WikiDer > Сигнальный путь Wnt

Wnt signaling pathway

В Wnt сигнальные пути группа преобразование сигнала пути, которые начинаются с белки который передавать сигналы в камеру через рецепторы клеточной поверхности. Название Wnt - это чемодан создан из названий Wingless и Int-1.[1] Сигнальные пути Wnt используют связь между соседними клетками (паракринный) или связь в одной соте (автокринный). Они очень эволюционно консервированный у животных, что означает, что они похожи на все виды животных, от плодовых мух до людей.[2][3]

Были охарактеризованы три сигнальных пути Wnt: канонический путь Wnt, то путь неканонической планарной клеточной полярности, а неканонический путь Wnt / кальция. Все три пути активируются связыванием Wnt-белка. лиганд к Вьющиеся семья рецептор, который передает биологический сигнал в Взъерошенный белок внутри клетки. Канонический путь Wnt приводит к регуляции ген транскрипция, и считается, что он частично регулируется SPATS1 ген.[4] Неканонический путь плоской клеточной полярности регулирует цитоскелет который отвечает за форму клетки. Неканонический путь Wnt / кальция регулирует кальций внутри клетки.

Передача сигналов Wnt была впервые идентифицирована из-за ее роли в канцерогенез, то для его функции в эмбриональное развитие. Эмбриональные процессы, которые он контролирует, включают: ось тела узорчатый судьба клетки Технические характеристики, распространение клеток и миграция клеток. Эти процессы необходимы для правильного формирования важных тканей, включая кости, сердце и мышцы. Его роль в эмбриональное развитие был обнаружен, когда генетические мутации в белках пути Wnt вызывали аномальные плодовая муха эмбрионы. Более поздние исследования показали, что гены, ответственные за эти аномалии, также влияют на развитие рака груди у мышей. Сигнализация Wnt также контролирует регенерация тканей в костном мозге, коже и кишечнике взрослых.[5]

Клиническая важность этого пути была продемонстрирована мутации которые приводят к различным заболеваниям, в том числе грудь и рак простаты, глиобластома, сахарный диабет II типа и другие.[6][7] В последние годы исследователи сообщили о первом успешном использовании ингибиторов пути Wnt на мышиных моделях болезни.[8]

История и этимология

На открытие передачи сигналов Wnt повлияли исследования онкогенный (вызывает рак) ретровирусы. В 1982 г. Роэль Нуссе и Гарольд Вармус инфицированные мыши с вирус опухоли молочной железы мыши чтобы мутировать мышиные гены, чтобы увидеть, какие мутировавшие гены могут вызывать опухоли груди. Они идентифицировали новый протоонкоген мыши, который назвали int1 (интеграция 1).[3][9]

Int1 высоко консервативен у многих видов, включая человека и Дрозофила. Его присутствие в D. melanogaster привело исследователей к открытию в 1987 г., что ген int1 в Дрозофила был фактически уже известным и охарактеризованным Дрозофила ген, известный как Wingless (Wg).[3] С момента предыдущего исследования Кристиан Нюсслейн-Фольхард и Эрик Вишаус (что принесло им Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 1995 г.) уже установили функцию Wg как ген сегментной полярности участвует в формировании оси тела во время эмбриональное развитие, исследователи определили, что int1 млекопитающих, обнаруженный у мышей, также участвует в эмбриональном развитии.[10]

Продолжение исследований привело к открытию дополнительных генов, связанных с int1; однако, поскольку эти гены не были идентифицированы таким же образом, как int1, ген int номенклатура было неадекватным. Таким образом, семейство int / Wingless стало семейством Wnt, а int1 стало Wnt1. Название Wnt - это чемодан of int и Wg и означает «сайт интеграции, связанный с Wingless».[3]

Белки

Кристаллическая структура белка Wnt8 и богатый цистеином домен Frizzled 8

Wnt включает разнообразное семейство секретных липид-модифицированная сигнализация гликопротеины то есть 350–400 аминокислоты в длину.[11] Липидная модификация всех Wnts пальмитолеоилирование одного полностью консервативного остатка серина.[12] Пальмитолеоилирование необходимо, потому что Wnt требуется для связывания со своим белком-носителем Wntless (WLS), чтобы его можно было транспортировать в плазматическая мембрана для секреции[13] и позволяет белку Wnt связываться со своим рецептором Frizzled [14][15] Белки Wnt также подвергаются гликозилирование, который прикрепляет углевод для обеспечения надлежащей секреции.[16] В передаче сигналов Wnt эти белки действуют как лиганды для активации различных путей Wnt через паракринные и аутокринные пути.[2][7]

Эти белки высоко консервативны у разных видов.[3] Их можно найти у мышей, людей, Xenopus, данио, Дрозофила и много других.[17]

РазновидностьWnt белки
Homo sapiensWNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16
Mus musculus (Идентичные белки, как у H. sapiens)Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
XenopusWnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Данио РериоWnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
ДрозофилаWg, DWnt2, DWnt3 / 5, DWnt 4, DWnt6, WntD / DWnt8, DWnt10
Гидраhywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9 / 10a, hywnt9 / 10b, hywnt9 / 10c, hywnt11, hywnt16
C. elegansмама-2, лин-44, эгл-20, cwn-1, cwn-2 [18]

Механизм

Рисунок 2. Wnt связывается (активирует) рецептор. Аксин удален из «комплекса разрушения». β-Cat перемещается в ядро, связывается с фактором транскрипции ДНК и активирует транскрипцию белка. "P" представляет фосфат.
Рисунок 1. Wnt не связывается с рецептором. Axin, GSK и APC образуют «комплекс разрушения», и β-Cat разрушается.












Фонд

Передача сигналов Wnt начинается, когда белок Wnt связывается с N-концевым внеклеточным доменом, богатым цистеином. Вьющиеся (Fz) семейный рецептор.[19] Эти рецепторы охватывают плазматическая мембрана семь раз и составляют отдельную семью Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR).[20] Однако, чтобы облегчить передачу сигналов Wnt, корецепторы может потребоваться наряду с взаимодействием между белком Wnt и рецептором Fz. Примеры включают белок, связанный с рецептором липопротеина (LRP)-5/6, рецепторная тирозинкиназа (RTK) и ROR2.[7] После активации рецептора сигнал отправляется на фосфопротеин Растрепанный (Dsh), который находится в цитоплазма. Этот сигнал передается через прямое взаимодействие между Fz и Dsh. Белки Dsh присутствуют во всех организмах, и все они имеют следующие высококонсервативные белковые домены: аминоконцевой домен DIX, центральный PDZ домен, и карбокси-конец Домен DEP. Эти разные домены важны, потому что после Dsh сигнал Wnt может разветвляться на несколько путей, и каждый путь взаимодействует с разным сочетанием трех доменов.[21]

Канонические и неканонические пути

Три наиболее охарактеризованных пути передачи сигналов Wnt - это канонический путь Wnt, путь неканонической плоской клеточной полярности и неканонический путь Wnt / кальций. Как следует из их названия, эти пути относятся к одной из двух категорий: канонической или неканонической. Разница между категориями заключается в том, что канонический путь включает белок β-катенин в то время как неканонический путь действует независимо от него.[19]

Канонический путь Wnt

Канонический путь

Канонический путь Wnt (или путь Wnt / β-catenin) - это путь Wnt, который вызывает накопление β-катенин в цитоплазме и его возможная транслокация в ядро действовать как транскрипционный коактиватор из факторы транскрипции которые принадлежат Семейство TCF / LEF. Без Wnt β-catenin не будет накапливаться в цитоплазме, поскольку комплекс деструкции обычно разрушает его. В этот комплекс разрушения входят следующие белки: Axin, аденоматоз полипоз кишечной палочки (APC), протеинфосфатаза 2А (PP2A), киназа гликогенсинтазы 3 (GSK3) и казеин киназа 1α (CK1α).[22][23] Он разрушает β-катенин, направляя его на убиквитинирование, который впоследствии отправляет его в протеасома перевариваться.[19][24] Однако как только Wnt связывает Fz и LRP5/6, нарушается функция комплекса разрушения. Это связано с тем, что Wnt вызывает перемещение негативного регулятора Wnt, Axin, и деструктивного комплекса к плазматической мембране. Фосфорилирование с помощью других белков в комплексе деструкции впоследствии связывает Axin с цитоплазматическим хвостом LRP5 / 6. Аксин де-фосфорилируется, его стабильность и уровни снижаются. Затем Dsh активируется посредством фосфорилирования, и его домены DIX и PDZ ингибируют активность GSK3 комплекса деструкции. Это позволяет β-катенину накапливаться и локализоваться в ядре, а затем вызывать клеточный ответ посредством генной трансдукции наряду с TCF / LEF (фактор Т-клеток / фактор увеличения лимфоида).[25] факторы транскрипции.[24] β-катенин привлекает другие коактиваторы транскрипции, такие как BCL9, Пигоп[26] и Парафибромин / Дайракс.[27] Сложность транскрипционного комплекса, собираемого β-катенин начинает появляться благодаря новой высокопроизводительной протеомика исследования.[28] Экстенсивность β-катенин взаимодействующие белки усложняют наше понимание: β-катенин может непосредственно фосфорилироваться по Ser552 с помощью Akt, что вызывает его диссоциацию от межклеточных контактов и накопление в цитозоле, после чего 14-3-3ζ взаимодействует с β-катенином (pSer552) и усиливает его ядерную транслокация.[29] BCL9 и Пигоп сообщалось, что на самом деле они обладают несколькими β-катенин-независимые функции (следовательно, вероятно, независимые от передачи сигналов Wnt).[30][31][32]

Неканонический путь PCP

Неканонические пути

Путь неканонической планарной клеточной полярности (PCP) не включает β-catenin. Он не использует LRP-5/6 в качестве корецептора и, как полагают, использует NRH1, Ryk, PTK7 или же ROR2. Путь PCP активируется посредством связывания Wnt с Fz и его корецептором. Затем рецептор набирает Dsh, который использует свои PDZ- и DIX-домены для образования комплекса с Disheveled-ассоциированным активатором морфогенез 1 (DAAM1). Daam1 затем активирует небольшой G-белок Ро через гуанин коэффициент обмена. Ро активирует Rho-ассоциированная киназа (ROCK), который является одним из основных регуляторов цитоскелет. Dsh также образует комплекс с rac1 и посредник профилин привязка к актин. Rac1 активирует JNK а также может привести к актин полимеризация. Профилин связывание с актином может привести к перестройке цитоскелета и гаструляция.[7][33]

Неканонический путь Wnt / кальция

Неканонический путь Wnt / кальция также не включает β-catenin. Его роль заключается в регулировании высвобождения кальция из эндоплазматический ретикулум (ER), чтобы контролировать уровень внутриклеточного кальция. Подобно другим путям Wnt, при связывании лиганда активированный рецептор Fz напрямую взаимодействует с Dsh и активирует специфические домены Dsh-белка. Домены, участвующие в передаче сигналов Wnt / кальция, представляют собой домены PDZ и DEP.[7] Однако, в отличие от других путей Wnt, рецептор Fz напрямую взаимодействует с тримерным G-белком. Эта совместная стимуляция Dsh и G-белка может привести к активации либо ПЛК или специфичный для cGMP PDE. Если PLC активирован, компонент плазматической мембраны PIP2 расколот на DAG и IP3. Когда IP3 связывает свой рецептор на ER, высвобождается кальций. Повышенные концентрации кальция и DAG могут активировать Cdc42 через PKC. Cdc42 - важный регулятор формирования вентрального паттерна. Повышенный уровень кальция также активирует кальциневрин и CaMKII. CaMKII индуцирует активацию фактора транскрипции NFAT, который регулирует клеточную адгезию, миграцию и разделение тканей.[7] Кальциневрин активирует TAK1 и NLK киназа, которая может мешать передаче сигналов TCF / ß-Catenin в каноническом пути Wnt.[34] Однако, если PDE активируется, высвобождение кальция из ER ингибируется. PDE опосредует это через ингибирование PKG, что впоследствии вызывает ингибирование высвобождения кальция.[7]

Интегрированный путь Wnt

Бинарное различие канонических и неканонических сигнальных путей Wnt подверглось тщательному изучению, и был предложен интегрированный, конвергентный путь Wnt.[35] Некоторые доказательства этого были обнаружены для одного лиганда Wnt (Wnt5A).[36] Доказательства конвергентного пути передачи сигналов Wnt, который демонстрирует интегрированную активацию передачи сигналов Wnt / Ca2 + и Wnt / ß-catenin, для множественных лигандов Wnt, были описаны в линиях клеток млекопитающих.[37]

Другие пути

Передача сигналов Wnt также регулирует ряд других путей передачи сигналов, которые не были так подробно изучены. Один из таких путей включает взаимодействие между Wnt и GSK3. Во время роста клеток Wnt может ингибировать GSK3, чтобы активировать mTOR в отсутствие β-катенина. Однако Wnt также может служить негативным регулятором mTOR через активацию подавитель опухолей TSC2, который активируется посредством взаимодействия Dsh и GSK3.[38] В течение миогенез, Wnt использует PA и CREB активировать MyoD и Myf5 гены.[39] Wnt также действует вместе с Ryk и Src для регулирования отталкивания нейронов во время аксональное руководство. Wnt регулирует гаструляция когда CK1 служит ингибитором Rap1-АТФаза чтобы модулировать цитоскелет во время гаструляции. Дальнейшая регуляция гаструляции достигается, когда Wnt использует ROR2 вместе с CDC42 и JNK путь к регулированию экспрессии PAPC. Dsh также может взаимодействовать с aPKC, Pa3, Par6 и LGl чтобы контролировать полярность клеток и микротрубочка развитие цитоскелета. Хотя эти пути перекрываются с компонентами, связанными с передачей сигналов PCP и Wnt / Calcium, они считаются отдельными путями, потому что они вызывают разные ответы.[7]

Регулирование

Чтобы гарантировать правильное функционирование, передача сигналов Wnt постоянно регулируется в нескольких точках вдоль его сигнальных путей.[40] Например, белки Wnt являются пальмитоилированный. Протеин дикобраз опосредует этот процесс, что означает, что он помогает регулировать, когда лиганд Wnt секретируется, определяя, когда он полностью сформирован. Секреция дополнительно контролируется белками, такими как GPR177 (wntless) и ровность нарушена и комплексы, такие как ретромер сложный.[7][24]

На секрецияможно предотвратить попадание лиганда на рецептор за счет связывания белков, таких как стабилизаторы Далли и глипикан 3 (GPC3), которые препятствуют диффузии. В раковых клетках обе цепи гепарансульфата[41][42] и основной белок[43][44] GPC3 участвуют в регуляции связывания Wnt и активации пролиферации клеток.[45][46] Wnt распознает структуру гепарансульфата на GPC3, которая содержит IdoA2S и GlcNS6S, а 3-O-сульфатирование в GlcNS6S3S усиливает связывание Wnt с гепарансульфат-глипиканом.[47] Богатый цистеином домен в N-доле GPC3 был идентифицирован как формирующий Wnt-связывающую гидрофобную бороздку, включающую фенилаланин-41, которая взаимодействует с Wnt.[44][48] Блокирование связывающего домена Wnt с помощью нанотела HN3 может ингибировать активацию Wnt.[44]

На рецепторе Fz связывание белков, отличных от Wnt, может противодействовать передаче сигналов. Специфический антагонисты включают Диккопф (Dkk), Фактор ингибирования Wnt 1 (WIF-1),[49][50] секретируемые белки, связанные с Frizzled (SFRP), Цербер, Frzb, Мудрый, СОСТ, и Голая кутикула. Они представляют собой ингибиторы передачи сигналов Wnt. Однако другие молекулы также действуют как активаторы. Норрин и Р-Спондин2 активировать передачу сигналов Wnt в отсутствие лиганда Wnt.

Взаимодействия между сигнальными путями Wnt также регулируют передачу сигналов Wnt. Как упоминалось ранее, путь Wnt / кальций может ингибировать TCF / β-catenin, предотвращая передачу сигналов канонического пути Wnt.[7][24] Простагландин E2 является важным активатором канонического пути передачи сигналов Wnt. Взаимодействие PGE2 с его рецепторами E2 / E4 стабилизирует β-катенин посредством фосфорилирования, опосредованного цАМФ / PKA. Синтез PGE2 необходим для процессов, опосредованных передачей сигналов Wnt, таких как регенерация тканей и контроль популяции стволовых клеток у рыбок данио и мышей.[5] Интересно, что неструктурированные области нескольких негабаритных Внутренне неупорядоченные белки играют решающую роль в регуляции передачи сигналов Wnt.[51]

Индуцированные клеточные ответы

Эмбриональное развитие

Передача сигналов Wnt играет критическую роль в эмбриональном развитии. Он работает как в позвоночные и беспозвоночные, включая людей, лягушек, рыбок данио, C. elegans, Дрозофила и другие. Впервые он был обнаружен в сегменте полярности Drosophila, где он помогает установить переднюю и заднюю полярности. Это связано с другими процессы развития. Как его функция в Дрозофила предполагает, что он играет ключевую роль в ось тела формирование, особенно формирование переднезадний и дорсовентральный топоры. Он участвует в индукции дифференциация клеток для ускорения образования важных органов, таких как легкие и яичники. Wnt также обеспечивает развитие этих тканей за счет правильного регулирования распространение клеток и миграция. Функции передачи сигналов Wnt можно разделить на формирование осевого паттерна, спецификацию клеточной судьбы, пролиферацию клеток и миграцию клеток.[52]

Создание осей

На раннем этапе развития эмбриона формирование основных осей тела является решающим шагом в установлении общего плана организма. Оси включают переднезаднюю ось, дорсовентральную ось и правую-левую ось. Передача сигналов Wnt участвует в формировании переднезадней и дорсовентральной (DV) осей. Активность передачи сигналов Wnt в передне-заднем развитии можно наблюдать у млекопитающих, рыб и лягушек. У млекопитающих примитивная полоса и другие окружающие ткани продуцируют морфогенные соединения Wnts, БМП, FGFs, Узловой и ретиноевая кислота установить задний отдел на поздних гаструла. Эти белки образуют градиенты концентрации. Области наибольшей концентрации определяют заднюю область, а области наименьшей концентрации указывают переднюю область. У рыб и лягушек β-catenin, продуцируемый канонической передачей сигналов Wnt, вызывает образование центров организации, которые, наряду с BMPs, вызывают образование задних отделов. Участие Wnt в формировании оси DV можно увидеть в активности формирования Организатор Spemann, который устанавливает спинной отдел. Каноническая передача сигналов Wnt продукция β-catenin индуцирует образование этого организатора через активацию генов twin и siamois.[35][52] Точно так же при гаструляции птиц клетки Серп Коллера экспрессируют разные гены-маркеры мезодермы, которые позволяют дифференцированное движение клеток во время формирования первичной полоски. Передача сигналов Wnt, активируемая FGFs, ответственна за это движение.[53][54]

Передача сигналов Wnt также участвует в формировании осей специфических частей тела и систем органов на более позднем этапе развития. У позвоночных, звуковой еж (Shh) и Wnt морфогенетические сигнальные градиенты устанавливают дорсовентральную ось Центральная нервная система в течение нервная трубка осевое моделирование. Высокий уровень передачи сигналов Wnt устанавливает дорсальную область, тогда как высокий уровень передачи сигналов Shh указывает вентральную область.[55] Wnt участвует в формировании DV в центральной нервной системе, участвуя в управление аксоном. Белки Wnt направляют аксоны спинной мозг в переднезаднем направлении.[56] Wnt также участвует в формировании оси DV конечности. В частности, Wnt7a помогает создавать дорсальный паттерн развивающейся конечности.[35][52]

в волны эмбриональной дифференциации модель развития Wnt играет критическую роль как часть сигнального комплекса в компетентных клетках, готовых к дифференцировке. Wnt реагирует на активность цитоскелета, стабилизируя начальные изменения, создаваемые проходящей волной сжатия или расширения, и одновременно сигнализирует ядру с помощью различных сигнальных путей о том, в какой волне участвовала отдельная клетка. Таким образом, активность Wnt усиливается. механическая сигнализация, возникающая во время развития.[57][58]

Спецификация клеточной судьбы

Спецификация клеточной судьбы или клеточная дифференцировка - это процесс, при котором недифференцированные клетки могут стать более специализированным типом клеток. Передача сигналов Wnt индуцирует дифференцировку плюрипотентные стволовые клетки в мезодерма и энтодерма клетки-предшественники.[59] Эти клетки-предшественники далее дифференцируются в типы клеток, такие как эндотелиальные, сердечные и сосудистые гладкие мускулатуры.[60] Передача сигналов Wnt индуцирует образование крови из стволовых клеток. В частности, Wnt3 приводит к коммитированным клеткам мезодермы с кроветворный потенциал.[61] Wnt1 противодействует нейральной дифференцировке и является основным фактором самообновления нервных стволовых клеток. Это позволяет регенерацию клеток нервной системы, что является дополнительным свидетельством их роли в стимулировании пролиферации нервных стволовых клеток.[59] Передача сигналов Wnt участвует в половая клетка решимость, кишка спецификация ткани, волосяной фолликул развитие, развитие легочной ткани, ствол клетка нервного гребня дифференциация, нефрон развитие, развитие яичников и определение пола.[52] Передача сигналов Wnt также препятствует формированию сердца, и было показано, что ингибирование Wnt является важным индуктором сердечной ткани во время развития,[62][63][64] и низкомолекулярные ингибиторы Wnt обычно используются для получения кардиомиоцитов из плюрипотентных стволовых клеток.[65][66]

Распространение клеток

Для того, чтобы иметь массовую дифференциацию клеток, необходимую для формирования указанных клеточных тканей различных организмов, пролиферация и рост эмбриональные стволовые клетки должен иметь место. Этот процесс опосредуется канонической передачей сигналов Wnt, которая увеличивает ядерный и цитоплазматический β-catenin. Повышенный уровень β-катенина может инициировать активацию транскрипции таких белков, как циклин D1 и c-myc, которые контролируют G1 к S фаза переход в клеточный цикл. Вхождение в фазу S вызывает Репликация ДНК и в конечном итоге митоз, которые отвечают за пролиферацию клеток.[67] Это увеличение пролиферации напрямую связано с дифференцировкой клеток, потому что по мере пролиферации стволовых клеток они также дифференцируются. Это обеспечивает общий рост и развитие определенных тканевых систем во время эмбрионального развития. Это очевидно в таких системах, как система кровообращения, где Wnt3a ведет к пролиферации и экспансии гемопоэтических стволовых клеток, необходимых для образования красных кровяных телец.[68]

Биохимия раковые стволовые клетки немного отличается от других опухолевых клеток. Эти так называемые Wnt-зависимые клетки захватывают и зависят от постоянной стимуляции пути Wnt, что способствует их неконтролируемому росту, выживанию и миграции. В ракПередача сигналов Wnt может стать независимой от обычных стимулов посредством мутаций в последующих онкогенах и генах-супрессорах опухолей, которые становятся постоянно активированными, даже если нормальный рецептор не получил сигнала. β-катенин связывается с факторами транскрипции, такими как белок TCF4 и в сочетании молекулы активируют необходимые гены. LF3 сильно ингибирует это связывание in vitro, в клеточных линиях и снижение роста опухоли на моделях мышей. Это препятствовало репликации и уменьшало их способность к миграции, не затрагивая здоровые клетки. После лечения не осталось раковых стволовых клеток. Открытие было результатом "рациональный дизайн лекарств"с использованием технологий AlphaScreens и ELISA.[69]

Миграция клеток

Диаграмма, иллюстрирующая эпителиально-мезенхимальный переход

Миграция клеток во время эмбрионального развития позволяет установить оси тела, формирование тканей, индукцию конечностей и ряд других процессов. Передача сигналов Wnt помогает опосредовать этот процесс, особенно во время конвергентного расширения. Передача сигналов как от пути Wnt PCP, так и от канонического пути Wnt необходима для правильного конвергентного расширения во время гаструляции. Конвергентное удлинение дополнительно регулируется путем Wnt / Calc, который блокирует конвергентное удлинение при активации. Передача сигналов Wnt также индуцирует миграцию клеток на более поздних стадиях развития через контроль миграционного поведения нейробласты, нервный гребень клетки миоциты, и трахеальные клетки.[70]

Передача сигналов Wnt участвует в другом ключевом процессе миграции, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ). Этот процесс позволяет эпителиальным клеткам превращаться в мезенхимальные клетки, так что они больше не удерживаются на месте в ламинин. Он включает подавление регуляции кадгерина, так что клетки могут отделяться от ламинина и мигрировать. Передача сигналов Wnt является индуктором EMT, особенно в развитии молочных желез.[71]

Чувствительность к инсулину

Диаграмма, иллюстрирующая взаимодействие между сигнальными путями Wnt и инсулина

Инсулин это пептидный гормон участвует в глюкоза гомеостаз внутри определенных организмов. В частности, это приводит к усилению регуляции переносчики глюкозы в клеточной мембране, чтобы увеличить поглощение глюкозы из кровоток. Этот процесс частично опосредуется активацией передачи сигналов Wnt / β-катенина, что может повысить чувствительность клетки к инсулину. В частности, Wnt10b представляет собой белок Wnt, который увеличивает эту чувствительность в клетках скелетных мышц.[72]

Клинические последствия

Рак

С момента своего первоначального открытия, передача сигналов Wnt была связана с рак. Когда был обнаружен Wnt1, он был впервые идентифицирован как прототип.онкоген в модель мыши при раке груди. Тот факт, что Wnt1 является гомолог of Wg показывает, что он участвует в эмбриональном развитии, которое часто требует быстрого деления и миграции клеток. Неправильная регуляция этих процессов может привести к развитию опухоли из-за избыточной пролиферации клеток.[3]

Каноническая активность пути Wnt участвует в развитии доброкачественный и злокачественный опухоли груди. Роль пути Wnt в химиорезистентности опухоли также хорошо документирована, как и его роль в поддержании отдельной субпопуляции клеток, инициирующих рак. [73]. Его присутствие выявляется по повышенным уровням β-катенина в ядре и / или цитоплазме, что может быть обнаружено с помощью иммуногистохимическое окрашивание и Вестерн-блоттинг. Повышенная экспрессия β-катенина коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком груди. Это накопление может быть связано с такими факторами, как мутации в β-катенине, дефицит комплекса разрушения β-катенина, чаще всего из-за мутаций в структурно неупорядоченных областях APC, сверхэкспрессия лигандов Wnt, потеря ингибиторов и / или снижение активности регуляторных путей (таких как путь Wnt / кальций).[51][74][75] Опухоли груди могут метастазировать из-за участия Wnt в ЕМТ. Исследование метастазов базальноподобного рака молочной железы в легкие показало, что подавление передачи сигналов Wnt / β-катенина может предотвратить EMT, который может подавлять метастазирование.[76]

Передача сигналов Wnt участвует в развитии других видов рака. Изменения в CTNNB1 экспрессия гена, кодирующего β-катенин, может быть измерена в груди, колоректальный, меланома, предстательная железа, легкое, и другие виды рака. Повышенная экспрессия белков-лигандов Wnt, таких как Wnt1, Wnt2 и Wnt7A, наблюдалась при развитии глиобластома, рак пищевода и рак яичников соответственно. Другие белки, которые вызывают несколько типов рака при отсутствии надлежащего функционирования, включают ROR1, ROR2, SFRP4, Wnt5A, WIF1 и семейства TCF / LEF.[77]

Связь между PGE2 и Wnt предполагает, что увеличение PGE2, связанное с хроническим воспалением, может привести к активации пути Wnt в различных тканях, что приводит к канцерогенез.[5]

Сахарный диабет II типа

Сахарный диабет 2 типа это распространенное заболевание, которое вызывает снижение секреции инсулина и повышение резистентность к инсулину на периферии. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови или гипергликемия, что может быть фатальным, если его не лечить. Поскольку передача сигналов Wnt участвует в чувствительности к инсулину, это может быть связано с нарушением его пути. Например, сверхэкспрессия Wnt5b может увеличивать восприимчивость из-за его роли в адипогенез, поскольку ожирение и диабет II типа имеют высокий коморбидность.[78] Передача сигналов Wnt является сильным активатором митохондриальный биогенез. Это приводит к увеличению производства активные формы кислорода (ROS), как известно, вызывают повреждение ДНК и клеток.[79] Это индуцированное ROS повреждение является значительным, поскольку оно может вызвать острую инсулинорезистентность печени или инсулинорезистентность, вызванную повреждением.[80] Мутации в факторах транскрипции, связанных с передачей сигналов Wnt, таких как TCF7L2, связаны с повышенной восприимчивостью.[81]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Nusse R, Brown A, Papkoff J, Scambler P, Shackleford G, McMahon A и др. (Январь 1991 г.). «Новая номенклатура для int-1 и родственных генов: семейство генов Wnt». Клетка. 64 (2): 231. Дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90633-а. PMID 1846319.
  2. ^ а б Nusse R, Varmus HE (июнь 1992 г.). «Гены Wnt». Клетка. 69 (7): 1073–87. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90630-У. PMID 1617723.
  3. ^ а б c d е ж Nusse R (январь 2005 г.). «Передача сигналов Wnt при болезни и развитии». Клеточные исследования. 15 (1): 28–32. Дои:10.1038 / sj.cr.7290260. PMID 15686623.
  4. ^ Zhang H, Zhang H, Zhang Y, Ng SS, Ren F, Wang Y, Duan Y, Chen L, Zhai Y, Guo Q, Chang Z (ноябрь 2010 г.). «Белок, взаимодействующий с доменом Disheveled-DEP (DDIP), ингибирует передачу сигналов Wnt, способствуя деградации TCF4 и разрушая комплекс TCF4 / бета-катенин». Сотовая связь. 22 (11): 1753–60. Дои:10.1016 / j.cellsig.2010.06.016. PMID 20603214.
  5. ^ а б c Гесслинг В., Норт Т.Э., Лоувер С., Лорд А.М., Ли С., Стоик-Купер С.Л., Вейдингер Дж., Пудер М., Дейли Г.К., Moon RT, Зон Л.И. (март 2009 г.). «Генетическое взаимодействие передачи сигналов PGE2 и Wnt регулирует спецификацию развития стволовых клеток и регенерацию». Клетка. 136 (6): 1136–47. Дои:10.1016 / j.cell.2009.01.015. ЧВК 2692708. PMID 19303855.
  6. ^ Логан CY, Nusse R (2004). «Путь передачи сигналов Wnt в развитии и болезни». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 20: 781–810. CiteSeerX 10.1.1.322.311. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.20.010403.113126. PMID 15473860.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j Комия Ю., Хабас Р (апрель 2008 г.). «Пути передачи сигнала Wnt». Органогенез. 4 (2): 68–75. Дои:10.4161 / org.4.2.5851. ЧВК 2634250. PMID 19279717.
  8. ^ Циммерли Д., Хаусманн Г., Канту С., Баслер К. (декабрь 2017 г.). «Фармакологические вмешательства в путь Wnt: ингибирование секреции Wnt по сравнению с нарушением взаимодействия белок-белок ядерных факторов». Британский журнал фармакологии. 174 (24): 4600–4610. Дои:10.1111 / bph.13864. ЧВК 5727313. PMID 28521071.
  9. ^ Nusse R, van Ooyen A, Cox D, Fung YK, Varmus H (1984). «Способ провирусной активации предполагаемого онкогена молочной железы (int-1) на хромосоме 15 мыши». Природа. 307 (5947): 131–6. Bibcode:1984Натура.307..131Н. Дои:10.1038 / 307131a0. PMID 6318122.
  10. ^ Клаус А., Берчмайер В. (май 2008 г.). «Передача сигналов Wnt и ее влияние на развитие и рак». Обзоры природы. Рак. 8 (5): 387–98. Дои:10.1038 / nrc2389. PMID 18432252.
  11. ^ Кэдиган К.М., Нуссе Р. (декабрь 1997 г.). «Передача сигналов Wnt: общая тема в развитии животных». Гены и развитие. 11 (24): 3286–305. Дои:10.1101 / gad.11.24.3286. PMID 9407023.
  12. ^ Ханнуш Р.Н. (октябрь 2015 г.). «Липидирование синтетических белков». Современное мнение в области химической биологии. 28: 39–46. Дои:10.1016 / j.cbpa.2015.05.025. PMID 26080277.
  13. ^ Ю Дж., Чиа Дж., Каннинг К.А., Джонс С.М., Бард Ф.А., Виршуп Д.М. (май 2014 г.). «Ретроградный транспорт WLS в эндоплазматический ретикулум во время секреции Wnt». Клетка развития. 29 (3): 277–91. Дои:10.1016 / j.devcel.2014.03.016. PMID 24768165.
  14. ^ Джанда CY, Waghray D, Levin AM, Thomas C, Garcia KC (июль 2012 г.). «Структурная основа распознавания Wnt Frizzled». Наука. 337 (6090): 59–64. Bibcode:2012Научный ... 337 ... 59J. Дои:10.1126 / science.1222879. ЧВК 3577348. PMID 22653731.
  15. ^ Хоссейни В., Дани С., Геранмайе М.Х., Мохаммадзаде Ф., Назари Солтан Ахмад С., Дараби М. (июнь 2019 г.). «Липидация Wnt: роль в торговле, модуляции и функции». Журнал клеточной физиологии. 234 (6): 8040–8054. Дои:10.1002 / jcp.27570. PMID 30341908.
  16. ^ Кураёси М., Ямамото Х., Изуми С., Кикучи А. (март 2007 г.). «Посттрансляционное пальмитоилирование и гликозилирование Wnt-5a необходимы для передачи сигналов». Биохимический журнал. 402 (3): 515–23. Дои:10.1042 / BJ20061476. ЧВК 1863570. PMID 17117926.
  17. ^ Нуссе, Роэл. "Домашняя страница Wnt". Получено 15 апреля 2013.
  18. ^ Sawa H, Korswagen HC (март 2013 г.). "Передача сигналов WNT в C. Elegans". Червячная книга: 1–30. Дои:10.1895 / wormbook.1.7.2. ЧВК 5402212. PMID 25263666.
  19. ^ а б c Рао Т.П., Кюль М. (июнь 2010 г.). «Обновленный обзор сигнальных путей Wnt: прелюдия к подробностям». Циркуляционные исследования. 106 (12): 1798–806. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.110.219840. PMID 20576942.
  20. ^ Шульте Г., Брюя В. (октябрь 2007 г.). «Семейство Frizzled нетрадиционных рецепторов, связанных с G-белком». Тенденции в фармакологических науках. 28 (10): 518–25. Дои:10.1016 / j.tips.2007.09.001. PMID 17884187.
  21. ^ Хабас Р., Давид И.Б. (февраль 2005 г.). «Растрепанный и Wnt сигнализирует: ядро ​​- последний рубеж?». Журнал биологии. 4 (1): 2. Дои:10.1186 / jbiol22. ЧВК 551522. PMID 15720723.
  22. ^ Минде Д.П., Анвариан З., Рюдигер С.Г., Морис М.М. (август 2011 г.). «Беспорядок с ошибками: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухоли APC приводят к раку?». Молекулярный рак. 10: 101. Дои:10.1186/1476-4598-10-101. ЧВК 3170638. PMID 21859464.
  23. ^ Минде Д.П., Радли М., Форнерис Ф, Морис М.М., Рюдигер С.Г. (2013). Пряжка AM (ред.). «Большая степень расстройства при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты передачи сигналов Wnt от точечных мутаций». PLOS ONE. 8 (10): e77257. Bibcode:2013PLoSO ... 877257M. Дои:10.1371 / journal.pone.0077257. ЧВК 3793970. PMID 24130866.
  24. ^ а б c d MacDonald BT, Tamai K, He X (июль 2009 г.). «Передача сигналов Wnt / бета-катенина: компоненты, механизмы и заболевания». Клетка развития. 17 (1): 9–26. Дои:10.1016 / j.devcel.2009.06.016. ЧВК 2861485. PMID 19619488.
  25. ^ Стаал Ф. Дж., Клеверс Х (февраль 2000 г.). «Факторы транскрипции Tcf / Lef во время развития Т-клеток: уникальные и перекрывающиеся функции». Гематологический журнал. 1 (1): 3–6. Дои:10.1038 / sj.thj.6200001. PMID 11920163.
  26. ^ Крампс Т., Питер О., Бруннер Э., Неллен Д., Фрош Б., Чаттерджи С., Муроне М., Цюлиг С., Баслер К. (апрель 2002 г.). «Передача сигналов Wnt / wingless требует BCL9 / legless-опосредованного рекрутирования пигопов в ядерный комплекс бета-катенин-TCF» (PDF). Клетка. 109 (1): 47–60. Дои:10.1016 / s0092-8674 (02) 00679-7. PMID 11955446.
  27. ^ Мосиманн С., Хаусманн Г., Баслер К. (апрель 2006 г.). «Парафибромин / Hyrax активирует транскрипцию гена-мишени Wnt / Wg путем прямой ассоциации с бета-катенином / Armadillo». Клетка. 125 (2): 327–41. Дои:10.1016 / j.cell.2006.01.053. PMID 16630820.
  28. ^ ван Тинен Л.М., Мещанек Дж., Фидлер М., Резерфорд Т.Дж., Биенц М. (март 2017 г.). «Конститутивная структура множества компонентов энхансом Wnt с помощью Legless / BCL9». eLife. 6: e20882. Дои:10.7554 / elife.20882. ЧВК 5352222. PMID 28296634.
  29. ^ Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, ​​Mills GB, Kobayashi R, Hunter T, Lu Z (апрель 2007 г.). «Фосфорилирование бета-катенина AKT способствует транскрипционной активности бета-катенина». Журнал биологической химии. 282 (15): 11221–9. Дои:10.1074 / jbc.M611871200. ЧВК 1850976. PMID 17287208.
  30. ^ Канту С., Валента Т., Хаусманн Г., Вилен Н., Агует М., Баслер К. (июнь 2013 г.). «Взаимодействие Pygo2-H3K4me2 / 3 необходимо для развития мышей и транскрипции, зависимой от передачи сигналов Wnt». Разработка. 140 (11): 2377–86. Дои:10.1242 / dev.093591. PMID 23637336.
  31. ^ Канту С., Циммерли Д., Хаусманн Г., Валента Т., Мур А., Агует М., Баслер К. (сентябрь 2014 г.). «Pax6-зависимая, но независимая от β-катенина, функция белков Bcl9 в развитии хрусталика мышей». Гены и развитие. 28 (17): 1879–84. Дои:10.1101 / гад.246140.114. ЧВК 4197948. PMID 25184676.
  32. ^ Канто С., Пагелла П., Шаджей Т.Д., Циммерли Д., Валента Т., Хаусманн Г., Баслер К., Мициадис Т.А. (февраль 2017 г.). «Цитоплазматическая роль транскрипционных кофакторов Wnt / β-катенина Bcl9, Bcl9l и Pygopus в формировании зубной эмали». Научная сигнализация. 10 (465): eaah4598. Дои:10.1126 / scisignal.aah4598. PMID 28174279.
  33. ^ Гордон, доктор медицины, Нусс Р. (август 2006 г.). «Передача сигналов Wnt: множественные пути, множественные рецепторы и множественные факторы транскрипции». Журнал биологической химии. 281 (32): 22429–33. Дои:10.1074 / jbc.R600015200. PMID 16793760.
  34. ^ Сугимура Р., Ли Л. (декабрь 2010 г.). «Неканоническая передача сигналов Wnt в развитии позвоночных, стволовых клетках и заболеваниях». Исследование врожденных дефектов. Часть C, Эмбрион сегодня. 90 (4): 243–56. Дои:10.1002 / bdrc.20195. PMID 21181886.
  35. ^ а б c ван Амеронген Р., Нуссе Р. (октябрь 2009 г.). «К интегрированному взгляду на передачу сигналов Wnt в разработке». Разработка. 136 (19): 3205–14. Дои:10.1242 / dev.033910. PMID 19736321.
  36. ^ ван Амеронген Р., Фюрер К., Мизутани М., Нуссе Р. (сентябрь 2012 г.). «Wnt5a может как активировать, так и репрессировать передачу сигналов Wnt / β-катенина во время эмбрионального развития мыши». Биология развития. 369 (1): 101–14. Дои:10.1016 / j.ydbio.2012.06.020. ЧВК 3435145. PMID 22771246.
  37. ^ Трасивулу С., Миллар М., Ахмед А. (декабрь 2013 г.). «Активация внутриклеточного кальция множеством лигандов Wnt и транслокация β-катенина в ядро: конвергентная модель путей Wnt / Ca2 + и Wnt / β-катенин». Журнал биологической химии. 288 (50): 35651–9. Дои:10.1074 / jbc.M112.437913. ЧВК 3861617. PMID 24158438.
  38. ^ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (сентябрь 2006 г. ). «TSC2 интегрирует Wnt и энергетические сигналы посредством координированного фосфорилирования AMPK и GSK3 для регулирования роста клеток». Клетка. 126 (5): 955–68. Дои:10.1016 / j.cell.2006.06.055. PMID 16959574.
  39. ^ Курода К., Куанг С., Такето М.М., Рудницки М.А. (март 2013 г.). «Каноническая передача сигналов Wnt индуцирует BMP-4 для определения медленного миофиброгенеза миобластов плода». Скелетные мышцы. 3 (1): 5. Дои:10.1186/2044-5040-3-5. ЧВК 3602004. PMID 23497616.
  40. ^ Малинаускас Т., Джонс Э.Ю. (декабрь 2014 г.). «Внеклеточные модуляторы передачи сигналов Wnt». Текущее мнение в структурной биологии. 29: 77–84. Дои:10.1016 / j.sbi.2014.10.003. PMID 25460271.
  41. ^ Гао В., Ким Х, Фенг М., Фунг Й., Ксавье С.П., Рубин Дж. С., Хо М. (август 2014 г.). «Инактивация передачи сигналов Wnt человеческим антителом, которое распознает гепарансульфатные цепи глипикана-3, для лечения рака печени». Гепатология. 60 (2): 576–87. Дои:10.1002 / hep.26996. ЧВК 4083010. PMID 24492943.
  42. ^ Гао В., Сюй И, Лю Дж, Хо М. (май 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью Wnt-блокирующего антитела: свидетельство наличия Wnt-связывающего домена в гепарансульфате». Научные отчеты. 6: 26245. Bibcode:2016НатСР ... 626245Г. Дои:10.1038 / srep26245. ЧВК 4869111. PMID 27185050.
  43. ^ Гао В., Тан З., Чжан Ю.Ф., Фэн М., Цянь М., Димитров Д.С., Хо М. (март 2015 г.). «Иммунотоксин, нацеленный на глипикан-3, регрессирует рак печени посредством двойного ингибирования передачи сигналов Wnt и синтеза белка». Nature Communications. 6: 6536. Bibcode:2015 НатКо ... 6,6536 г. Дои:10.1038 / ncomms7536. ЧВК 4357278. PMID 25758784.
  44. ^ а б c Ли Н, Вэй Л., Лю Х, Бай Х, Йе И, Ли Д. и др. (Апрель 2019 г.). "Frizzled-like богатый цистеином домен в Glypican-3 опосредует связывание Wnt и регулирует рост опухоли гепатоцеллюлярной карциномы у мышей". Гепатология. 70 (4): 1231–1245. Дои:10.1002 / hep.30646. ЧВК 6783318. PMID 30963603.
  45. ^ Хо М., Ким Х (февраль 2011 г.). «Глипикан-3: новая мишень для иммунотерапии рака». Европейский журнал рака. 47 (3): 333–8. Дои:10.1016 / j.ejca.2010.10.024. ЧВК 3031711. PMID 21112773.
  46. ^ Ли Н, Гао В., Чжан Ю.Ф., Хо М. (ноябрь 2018 г.). «Глипиканы как мишени для лечения рака». Тенденции рака. 4 (11): 741–754. Дои:10.1016 / j.trecan.2018.09.004. ЧВК 6209326. PMID 30352677.
  47. ^ Гао, Вэй; Сюй, Юнмэй; Лю, Цзянь; Хо, Митчелл (17 мая 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью Wnt-блокирующего антитела: свидетельство наличия Wnt-связывающего домена в гепарансульфате». Научные отчеты. 6: 26245. Bibcode:2016НатСР ... 626245Г. Дои:10.1038 / srep26245. ISSN 2045-2322. ЧВК 4869111. PMID 27185050.
  48. ^ Коллури А, Хо М (2019-08-02). «Роль Glypican-3 в регулировании Wnt, YAP и Hedgehog при раке печени». Границы онкологии. 9: 708. Дои:10.3389 / fonc.2019.00708. ЧВК 6688162. PMID 31428581.
  49. ^ Малинаускас Т., Ариску А.Р., Лу В., Зибольд С., Джонс Э.Ю. (июль 2011 г.). «Модульный механизм ингибирования передачи сигналов Wnt фактором ингибирования Wnt 1». Структурная и молекулярная биология природы. 18 (8): 886–93. Дои:10.1038 / nsmb.2081. ЧВК 3430870. PMID 21743455.
  50. ^ Малинаускас Т. (март 2008 г.). «Докинг жирных кислот в WIF-домене человеческого фактора-1, ингибирующего Wnt». Липиды. 43 (3): 227–30. Дои:10.1007 / s11745-007-3144-3. PMID 18256869.
  51. ^ а б Минде Д.П., Радли М., Форнерис Ф, Морис М.М., Рюдигер С.Г. (2013). «Большая степень расстройства при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты передачи сигналов Wnt от точечных мутаций». PLOS ONE. 8 (10): e77257. Bibcode:2013PLoSO ... 877257M. Дои:10.1371 / journal.pone.0077257. ЧВК 3793970. PMID 24130866.
  52. ^ а б c d Гилберт С.Ф. (2010). Биология развития (9-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 9780878933846.
  53. ^ Васиев Б., Балтер А., капеллан М., Стекольщик Дж. А., Вейер С. Дж. (Май 2010 г.). «Моделирование гаструляции у куриного эмбриона: формирование примитивной полоски». PLOS ONE. 5 (5): e10571. Bibcode:2010PLoSO ... 510571V. Дои:10.1371 / journal.pone.0010571. ЧВК 2868022. PMID 20485500.
  54. ^ Гилберт С.Ф. (2014). «Раннее развитие у птиц». Биология развития (10-е изд.). Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates.
  55. ^ Уллоа Ф., Марти Э. (январь 2010 г.). «Wnt выиграл войну: антагонистическая роль Wnt над Shh контролирует формирование дорсо-вентрального паттерна нервной трубки позвоночных». Динамика развития. 239 (1): 69–76. Дои:10.1002 / dvdy.22058. PMID 19681160.
  56. ^ Zou Y (сентябрь 2004 г.). «Передача сигналов Wnt в ведении аксонов». Тенденции в неврологии. 27 (9): 528–32. Дои:10.1016 / j.tins.2004.06.015. PMID 15331234.
  57. ^ Гордон Н.К., Гордон Р. (март 2016 г.). «Органелла дифференцировки в эмбрионах: расщепитель клеточного состояния». Теоретическая биология и медицинское моделирование. 13: 11. Дои:10.1186 / s12976-016-0037-2. ЧВК 4785624. PMID 26965444.
  58. ^ Гордон Н., Гордон Р. (2016). Объяснение эмбриогенеза. Сингапур: World Scientific Publishing. С. 580–591. Дои:10.1142/8152. ISBN 978-981-4740-69-2.
  59. ^ а б Nusse R (май 2008 г.). «Передача сигналов Wnt и контроль стволовых клеток». Клеточные исследования. 18 (5): 523–7. Дои:10.1038 / кр.2008.47. PMID 18392048.
  60. ^ Бакре М.М., Хой А., Монг Дж. К., Кох Ю. Ю., Вонг К. Ю., Стэнтон Л. В. (октябрь 2007 г.). «Создание мультипотенциальных мезендодермальных предшественников из эмбриональных стволовых клеток мыши посредством устойчивой активации пути Wnt». Журнал биологической химии. 282 (43): 31703–12. Дои:10.1074 / jbc.M704287200. PMID 17711862.
  61. ^ Woll PS, Моррис JK, Painschab MS, Marcus RK, Kohn AD, Biechele TL, Moon RT, Kaufman DS (январь 2008 г.). «Передача сигналов Wnt способствует развитию гематоэндотелиальных клеток из эмбриональных стволовых клеток человека». Кровь. 111 (1): 122–31. Дои:10.1182 / кровь-2007-04-084186. ЧВК 2200802. PMID 17875805.
  62. ^ Шнайдер В.А., Меркола М. (февраль 2001 г.). «Антагонизм Wnt инициирует кардиогенез у Xenopus laevis». Гены и развитие. 15 (3): 304–15. Дои:10.1101 / gad.855601. ЧВК 312618. PMID 11159911.
  63. ^ Марвин М.Дж., Ди Рокко Дж., Гардинер А., Буш С.М., Лассар А.Б. (февраль 2001 г.). «Ингибирование активности Wnt вызывает формирование сердца из задней мезодермы». Гены и развитие. 15 (3): 316–27. Дои:10.1101 / gad.855501. ЧВК 312622. PMID 11159912.
  64. ^ Уэно С., Вейдингер Дж., Осуги Т., Кон А.Д., Голоб Дж. Л., Пабон Л., Райнеке Х., Мун РТ, Марри К.Э. (июнь 2007 г.). «Двухфазная роль передачи сигналов Wnt / бета-катенин в кардиальной спецификации у рыбок данио и эмбриональных стволовых клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (23): 9685–90. Bibcode:2007ПНАС..104.9685У. Дои:10.1073 / pnas.0702859104. ЧВК 1876428. PMID 17522258.
  65. ^ Виллемс Э., Спиринг С., Давидович Х., Ланье М., Ся З., Доусон М., Кэшман Дж., Меркола М. (август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы пути Wnt эффективно способствуют развитию кардиомиоцитов из мезодермы, происходящей из человеческих эмбриональных стволовых клеток». Циркуляционные исследования. 109 (4): 360–4. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.111.249540. ЧВК 3327303. PMID 21737789.
  66. ^ Берридж П. У., Матса Э, Шукла П., Лин З. К., Чурко Дж. М., Эберт А. Д., Лан Ф., Дике С., Хубер Б., Мордвинкин Н. М., Плевс Дж. Р., Абилез О. Дж., Цуй Б., Голд Дж. Д., Ву Дж. «Химически определенное поколение кардиомиоцитов человека». Методы природы. 11 (8): 855–60. Дои:10.1038 / nmeth.2999. ЧВК 4169698. PMID 24930130.
  67. ^ Калдис П., Пагано М. (декабрь 2009 г.). «Передача сигналов Wnt в митозе». Клетка развития. 17 (6): 749–50. Дои:10.1016 / j.devcel.2009.12.001. PMID 20059944.
  68. ^ Виллерт К., Джонс К.А. (июнь 2006 г.). "Wnt signaling: партия в ядре?". Гены и развитие. 20 (11): 1394–404. Дои:10.1101 / gad.1424006. PMID 16751178.
  69. ^ Ходж, Расс (2016-01-25). «Взлом программ раковых стволовых клеток». medicalxpress.com. Медицинский Экспресс. Получено 2016-02-12.
  70. ^ Schambony A, Wedlich D (2013). Передача сигналов Wnt и миграция ячеек. База данных Madame Curie Bioscience. Landes Bioscience. Получено 7 мая 2013.
  71. ^ Микалицци Д.С., Фарабо С.М., Ford HL (июнь 2010 г.). «Эпителиально-мезенхимальный переход при раке: параллели между нормальным развитием и прогрессированием опухоли». Журнал биологии и неоплазии молочных желез. 15 (2): 117–34. Дои:10.1007 / s10911-010-9178-9. ЧВК 2886089. PMID 20490631.
  72. ^ Abiola M, Favier M, Christodoulou-Vafeiadou E, Pichard AL, Martelly I, Guillet-Deniau I (декабрь 2009 г.). «Активация передачи сигналов Wnt / бета-катенина увеличивает чувствительность к инсулину за счет реципрокной регуляции Wnt10b и SREBP-1c в клетках скелетных мышц». PLOS ONE. 4 (12): e8509. Bibcode:2009PLoSO ... 4.8509A. Дои:10.1371 / journal.pone.0008509. ЧВК 2794543. PMID 20041157.
  73. ^ Милошевич В. и др. Аутокринные цепи Wnt / IL-1β / IL-8 контролируют химиорезистентность в инициирующих клетках мезотелиомы, индуцируя ABCB5.Int. J. Рак, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  74. ^ Хау Л. Р., Браун А. М. (январь 2004 г.). «Передача сигналов Wnt и рак груди». Биология и терапия рака. 3 (1): 36–41. Дои:10.4161 / cbt.3.1.561. PMID 14739782.
  75. ^ Taketo MM (апрель 2004 г.). «Выключение рака, активируемого сигналом Wnt». Природа Генетика. 36 (4): 320–2. Дои:10.1038 / ng0404-320. PMID 15054482.
  76. ^ ДиМео Т.А., Андерсон К., Фадке П., Фан С., Фэн С., Перу С.М., Набер С., Купервассер С. (июль 2009 г.). «Новая сигнатура метастазов в легких связывает передачу сигналов Wnt с самообновлением раковых клеток и эпителиально-мезенхимальным переходом при базальном раке молочной железы». Исследования рака. 69 (13): 5364–73. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4135. ЧВК 2782448. PMID 19549913.
  77. ^ Анастас Дж. Н., Moon RT (январь 2013 г.). «Пути передачи сигналов WNT как терапевтические мишени при раке». Обзоры природы. Рак. 13 (1): 11–26. Дои:10.1038 / nrc3419. PMID 23258168.
  78. ^ Велтерс Х. Дж., Кулкарни Р. Н. (декабрь 2008 г.). «Передача сигналов Wnt: актуальность для биологии бета-клеток и диабета». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 19 (10): 349–55. Дои:10.1016 / j.tem.2008.08.004. PMID 18926717.
  79. ^ Юн Дж. К., Нг А., Ким Б. Х., Бьянко А., Ксавье Р. Дж., Элледж С. Дж. (Июль 2010 г.). «Передача сигналов Wnt регулирует физиологию митохондрий и чувствительность к инсулину». Гены и развитие. 24 (14): 1507–18. Дои:10.1101 / gad.1924910. ЧВК 2904941. PMID 20634317.
  80. ^ Чжай Л., Баллинджер С.В., Мессина Ю.Л. (март 2011 г.). «Роль активных форм кислорода в инсулинорезистентности, вызванной травмой». Молекулярная эндокринология. 25 (3): 492–502. Дои:10.1210 / me.2010-0224. ЧВК 3045736. PMID 21239612.
  81. ^ Грант С.Ф., Торлейфссон Г., Рейнисдоттир И., Бенедиктссон Р., Манолеску А., Сайнс Дж. И др. (Март 2006 г.). «Вариант гена фактора транскрипции 7-подобного 2 (TCF7L2) создает риск диабета 2 типа». Природа Генетика. 38 (3): 320–3. Дои:10,1038 / ng1732. PMID 16415884.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка