разнообразный набор ферментов и субстратов.
АХНАК-1Сигнализация кальцияСборка и локализация кальциевых каналовПередача сигналов кальция необходима для правильного функционирования иммунных клеток. Недавние исследования показали, что белок каркаса, AHNAK1, важен для эффективной передачи сигналов кальция и NFAT активация в Т-клетки благодаря его способности правильно локализовать кальциевые каналы на плазматической мембране [14]. В неиммунных клетках AHNAK1 также может связывать кальциевые каналы с фосфолипазой Cγ (PLC-γ) и PKC.[1] Белки, связывающие кальций, часто подавляют большую часть поступающего кальция, поэтому связывание этих эффекторов кальция может быть особенно важным, когда сигналы индуцируются слабым притоком кальция.
ГОМЕРСигнализация кальцияПодавление активации NFATДругой пример белка каркаса, который модулирует передачу сигналов кальция, - это белки семейства HOMER. Было показано, что белки HOMER конкурируют с кальциневрин связываться с N-концом NFAT в активированных Т-клетках.[13] Благодаря этой конкуренции белки HOMER могут снижать активацию NFAT, что также снижает производство Ил-2 цитокин.[13] Напротив, белки HOMER также, как было показано, положительно регулируют передачу сигналов кальция в нейронах, связывая рецептор глутамата с рецепторами трифосфата в эндоплазматическом ретикулуме.[14]
ПеллиноВрожденная иммунная сигнализацияСборка сигнаносомы TLRСуществуют доказательства того, что белки пеллино функционируют как каркасные белки в важном сигнальном пути врожденного иммунитета, Toll-подобном рецепторе (TLR) путь. Во многом функция Пеллино является предположением; однако белки Pellino могут связываться с IRAK1, TRAF6 и TAK1 после активации IL-1R, указывая на то, что они могут собирать и локализовать компоненты пути TLR рядом с его рецептором.[15][16]
NLRPВрожденная иммунная сигнализацияСборка инфламмасомыСемейство NLR - это высококонсервативное и большое семейство рецепторов, участвующих в врожденном иммунитете. Семейство рецепторов NLRP (семейство NLR, содержащие пириновый домен) функционируют как каркасы, собирая инфламмасому, комплекс, который приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как IL-18 и IL-1β.[17]
DLG1Рецептор Т-клеток сигнализацияСборка и локализация сигнальных молекул TCR, активация p38DLG1 является высококонсервативным в иммунных клетках и важен для активации Т-клеток на периферии. Он задействуется в иммунологическом синапсе и связывает ζ-цепь Т-клеточного рецептора (TCR) в CBL, WASP, p38, LCK, VAV1 и ZAP70.[18][19][20][21] Эти данные предполагают, что DLG1 играет роль в связывании сигнального аппарата TCR с регуляторами цитоскелета, а также предполагает роль в альтернативной активации пути p38. Однако неясно, регулирует ли DLG1 положительно или отрицательно активацию Т-клеток.
СпинофилинДендритная клетка сигнализацияСборка иммунологических белков синапсов DCСпинофилин участвует в дендритный клеточная функция специфически участвует в формировании иммунологических синапсов. Спинофилин рекрутируется в синапс после контакта дендритных клеток с Т-клетками. Этот набор кажется важным, потому что без спинофилина дендритные клетки не могут активировать Т-клетки. in vitro или же in vivo.[22] Как спинофилин способствует презентации антигена в этом случае, все еще неизвестно, хотя возможно, что спинофилин регулирует продолжительность контакта клетки в синапсе или регулирует рециркуляцию костимулирующих молекул в клетке, таких как молекулы MHC.[1]
Регуляторный белок гриппа растений[23]Согласование отрицательных отзывов во время протохлорофиллид биосинтез.Сборка и локализация пути, который включает синтез высокотоксичных веществ. протохлорофиллид, предшественник хлорофилл.Синтез протохлорофиллида должен строго регулироваться, поскольку для его превращения в хлорофилл требуется свет. Регуляторный белок гриппа находится в тилакоид мембрана и содержит только несколько сайтов белок-белкового взаимодействия без каталитической активности. Мутанты, лишенные этого белка, накапливают протохлорофиллид в темноте. Партнеры по взаимодействию неизвестны. В ходе эволюции белок претерпел упрощение.

Белок Хантингтин

Хантингтин белок совмещен с Банкомат восстановить белок на участках Повреждение ДНК.[24] Хантингтин представляет собой каркасный белок в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК ATM.[24] Болезнь Хантингтона пациенты с аберрантным белком хантингтина испытывают дефицит в восстановлении окислительное повреждение ДНК. Окислительное повреждение ДНК, по-видимому, лежит в основе болезни Хантингтона патогенез.[25] Болезнь Хантингтона, вероятно, вызвана дисфункцией мутантного каркасного белка хантингтина в Ремонт ДНК что приводит к усилению окислительного повреждения ДНК в метаболически активных клетках.[24]

Другое использование термина "белок каркаса"

В некоторых других случаях в биологии (не обязательно в отношении передачи сигналов клеток) термин «каркасный белок» используется в более широком смысле, когда белок объединяет несколько вещей для любых целей.

В сворачивании хромосом
Хромосомный каркас играет важную роль в удержании хроматина в компактном хромосома. Хромосомный каркас состоит из белков, в том числе конденсин, топоизомераза IIα и член семейства кинезинов 4 (KIF4)[26] Белки, входящие в состав хромосомного каркаса, также называют каркасным белком.
В ферментативной реакции
Большие многофункциональные ферменты, которые выполняют ряд или цепочку реакций общим путем, иногда называемые каркасными белками.[27] такие как пируватдегидрогеназа.
В формировании формы молекулы
Фермент или структурный белок, который удерживает несколько молекул вместе, чтобы удерживать их в правильном пространственном расположении, например, каркасные белки кластера серы железа.[28][29]
Строительные леса
В цитоскелет и ECMмолекулы обеспечивают механический каркас. Например, коллаген 4-го типа[30]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Шоу, Андрей С .; Филберт, Эрин Л. (январь 2009 г.). «Белки каркаса и передача сигналов иммунных клеток». Nature Reviews Иммунология. 9 (1): 47–56. Дои:10.1038 / nri2473. PMID 19104498. S2CID 13443447.
  2. ^ Чой, Кан-Йелл; Саттерберг, Бретт; Lyons, David M .; Элион, Элейн А. (август 1994 г.). «Ste5 связывает несколько протеинкиназ в каскаде MAP-киназ, необходимых для спаривания в С. cerevisiae". Клетка. 78 (3): 499–512. Дои:10.1016/0092-8674(94)90427-8. PMID 8062390. S2CID 20541545.
  3. ^ а б c Левченко, Андре; Брук, Иошуа; Штернберг, Пол В. (23 мая 2000 г.). «Белки каркаса могут двухфазно влиять на уровни передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы и снижать ее пороговые свойства». Труды Национальной академии наук. 97 (11): 5818–5823. Bibcode:2000PNAS ... 97.5818L. Дои:10.1073 / pnas.97.11.5818. ЧВК 18517. PMID 10823939.
  4. ^ Феррелл, Джеймс Э. (3 октября 2000 г.). «Что на самом деле делают белки каркаса?». Научная сигнализация. 2000 (52): pe1. Дои:10.1126 / стке.522000pe1. S2CID 219192522.
  5. ^ Бурак, У. Ричард; Шоу, Андрей С (апрель 2000). «Передача сигнала: висит на эшафоте». Текущее мнение в области клеточной биологии. 12 (2): 211–216. Дои:10.1016 / S0955-0674 (99) 00078-2. PMID 10712921.
  6. ^ а б Хорошо, Мэтью; Тан, Грейс; Синглтон, Джули; Ременьи, Аттила; Лим, Венделл А. (март 2009 г.). «Каркас Ste5 направляет передачу сигналов спаривания путем каталитической разблокировки киназы Fus3 MAP для активации». Клетка. 136 (6): 1085–1097. Дои:10.1016 / j.cell.2009.01.049. ЧВК 2777755. PMID 19303851.
  7. ^ Вонг, Вэй; Скотт, Джон Д. (декабрь 2004 г.). «Сигнальные комплексы АКАП: фокусы в пространстве и времени». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 5 (12): 959–970. Дои:10.1038 / nrm1527. PMID 15573134. S2CID 15268680.
  8. ^ а б c Locasale, Джейсон У .; Шоу, Андрей С .; Чакраборти, Аруп К. (14 августа 2007 г.). «Белки каркаса придают каскады протеинкиназ разнообразные регуляторные свойства». Труды Национальной академии наук. 104 (33): 13307–13312. Bibcode:2007ПНАС..10413307Л. Дои:10.1073 / pnas.0706311104. PMID 17686969. S2CID 8907943.
  9. ^ Ухлик, Марк Т; Эйбелл, Эми Н; Куэвас, Брюс Д; Накамура, Казухиро; Джонсон, Гэри Л. (1 декабря 2004 г.). «Электросхемы регулирования МАПК по МЕКК1, 2 и 3». Биохимия и клеточная биология. 82 (6): 658–663. Дои:10.1139 / o04-114. PMID 15674433.
  10. ^ Гринвальд, Эрик С .; Редден, Джон М .; Dodge-Kafka, Kimberly L .; Соцерман, Джеффри Дж. (24 января 2014 г.). «Переключение состояния каркаса усиливает, ускоряет и изолирует передачу сигналов протеинкиназы C». Журнал биологической химии. 289 (4): 2353–2360. Дои:10.1074 / jbc.M113.497941. ЧВК 3900978. PMID 24302730.
  11. ^ Clapéron, A .; Терриен, М. (май 2007 г.). «KSR и CNK: два каркаса, регулирующие RAS-опосредованную активацию RAF». Онкоген. 26 (22): 3143–3158. Дои:10.1038 / sj.onc.1210408. PMID 17496912. S2CID 31061333.
  12. ^ Мюллер, Юрген; Ори, Стефан; Коупленд, Терри; Пивница-Вормс, Хелен; Моррисон, Дебора К. (ноябрь 2001 г.). «C-TAK1 регулирует передачу сигналов Ras путем фосфорилирования каркаса MAPK, KSR1». Молекулярная клетка. 8 (5): 983–993. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00383-5. PMID 11741534.
  13. ^ а б Huang, Guo N .; Хусо, Дэвид Л .; Буяен, Самуэль; Ту, Цзяньчэнь; McCorkell, Kelly A .; Мэй, Майкл Дж .; Чжу, Юйвэнь; Лутц, Майкл; Коллинз, Сэмюэл; Дехофф, Марлин; Канг, Шин; Уортенби, Кэтрин; Пауэлл, Джонатан; Лихи, Дэниел; Уорли, Пол Ф. (25 января 2008 г.). «Связывание NFAT и регуляция активации Т-клеток цитоплазматическими белками Гомера». Наука. 319 (5862): 476–481. Bibcode:2008Sci ... 319..476H. Дои:10.1126 / science.1151227. ЧВК 3602998. PMID 18218901.
  14. ^ Сяо, Бо; Ченг Ту, Цзянь; Уорли, Пол Ф (июнь 2000 г.). «Гомер: связь между нервной активностью и функцией рецептора глутамата». Текущее мнение в нейробиологии. 10 (3): 370–374. Дои:10.1016 / S0959-4388 (00) 00087-8. PMID 10851183. S2CID 8699597.
  15. ^ Цзян, Чжэнфань; Джонсон, Х. Ян; Не, Хуэйцин; Цинь, Цзиньчжун; Птица, Тимоти А .; Ли, Сяося (28 марта 2003 г.). «Пеллино 1 необходим для передачи сигналов, опосредованной интерлейкином-1 (IL-1), благодаря его взаимодействию с комплексом киназы 4, ассоциированной с рецептором IL-1 (IRAK4) -IRAK-рецептор фактора некроза опухоли, фактора 6 (TRAF6)». Журнал биологической химии. 278 (13): 10952–10956. Дои:10.1074 / jbc.M212112200. PMID 12496252. S2CID 10165785.
  16. ^ Ю, Кан-Ёль; Квон, Хён-Джу; Норман, Дэвид А. М .; Виг, Ева; Goebl, Mark G .; Харрингтон, Морин А. (15 октября 2002 г.). "На переднем крае: мышь Pellino-2 модулирует передачу сигналов IL-1 и липополисахаридов". Журнал иммунологии. 169 (8): 4075–4078. Дои:10.4049 / jimmunol.169.8.4075. PMID 12370331. S2CID 25317655.
  17. ^ Петрилли, Вирджиния; Достерт, Кэтрин; Муруве, Даниэль А; Цхопп, Юрг (декабрь 2007 г.). «Инфламмасома: чувствительный к опасности комплекс, запускающий врожденный иммунитет». Текущее мнение в иммунологии. 19 (6): 615–622. Дои:10.1016 / j.coi.2007.09.002. PMID 17977705.
  18. ^ Ксавье, Рамник; Рабизаде, Шахруз; Исигуро, Казухиро; Андре, Нико; Ортис, Дж. Бернабе; Вахтель, Хизер; Моррис, Дэвид Дж .; Лопес-Иласака, Марко; Шоу, Альберт С .; Сват, Войцех; Сид, Брайан (19 июля 2004 г.). «Диски больших (Dlg1) комплексов в активации лимфоцитов». Журнал клеточной биологии. 166 (2): 173–178. Дои:10.1083 / jcb.200309044. ЧВК 2172307. PMID 15263016.
  19. ^ Ханада, Тошихико; Линь, Луньхуэй; Чанди, К. Джордж; О, С. Стивен; Чишти, Атар Х. (24 октября 1997 г.). «Человеческий гомолог дисков дрозофилы, супрессор большой опухоли связывается с p56 lck тирозинкиназой и калиевым каналом Kv1.3 шейкерного типа в Т-лимфоцитах». Журнал биологической химии. 272 (43): 26899–26904. Дои:10.1074 / jbc.272.43.26899. PMID 9341123. S2CID 23446334.
  20. ^ Round, июнь L .; Хамфрис, Лиза А .; Томасян, Тамар; Миттельштадт, Пол; Чжан, Мин; Мичели, М. Кэрри (февраль 2007 г.). «Каркасный белок Dlgh1 координирует активацию альтернативной киназы p38, направляя сигналы Т-клеточного рецептора на NFAT, но не на факторы транскрипции NF-κB». Иммунология природы. 8 (2): 154–161. Дои:10.1038 / ni1422. PMID 17187070. S2CID 11906543.
  21. ^ Round, июнь L .; Томасян, Тамар; Чжан, Мин; Патель, Виреш; Schoenberger, Stephen P .; Мичели, М. Кэрри (7 февраля 2005 г.). «Dlgh1 координирует полимеризацию актина, синаптический Т-клеточный рецептор и агрегацию липидного рафта, а также эффекторную функцию Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 201 (3): 419–430. Дои:10.1084 / jem.20041428. ЧВК 2213022. PMID 15699074.
  22. ^ Блум, Она; Unternaehrer, Julia J .; Цзян, Аймин; Шин, Чон-Сук; Деламар, Лелия; Аллен, Патрик; Меллман, Ира (21 апреля 2008 г.). «Спинофилин участвует в передаче информации в иммунологических синапсах». Журнал клеточной биологии. 181 (2): 203–211. Дои:10.1083 / jcb.200711149. PMID 18411312. S2CID 1717736.
  23. ^ Мескаускене, Раса; Натер, Мена; Гусят, Дэвид; Кесслер, Феликс; Лагерь, Роэль-оп-ден; Апель, Клаус (23 октября 2001 г.). «Грипп: негативный регулятор биосинтеза хлорофилла у Arabidopsis thaliana». Труды Национальной академии наук. 98 (22): 12826–12831. Bibcode:2001ПНАС ... 9812826М. Дои:10.1073 / pnas.221252798. ЧВК 60138. PMID 11606728.
  24. ^ а б c Майури, Тамара; Мокл, Эндрю Дж .; Hung, Claudia L .; Ся, Цзяньжун; van Roon-Mom, Willeke M.C .; Труант, Рэй (25 декабря 2016 г.). «Хантингтин представляет собой каркасный белок в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК ATM». Молекулярная генетика человека. 26 (2): 395–406. Дои:10.1093 / hmg / ddw395. PMID 28017939.
  25. ^ Аяла-Пенья, Сильветт (сентябрь 2013 г.). «Роль окислительного повреждения ДНК в митохондриальной дисфункции и патогенезе болезни Хантингтона». Свободная радикальная биология и медицина. 62: 102–110. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2013.04.017. ЧВК 3722255. PMID 23602907.
  26. ^ Пунперм, Равин; Таката, Хидеаки; Хамано, Тору; Мацуда, Ацуши; Учияма, Сусуму; Хираока, Ясуши; Фукуи, Киичи (1 июля 2015 г.). «Хромосомный каркас представляет собой двухцепочечную сборку белков каркаса». Научные отчеты. 5 (1): 11916. Bibcode:2015НатСР ... 511916П. Дои:10.1038 / srep11916. ЧВК 4487240. PMID 26132639.
  27. ^ молекулярная клеточная биология от Lodish[требуется полная цитата]
  28. ^ Аяла-Кастро, Карла; Шайни, Авниш; Ауттен, Ф. Уэйн (2008). «Пути сборки кластера Fe-S в бактериях». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 72 (1): 110–125. Дои:10.1128 / MMBR.00034-07. ЧВК 2268281. PMID 18322036.
  29. ^ Адровер, Микель; Хоуз, Барри Д.; Яннуцци, Клара; Смулевич, Джульетта; Пасторе, Анналиса (1 июня 2015 г.). «Анатомия каркасного белка железо-серного кластера: понимание детерминант кластерной стабильности [2Fe – 2S] на IscU». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1853 (6): 1448–1456. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2014.10.023. PMID 25447544.
  30. ^ Молекулярная клеточная биология Lodish et al. выпуск 5[страница нужна]