WikiDer > Гликозилирование - Википедия

Glycosylation - Wikipedia

Гликозилирование (смотрите также химическое гликозилирование) - реакция, в которой углевод, т.е. гликозильный донор, присоединен к гидроксилу или другой функциональной группе другой молекулы ( гликозильный акцептор). В биологии гликозилирование в основном относится, в частности, к ферментативному процессу, который связывает гликаны к белки, или другой Органические молекулы, но на самом деле эта химическая реакция также может быть неферментативной. Ферментативный процесс производит одно из основных биополимеры в клетках (вместе с ДНК, РНК, и белки). Гликозилирование - это форма совместной трансляции и посттрансляционная модификация. Гликаны выполняют множество структурных и функциональных ролей в мембранных и секретируемых белках.[1] Большинство белков синтезируется в шероховатой эндоплазматической сети подвергаются гликозилированию. Это ферментнаправленный сайт-специфический процесс, в отличие от неферментативной химической реакции гликирования. Гликозилирование также присутствует в цитоплазма и ядро ​​как О-GlcNAc модификация. Агликозилирование - это особенность сконструированных антител для обхода гликозилирования.[2][3] Производятся пять классов гликанов:

Цель

Гликозилирование - это процесс, при котором углевод является ковалентно прикреплен к цели макромолекулаобычно белки и липиды. Эта модификация выполняет различные функции.[4] Например, некоторые белки не сворачиваются правильно, если они не гликозилированы.[1] В других случаях белки нестабильны, если они не содержат олигосахариды связаны на амид азот определенных аспарагин остатки. Влияние гликозилирования на сворачивание и стабильность гликопротеин двоякий. Во-первых, хорошо растворимые гликаны могут оказывать прямое физико-химическое стабилизирующее действие. Во-вторых, N-связанные гликаны опосредуют критическую контрольную точку качества при сворачивании гликопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме.[5] Гликозилирование также играет роль в межклеточной адгезии (механизм, используемый клетками иммунная система) через сахар-связывающие белки называется лектины, которые распознают определенные углеводные фрагменты.[1] Гликозилирование является важным параметром в оптимизации многих препаратов на основе гликопротеинов, таких как моноклональные антитела.[5] Гликозилирование также лежит в основе Группа крови АВО система. Это наличие или отсутствие гликозилтрансферазы что диктует, какая группа крови антигены представлены и, следовательно, показаны специфичности антител. Эта иммунологическая роль вполне могла способствовать диверсификации гетерогенности гликанов и создавать барьер для зоонозный передача вирусов.[6] Кроме того, вирусы часто используют гликозилирование для защиты лежащего в основе вирусного белка от иммунного распознавания. Ярким примером является плотный гликановый экран шипа оболочки Вирус иммунодефицита человека.[7]

В целом, гликозилирование необходимо понимать с помощью вероятного давления эволюционного отбора, которое его сформировало. В одной модели диверсификацию можно рассматривать исключительно как результат эндогенной функциональности (например, торговля ячейками). Однако более вероятно, что диверсификация обусловлена ​​уклонением от механизма заражения патогенами (например, Helicobacter присоединение к концевым остаткам сахарида), и это разнообразие внутри многоклеточного организма затем используется эндогенно.

Разнообразие гликопротеинов

Гликозилирование увеличивает разнообразие в протеом, потому что почти каждый аспект гликозилирования может быть изменен, включая:

  • Гликозидная связь- сайт гликановой связи
  • Состав гликанов - типы сахаров, которые связаны с данным белком.
  • Структура гликана - может быть неразветвленной или разветвленной цепью сахаров.
  • Длина гликана - олигосахариды с короткой или длинной цепью

Механизмы

Существуют различные механизмы гликозилирования, хотя большинство из них имеют несколько общих черт:[1]

Типы

N-связанное гликозилирование

Основная статья: N-связанное гликозилирование

N-связанное гликозилирование является очень распространенной формой гликозилирования и важно для сворачивания многих эукариотических гликопротеинов, а также для межклеточных и клеточных процессов.внеклеточный матрикс вложение. В N-связанный процесс гликозилирования происходит в эукариоты в просвете эндоплазматической сети и широко в археи, но очень редко в бактерии. Помимо своей функции в сворачивании белков и прикреплении клеток, N-связанные гликаны белка могут модулировать функцию белка, в некоторых случаях действуя как переключатель включения / выключения.

О-связанное гликозилирование

Основная статья: О-связанное гликозилирование

О-связанное гликозилирование представляет собой форму гликозилирования, которое происходит в эукариоты в аппарат Гольджи,[9] но также встречается в археи и бактерии.

Гликозилирование фосфосерина

Ксилоза, фукоза, манноза, и GlcNAc фосфосерин гликаны сообщалось в литературе. Фукоза и GlcNAc были обнаружены только в Dictyostelium discoideum, манноза в Leishmania mexicana, и ксилоза в Trypanosoma cruzi. Манноза недавно была обнаружена у позвоночного животного, мыши, Mus musculus, на поверхности рецептора ламинина альфа-дистрогликан4. Было высказано предположение, что это редкое открытие может быть связано с тем фактом, что альфа-дистрогликан высоко консервативен от низших позвоночных до млекопитающих.[10]

C-маннозилирование

Молекула маннозы присоединена к C2 первого триптофана последовательности

А манноза сахар добавлен в первый триптофан остаток в последовательности W – X – X – W (W означает триптофан; X - любая аминокислота). А Связь C-C образуется между первым углеродом альфа-манноза и второй углерод триптофана.[11] Однако не все последовательности, имеющие этот паттерн, маннозилированы. Было установлено, что на самом деле только две трети и что предпочтение отдается второму аминокислота быть одним из полярных (Сер, Ала, Gly и Thr) для того, чтобы произошло маннозилирование. Недавно произошел прорыв в технике предсказания того, будет ли последовательность иметь сайт маннозилирования, который обеспечивает точность 93% по сравнению с точностью 67%, если мы просто рассматриваем мотив WXXW.[12]

Тромбоспондины являются одним из белков, наиболее часто модифицируемых таким образом. Однако есть еще одна группа белков, которые подвергаются C-маннозилирование, тип I цитокиновые рецепторы.[13] C-маннозилирование необычно, потому что сахар связан с углерод а не реактивный атом, такой как азот или же кислород. В 2011 году была определена первая кристаллическая структура белка, содержащего этот тип гликозилирования, - компонента 8 комплемента человека.[14] В настоящее время установлено, что 18% человеческого белки, секретный и трансмембранный подвергаются процессу C-маннозилирования.[12] Многочисленные исследования показали, что этот процесс играет важную роль в секреции Тромбоспондин 1 типа содержащие белки, которые сохраняются в эндоплазматический ретикулум если они не подвергаются C-маннозилированию[12] Это объясняет, почему тип цитокиновые рецепторы, рецептор эритропоэтина остался в эндоплазматический ретикулум если в нем отсутствуют сайты C-маннозилирования.[15]

Формирование якорей GPI (глипиация)

Глипиация это особая форма гликозилирования, при которой образуется GPI якорь. В этом виде гликозилирования белок присоединяется к липидному якору через гликановую цепь. (Смотрите также пренилирование.)

Химическое гликозилирование

Гликозилирование также можно осуществить с помощью инструментов синтетическая органическая химия. В отличие от биохимических процессов, синтетическая гликохимия в значительной степени полагается на защитные группы.[16] (например, 4,6-О-бензилиден) для достижения желаемой региоселективности. Другой проблемой химического гликозилирования является стереоселективность, заключающаяся в том, что каждая гликозидная связь имеет два стерео-результата, α / β или СНГ/транс. Обычно α- или СНГ-гликозид сложнее синтезировать.[17] Были разработаны новые методы, основанные на участии растворителя или образовании бициклических ионов сульфония в качестве хирально-вспомогательных групп.[18]

Неферментативное гликозилирование

Неферментативное гликозилирование также известно как гликирование или неферментативное гликозилирование. Это спонтанная реакция и разновидность посттрансляционная модификация белков, то есть изменяет их структуру и биологическую активность. Это ковалентный привязанность между карбонильная группа редуцирующего сахара (в основном глюкозы и фруктозы) и аминокислоты боковая цепь белка. В этом процессе вмешательство эзима не требуется. Он проходит поперек и вблизи водных каналов и выступающих канальцев.[19]

Сначала в результате реакции образуются временные молекулы, которые позже претерпевают различные реакции (Перестановки Амадори, База Шиффа реакции, Реакции Майяра, сшивки...) и образуют постоянные остатки, известные как Конечные продукты с улучшенным гликированием (ВОЗРАСТ).

AGE накапливаются в долгоживущих внеклеточных белках, таких как коллаген[20] который является наиболее гликированным и структурно богатым белком, особенно у людей. Кроме того, некоторые исследования показали лизин может вызвать спонтанное неферментативное гликозилирование.[21]

Роль ВОЗРАСТА

AGE несут ответственность за многие вещи. Эти молекулы играют важную роль, особенно в питании, они отвечают за коричневатый цвет, а также за аромат и вкус некоторых продуктов. Доказано, что приготовление пищи при высокой температуре приводит к получению различных пищевых продуктов с высоким уровнем AGE.[22]

Повышенный уровень AGE в организме напрямую влияет на развитие многих заболеваний. Это имеет прямое отношение к сахарный диабет 2 типа что может привести к множеству осложнений, таких как: катаракта, почечная недостаточность, повреждение сердца ...[23] А если они присутствуют на пониженном уровне, снижается эластичность кожи, что является важным признаком старения.[20]

Они также являются предшественниками многих гормоны и регулируют и модифицируют свои рецепторные механизмы на ДНК уровень.[20]

Дегликозилирование

Они разные ферменты убрать гликаны от белки или удалите часть сахар цепь.

Регулирование передачи сигналов Notch

Notch сигнализация является сигнальным путем клетки, роль которого, среди прочего, заключается в контроле дифференциация клеток процесс в эквиваленте клетки-предшественники.[24] Это означает, что это имеет решающее значение для эмбрионального развития, поскольку на мышах было проверено, что удаление гликанов в белках Notch может привести к эмбриональная смерть или пороки развития жизненно важных органов, таких как сердце.[25]

Некоторые из специфических модуляторов, управляющих этим процессом: гликозилтрансферазы расположен в Эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи.[26] Белки Notch проходят через эти органеллы в процессе созревания и могут подвергаться различным типам гликозилирования: N-связанное гликозилирование и О-связанное гликозилирование (более конкретно: О-связанная глюкоза и О-связанная фукоза).[24]

Все белки Notch модифицированы O-фукозой, потому что у них есть общая черта: O-фукозилирование. консенсусные последовательности.[24] Одним из модуляторов, которые вмешиваются в этот процесс, является Fringe, гликозилтрансфераза, которая модифицирует O-фукозу для активации или деактивации частей передачи сигналов, действуя как положительный или отрицательный регулятор соответственно.[26]

Клинический

Существует три типа нарушений гликозилирования, отсортированных по типу изменений, вносимых в процесс гликозилирования: врожденные изменения, приобретенные изменения и неферментативные приобретенные изменения.

  • Врожденные изменения: Более 40 врожденные нарушения гликозилирования (CGD) были зарегистрированы у людей.[27] Их можно разделить на четыре группы: нарушения белков. N-гликозилирование, нарушения белка О-гликозилирование, нарушения гликозилирования липидов и нарушения других путей гликозилирования и множественных путей гликозилирования. Эффективное лечение любого из этих расстройств неизвестно. 80% из них влияют на нервную систему.[нужна цитата]
  • Приобретены переделки: Во второй группе основными заболеваниями являются инфекционные заболевания, аутоиммунные заболевания или же рак. В этих случаях изменения гликозилирования являются причиной определенных биологических событий. Например, в Ревматоидный артрит (РА), организм пациента вырабатывает антитела против фермента лимфоцитов галактозилтрансферазы, который ингибирует гликозилирование IgG. Следовательно, изменения в N-гликозилировании вызывают иммунодефицит, связанный с этим заболеванием. Во второй группе мы также можем найти расстройства, вызванные: мутации на ферменты, которые контролируют гликозилирование белков Notch, таких как Синдром Алажиля.[26]
  • Неферментативные приобретенные изменения: Неферментативные нарушения также бывают приобретенными, но они возникают из-за недостатка ферментов, которые прикрепляют олигосахариды к белку. В этой группе выделяются следующие болезни: Болезнь Альцгеймера и сахарный диабет. [28]

Все эти заболевания сложно диагностировать, потому что они поражают не только один орган, но и многие из них, причем по-разному. Как следствие, их трудно лечить. Однако благодаря многим достижениям, достигнутым в секвенирование следующего поколения, ученые теперь могут лучше понять эти расстройства и открыли новые CDG.[29]

Влияние на терапевтическую эффективность

Сообщалось, что гликозилирование у млекопитающих может улучшить терапевтическую эффективность биотерапия. Например, терапевтическая эффективность рекомбинантных человеческий интерферон гамма, выражено в HEK 293 платформа, была улучшена против лекарственной устойчивости рак яичников Сотовые линии.[30]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Варки А, изд. (2009). Основы гликобиологии (2-е изд.). Издательство Cold Spring Harbor Laboratories Press. ISBN 978-0-87969-770-9.
  2. ^ Юнг СТ, Канг Т.Х., Келтон В., Георгиу Г. (декабрь 2011 г.). «Обход гликозилирования: разработка агликозилированных полноразмерных антител IgG для терапии человека». Текущее мнение в области биотехнологии. 22 (6): 858–67. Дои:10.1016 / j.copbio.2011.03.002. PMID 21420850.
  3. ^ «Трансгенные растения Nicotiana tabacum L. экспрессируют агликозилированное моноклональное антитело с противоопухолевой активностью ». Biotecnologia Aplicada. 2013.
  4. ^ Дрикамер К., Тейлор М.Е. (2006). Введение в гликобиологию (2-е изд.). Oxford University Press, США. ISBN 978-0-19-928278-4.
  5. ^ а б Далзил М., Криспин М., Сканлан К.Н., Зицманн Н., Двек Р.А. (январь 2014 г.). «Новые принципы терапевтического использования гликозилирования». Наука. 343 (6166): 1235681. Дои:10.1126 / наука.1235681. PMID 24385630. S2CID 206548002.
  6. ^ Криспин М., Харви Д. Д., Битто Д., Бономелли С., Эджворт М., Скривенс Дж. Х., Хьюсконен Дж. Т., Боуден Т. А. (март 2014 г.). «Структурная пластичность гликома вируса леса Семлики при межвидовой передаче». Журнал протеомных исследований. 13 (3): 1702–12. Дои:10.1021 / pr401162k. ЧВК 4428802. PMID 24467287.
  7. ^ Crispin M, Doores KJ (апрель 2015 г.). «Нацеливание на гликаны, полученные из хозяина, на вирусы с оболочкой для разработки вакцины на основе антител». Текущее мнение в вирусологии. Вирусный патогенез • Профилактические и лечебные вакцины. 11: 63–9. Дои:10.1016 / j.coviro.2015.02.002. ЧВК 4827424. PMID 25747313.
  8. ^ Уолш C (2006). Посттрансляционная модификация белков: расширение возможностей природы. Roberts and Co. Publishers, Энглвуд, Колорадо. ISBN 978-0974707730.
  9. ^ Флинн РГ (2008). Биотехнологии и биоинженерия. Nova Publishers. С. 45 и далее. ISBN 978-1-60456-067-1.
  10. ^ Йошида-Моригути Т., Ю Л., Сталнакер С.Х., Дэвис С., Кунц С., Мэдсон М., Олдстоун М.Б., Шахтер Х., Уэллс Л., Кэмпбелл К.П. (январь 2010 г.). "О-Маннозил-фосфорилирование альфа-дистрогликана необходимо для связывания ламинина ». Наука. 327 (5961): 88–92. Bibcode:2010Sci ... 327 ... 88Y. Дои:10.1126 / наука.1180512. ЧВК 2978000. PMID 20044576.
  11. ^ Ихара, Йошито. «C-маннозилирование: модификация триптофана в клеточных белках». Гликонаука: биология и медицина.
  12. ^ а б c Юлениус, Карин (май 2007 г.). «NetCGlyc 1.0: предсказание сайтов C-маннозилирования у млекопитающих, К. Юлениус (2007)». Гликобиология. 17 (8): 868–876. Дои:10.1093 / гликоб / cwm050. PMID 17494086.
  13. ^ Александра, Щербакова. «C-маннозилирование поддерживает сворачивание и повышает стабильность тромбоспондиновых повторов». Получено 2 ноября 2020.
  14. ^ Лавлейс Л.Л., Купер С.Л., Содетц Дж. М., Лебиода Л. (2011). «Структура человеческого белка C8 обеспечивает понимание механизма образования пор мембраны комплементом». J Biol Chem. 286 (20): 17585–92. Дои:10.1074 / jbc.M111.219766. ЧВК 3093833. PMID 21454577.
  15. ^ Йошимура (июнь 1992 г.). «Мутации в мотиве Trp-Ser-X-Trp-Ser рецептора эритропоэтина отменяют процессинг, связывание лиганда и активацию рецептора». Журнал биологической химии. 267 (16): 11619–25. PMID 1317872.
  16. ^ Крич Д. (август 2010 г.). «Механизм реакции химического гликозилирования». Отчеты о химических исследованиях. 43 (8): 1144–53. Дои:10.1021 / ar100035r. PMID 20496888.
  17. ^ Нигудкар С.С., Демченко А.В. (май 2015). "СНГ-Гликозилирование как движущая сила прогресса в химии синтетических углеводов ». Химическая наука. 6 (5): 2687–2704. Дои:10.1039 / c5sc00280j. ЧВК 4465199. PMID 26078847.
  18. ^ Fang T, Gu Y, Huang W, Boons GJ (март 2016 г.). «Механизм гликозилирования аномерных сульфониевых ионов». Журнал Американского химического общества. 138 (9): 3002–11. Дои:10.1021 / jacs.5b08436. ЧВК 5078750. PMID 26878147.
  19. ^ Генле, Томас; Дуэраш, Аня; Вайц, Александр; Рак, Майкл; Моекель, Ульрике (1 ноября 2020 г.). «Реакции гликирования мицелл казеина». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 64 (14): 2953–2961. Дои:10.1021 / acs.jafc.6b00472. PMID 27018258.
  20. ^ а б c Baynes, J. W .; Лима, М. (2013). Энциклопедия биологической химии. С. 405–411. ISBN 978-0-12-378631-9.
  21. ^ Свяжтецка Д., Костыра Х. и Свящтецкий А. (2010), Влияние гликированных белков гороха на активность свободно плавающих и иммобилизованных бактерий. J. Sci. Продовольственное сельское хозяйство., 90: 1837-1845. DOI: 10.1002 / jsfa.4022
  22. ^ Гилл В., Кумар В., Сингх К., Кумар А., Ким Дж. Дж. Конечные продукты с улучшенным гликированием (AGE) могут быть разительной связью между современной диетой и здоровьем. Биомолекулы. 2019 17 декабря; 9 (12): 888. DOI: 10.3390 / biom9120888. PMID: 31861217; PMCID: PMC6995512.
  23. ^ Ансари Н.А., Рашид З. [Неферментативное гликирование белков: от диабета до рака]. Биомед Хим. 2010 март-апрель; 56 (2): 168-78. Русский. DOI: 10.18097 / pbmc20105602168. PMID: 21341505.
  24. ^ а б c Хейнс, Николь (октябрь 2003 г.). «Гликозилирование регулирует передачу сигналов Notch». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 4 (10): 786–797. Дои:10.1038 / nrm1228. PMID 14570055. S2CID 22917106. Получено 1 ноября 2020.
  25. ^ Стэнли, Памела; Окадзима, Тэцуя (2010). «Роли гликозилирования в передаче сигналов Notch». Актуальные темы биологии развития. 92: 131–164. Дои:10.1016 / S0070-2153 (10) 92004-8. ISBN 9780123809148. PMID 20816394. Получено 2 ноября 2020.
  26. ^ а б c Хидеюки, Такеучи (17 октября 2014 г.). «Значение гликозилирования в передаче сигналов Notch». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 453 (2): 235–42. Дои:10.1016 / j.bbrc.2014.05.115. ЧВК 4254162. PMID 24909690. Получено 2 ноября 2020.
  27. ^ Jaeken J (2013). «Врожденные нарушения гликозилирования». Детская неврология, часть III. Справочник по клинической неврологии. 113. С. 1737–43. Дои:10.1016 / B978-0-444-59565-2.00044-7. ISBN 9780444595652. PMID 23622397.
  28. ^ Хименес Мартинес, Мария дель Кармен (январь – март 2002 г.). "Alteraciones de la glicosilación en enfermedades humanas". Rev Inst Nal Enf Resp Mex. 15: 39-47. Получено 2 ноября 2020.
  29. ^ С. Кейн, Меган (4 февраля 2016 г.). «Митотическая внутригенная рекомбинация: механизм выживания при нескольких врожденных нарушениях гликозилирования». Американский журнал генетики человека. 98 (2): 339–46. Дои:10.1016 / j.ajhg.2015.12.007. ЧВК 4746335. PMID 26805780. Получено 1 ноября 2020.
  30. ^ Разаги А., Виллакрес С., Юнг В., Машкур Н., Батлер М., Оуэнс Л., Хайманн К. (октябрь 2017 г.). «Повышенная терапевтическая эффективность экспрессированного рекомбинантного гамма-интерферона млекопитающих против клеток рака яичников». Экспериментальные исследования клеток. 359 (1): 20–29. Дои:10.1016 / j.yexcr.2017.08.014. PMID 28803068. S2CID 12800448.

внешняя ссылка