WikiDer > WNT5A

WNT5A
WNT5A
Идентификаторы
ПсевдонимыWNT5A, hWnt член семьи 5А
Внешние идентификаторыOMIM: 164975 MGI: 98958 ГомолоГен: 20720 Генные карты: WNT5A
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение WNT5A
Геномное расположение WNT5A
Группа3п14.3Начните55,465,715 бп[1]
Конец55,490,539 бп[1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

7474

22418

Ансамбль

ENSG00000114251

ENSMUSG00000021994

UniProt

P41221

P22725

RefSeq (мРНК)

NM_001256105
NM_003392
NM_001377271
NM_001377272

NM_001256224
NM_009524

RefSeq (белок)

NP_001243034
NP_003383
NP_001364200
NP_001364201

NP_001243153
NP_033550

Расположение (UCSC)Chr 3: 55.47 - 55.49 МбChr 14: 28,5 - 28,53 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок Wnt-5a это белок что у людей кодируется WNT5A ген.[5][6]

Функция

Семейство генов WNT состоит из структурно связанных генов, которые кодируют секретируемый сигнальный липид, модифицированный гликопротеины. Эти белки участвуют в онкогенез и в нескольких процессах развития, включая регуляцию клеточной судьбы и паттерна во время эмбриогенез.[7] Этот ген является членом семейства генов WNT. WNT5A сильно выражен в дермальный сосочек депилированной кожи. Он кодирует белок, демонстрирующий 98%, 98% и 87% аминокислотную идентичность с белком Wnt5a мыши, крысы и xenopus соответственно. Wnts, особенно Wnt5a, также имеют положительную корреляцию и участвуют в воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, туберкулез и атеросклероз. Макрофаги - это центральный игрок и активный секретор Wnt5a как при раке, так и при этих воспалительных заболеваниях.[8][9] Эксперименты, проведенные на эмбрионах Xenopus laevis, выявили, что человеческий frizzled-5 (hFz5) является рецептором лиганда Wnt5a, а передача сигналов Wnt5a / hFz5 опосредует индукцию оси.[6] Однако также было показано, что неканонический Wnt5a связывается с Ror1 / 2, RYK и RTK в зависимости от клеточного и рецепторного контекста, чтобы опосредовать множество функций, начиная от пролиферации, полярности, дифференцировки и апоптоза клеток.[10][11]

Развитие

Ген Wnt5a также является ключевым компонентом заднего развития женского репродуктивного тракта, постнатального развития маточных желез и процесса клеточных и молекулярных реакций, опосредованных эстрогеном.[12] Wnt5a экспрессируется во всей строме эндометрия женских репродуктивных трактов млекопитающих и необходим для развития задней формации мюллерова протоков (шейка матки, влагалище).[13] Исследование отсутствия Wnt5a было выполнено Mericskay et al. на мышах и показали, что передние происходящие от Мюллера структуры (яйцеводы и рога матки) могут быть легко идентифицированы, а задние производные структуры (шейка матки и влагалище) отсутствуют, что свидетельствует о том, что этот ген является необходимым для его развития.[12] Другими членами семейства WNT, которые необходимы для развития репродуктивного тракта, являются Wnt4 и Wnt7a.[13] Неспособность развивать репродуктивный тракт приведет к бесплодию. Ген WNT5A не только отвечает за это образование, но также играет важную роль в постнатальном производстве маточных желез, иначе известном как аденогенез, который необходим для функционирования взрослых.[12] В дополнение к этим двум разработкам Wnt5a он необходим для полного процесса эстроген-опосредованных клеточных и молекулярных ответов.[12]

Лиганды Wnt

Лиганды Wnt классически описываются как действующие аутокринным / паракринным образом.[14][15][16] Wnts также гидрофобны со значительным посттрансляционным пальмитоилированием и гликозилированием.[17][18] Эти посттрансляционные модификации важны для стыковки с частицами внеклеточных липопротеинов, позволяя им перемещаться системно.[19][20] Кроме того, из-за высокой степени гомологии последовательностей между Wnts многие из них характеризуются своим действием ниже по течению.

Клиническое значение

Рак

Wnt5a участвует во многих различных типах рака.[21] Однако не наблюдается устойчивой корреляции между агрессивностью рака и повышающей или понижающей регуляцией передачи сигналов Wnt5a. Было показано, что ген WNT5A кодирует две различные изоформы, каждая из которых выполняет уникальные функции в контексте рака.[22] Две изоформы называются Wnt5a-long (Wnt5a-L) и Wnt5a-short (Wnt5a-S), потому что Wnt5a-L на 18 аминокислот длиннее, чем Wnt5a-S.[22] Эти 18 аминокислот, по-видимому, играют противоположную роль в развитии рака. В частности, Wnt5a-L ингибирует пролиферацию, а Wnt5a-S увеличивает пролиферацию.[22] Это может объяснить расхождения в отношении роли Wnt5a в различных раковых заболеваниях; однако значение этих двух изоформ до конца не выяснено.[23] Повышенные уровни бета-катенина как в первичных, так и в метастазах злокачественной меланомы коррелировали с улучшением выживаемости и снижением клеточных маркеров пролиферации.[24]

Сердечно-сосудистые заболевания

Все больше доказательств того, что Wnt5a участвует в хронических воспалительных заболеваниях.[25] В частности, Wnt5a причастен к атеросклерозу.[26] [27]Ранее сообщалось, что существует связь между экспрессией мРНК Wnt5a и белка и гистопатологической серьезностью атеросклеротических поражений человека, а также совместной экспрессией Wnt5a и TLR4 в пенистых клетках / макрофагах атеросклеротических поражений мыши и человека.[28][29] Однако роль белков Wnt в процессе и развитии воспаления при атеросклерозе и других воспалительных состояниях еще не ясна.

Терапия

Некоторые из преимуществ воздействия на этот сигнальный путь включают:[30]

• Многие из нынешних противоопухолевых препаратов, нацеленных на ДНК, несут в себе риск возникновения вторичных опухолей или дополнительных первичных раков.

• Предпочтительно уничтожение быстро реплицирующихся злокачественных клеток с помощью цитотоксических агентов вызывает серьезные побочные эффекты, повреждая нормальные клетки, особенно гемопоэтические клетки, клетки кишечника, волосяные фолликулы и половые клетки.

• Дифференцированные опухолевые клетки в состоянии покоя, как правило, не подвержены действию лекарств, что может быть причиной рецидива опухоли.

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000114251 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021994 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Кларк CC, Коэн I, Эйхштеттер I, Канниццаро ​​Л.А., Макферсон Д.Д., Васмут Дж.Дж., Иоццо Р.В. (ноябрь 1993 г.). «Молекулярное клонирование человеческого протоонкогена Wnt-5A и картирование гена (WNT5A) на хромосоме 3p14-p21». Геномика. 18 (2): 249–60. Дои:10.1006 / geno.1993.1463. PMID 8288227.
  6. ^ а б «Entrez Gene: семейство сайтов интеграции MMTV бескрылого типа WNT5A, член 5A».
  7. ^ Бхатт П.М., Малгор Р. (ноябрь 2014 г.). «Wnt5a: участник патогенеза атеросклероза и других воспалительных заболеваний». Атеросклероз. 237 (1): 155–62. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2014.08.027. ЧВК 4252768. PMID 25240110.
  8. ^ Блюменталь, Антье; Элерс, Стефан; Лаубер, Йорг; Буэр, Ян; Ланге, Кристоф; Гольдманн, Торстен; Гейне, Хольгер; Брандт, Эрнст; Рейлинг, Норберт (1 августа 2006 г.). «Гомолог Wingless WNT5A и его рецептор Frizzled-5 регулируют воспалительные реакции мононуклеарных клеток человека, вызванные микробной стимуляцией». Кровь. 108 (3): 965–973. Дои:10.1182 / кровь-2005-12-5046. ISSN 0006-4971. PMID 16601243. S2CID 13491469.
  9. ^ Сен, Малини; Чаморро, Марио; Райферт, Джек; Корр, Марипат; Карсон, Деннис А. (2001-04-01). «Блокада передачи сигналов Wnt-5A / Frizzled 5 ингибирует активацию ревматоидных синовиоцитов». Артрит и ревматизм. 44 (4): 772–781. Дои:10.1002 / 1529-0131 (200104) 44: 4 <772 :: aid-anr133> 3.0.co; 2-л. ISSN 1529-0131. PMID 11315916.
  10. ^ Гордон, Майкл Д .; Нуссе, Рул (11 августа 2006 г.). «Передача сигналов Wnt: множественные пути, множественные рецепторы и множественные факторы транскрипции». Журнал биологической химии. 281 (32): 22429–22433. Дои:10.1074 / jbc.R600015200. ISSN 0021-9258. PMID 16793760.
  11. ^ Микелс, Аманда; Минами, Ясухиро; Нуссе, Рул (30 октября 2009 г.). «Рецептору Ror2 требуется активность тирозинкиназы для передачи сигнала Wnt5A». Журнал биологической химии. 284 (44): 30167–30176. Дои:10.1074 / jbc.M109.041715. ISSN 0021-9258. ЧВК 2781572. PMID 19720827.
  12. ^ а б c d Мерискей М., Китайевски Дж., Сассун Д. (май 2004 г.). «Wnt5a необходим для правильного эпителиально-мезенхимального взаимодействия в матке». Развитие. 131 (9): 2061–72. Дои:10.1242 / dev.01090. PMID 15073149.
  13. ^ а б Хаяси К., Йошиока С., Рирдон С. Н., Ракер Э. Б., Спенсер Т. Е., ДеМайо Ф. Дж., Лайдон Дж. П., Маклин Дж. А. (февраль 2011 г.). «WNT в матке новорожденных мышей: потенциальная регуляция развития эндометриальных желез». Биология размножения. 84 (2): 308–19. Дои:10.1095 / биолрепрод.110.088161. ЧВК 3071266. PMID 20962251.
  14. ^ Корбетт Л., Манн Дж., Манн Д.А. (01.01.2015). «Неканонический Wnt преобладает в активированных звездчатых клетках печени крыс, влияя на выживание HSC и паракринную стимуляцию клеток Купфера». PLOS ONE. 10 (11): e0142794. Bibcode:2015PLoSO..1042794C. Дои:10.1371 / journal.pone.0142794. ЧВК 4643911. PMID 26566235.
  15. ^ Клеверс Х., Нуссе Р. (июнь 2012 г.). «Передача сигналов Wnt / β-катенина и заболевание». Ячейка. 149 (6): 1192–205. Дои:10.1016 / j.cell.2012.05.012. PMID 22682243.
  16. ^ Анагносту Ш., Шепард PR (декабрь 2008 г.). «Глюкоза вызывает аутокринную активацию пути Wnt / бета-катенин в клеточных линиях макрофагов». Биохимический журнал. 416 (2): 211–8. Дои:10.1042 / BJ20081426. PMID 18823284. S2CID 1178267.
  17. ^ Логан С.Ю., Нусс Р. (2004-10-08). «Путь передачи сигналов Wnt в развитии и болезни». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 20 (1): 781–810. CiteSeerX 10.1.1.322.311. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.20.010403.113126. PMID 15473860.
  18. ^ Кураёси М., Ямамото Х., Изуми С., Кикучи А. (март 2007 г.). «Посттрансляционное пальмитоилирование и гликозилирование Wnt-5a необходимы для передачи сигналов». Биохимический журнал. 402 (3): 515–23. Дои:10.1042 / BJ20061476. ЧВК 1863570. PMID 17117926.
  19. ^ Панакова Д., Спронг Х., Маруа Э., Тиле С., Итон С. (май 2005 г.). «Липопротеиновые частицы необходимы для передачи сигналов Hedgehog и Wingless». Природа. 435 (7038): 58–65. Bibcode:2005Натура.435 ... 58П. Дои:10.1038 / природа03504. PMID 15875013. S2CID 4347286.
  20. ^ Neumann S, Coudreuse DY, van der Westhuyzen DR, Eckhardt ER, Korswagen HC, Schmitz G, Sprong H (март 2009 г.). «Wnt3a млекопитающих высвобождается на липопротеиновых частицах». Движение. 10 (3): 334–43. Дои:10.1111 / j.1600-0854.2008.00872.x. HDL:1874/33221. PMID 19207483. S2CID 29594183.
  21. ^ Asem MS, Buechler S, Wates RB, Miller DL, Stack MS (август 2016 г.). «Передача сигналов Wnt5a при раке». Рак. 8 (9): 79. Дои:10.3390 / раки8090079. ЧВК 5040981. PMID 27571105.
  22. ^ а б c Бауэр М., Бенар Дж, Гаастерланд Т., Виллерт К., Каппеллен Д. (2013). «WNT5A кодирует две изоформы с разными функциями при раке». PLOS ONE. 8 (11): e80526. Bibcode:2013PLoSO ... 880526B. Дои:10.1371 / journal.pone.0080526. ЧВК 3832467. PMID 24260410.
  23. ^ Кумават К., Госенс ​​Р. (февраль 2016 г.). «WNT-5A: сигналы и функции при здоровье и болезни». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 73 (3): 567–87. Дои:10.1007 / s00018-015-2076-у. ЧВК 4713724. PMID 26514730.
  24. ^ Чиен, Энди Дж .; Мур, Эрин С .; Lonsdorf, Anke S .; Куликаускас, Римма М .; Ротберг, Бонни Гулд; Бергер, Аарон Дж .; Майор, Майкл Б .; Hwang, Sam T .; Римм, Дэвид Л. (27 января 2009 г.). «Активированная передача сигналов Wnt / ß-катенина в меланоме связана со снижением пролиферации в опухолях пациентов и на модели меланомы на мышах». Труды Национальной академии наук. 106 (4): 1193–1198. Bibcode:2009PNAS..106.1193C. Дои:10.1073 / pnas.0811902106. ISSN 0027-8424. ЧВК 2626610. PMID 19144919.
  25. ^ Като М, Като М (2007). «STAT3-индуцированная сигнальная петля WNT5A в эмбриональных стволовых клетках, нормальных тканях взрослого человека, хроническое персистирующее воспаление, ревматоидный артрит и рак (обзор)». Int. J. Mol. Med. 19 (2): 273–8. PMID 17203201.
  26. ^ Bhatt, Pooja M .; Малгор, Рамиро (2014). «Wnt5a: участник патогенеза атеросклероза и других воспалительных заболеваний». Атеросклероз. 237 (1): 155–162. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2014.08.027. ЧВК 4252768. PMID 25240110.
  27. ^ Акумианакис, Иоаннис; Санна, Фабио; Маргаритис, Мариос; Бади, Илеана; Акави, Надя; Хердман, Лаура; Коутиньо, Патрисия; Фэган, Гарри; Антонопулос, Алексиос С. (18.09.2019). «WNT5A, полученный из жировой ткани, регулирует передачу сигналов окислительно-восстановительного потенциала в сосудах при ожирении посредством USP17 / RAC1-опосредованной активации НАДФН-оксидаз». Научная трансляционная медицина. 11 (510): eaav5055. Дои:10.1126 / scitranslmed.aav5055. HDL:1983 / a397d5fa-6ef7-474a-a60f-4f8bb2bd4986. ISSN 1946-6234. ЧВК 7212031. PMID 31534019.
  28. ^ Bhatt, Pooja M .; Льюис, Кристофер Дж .; Дом, Дениз Л .; Keller, Chad M .; Кон, Леонард Д .; Серебро, Митчелл Дж .; Макколл, Келли Д.; Goetz, Douglas J .; Малгор, Рамиро (01.01.2012). «Повышенная экспрессия мРНК Wnt5a при запущенных атеросклеротических поражениях и обработанных окисленными ЛПНП человеческих макрофагах, полученных из моноцитов». Открытый журнал кровообращения и сосудов. 5: 1–7. Дои:10.2174/1877382601205010001. ISSN 1877-3826. ЧВК 4270053. PMID 25530821.
  29. ^ Christman, Mark A .; Goetz, Douglas J .; Дикерсон, Эрик; Макколл, Келли Д.; Льюис, Кристофер Дж .; Бененсия, Фабиан; Серебро, Митчелл Дж .; Кон, Леонард Д .; Малгор, Рамиро (01.06.2008). «Wnt5a экспрессируется в атеросклеротических поражениях мышей и людей». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 294 (6): H2864 – H2870. Дои:10.1152 / ajpheart.00982.2007. ISSN 0363-6135. PMID 18456733.
  30. ^ Дильманн, Сюзанна; фон Кнебель Добериц, Магнус (10 февраля 2005 г.). «Путь Wnt / β-катенин как молекулярная мишень для будущих противораковых терапевтических средств». Международный журнал рака. 113 (4): 515–524. Дои:10.1002 / ijc.20609. ISSN 1097-0215. PMID 15472907. S2CID 72668377.

дальнейшее чтение