WikiDer > Эфрин

Ephrin
Эфрин
PDB 2hle EBI.jpg
Эктодомены белкового комплекса Ephb4-Ephrinb2
Идентификаторы
СимволЭфрин
PfamPF00812
Pfam кланCL0026
ИнтерПроIPR001799
PROSITEPDOC01003
SCOP21 кг / Объем / СУПФАМ
CDDcd02675
Мембранома70

Эфринс (также известен как лиганды эфрина или же Белки, взаимодействующие с рецепторами семейства Eph) находятся семейство белков которые служат лиганды из рецептор eph. Рецепторы Eph, в свою очередь, составляют самое большое известное подсемейство рецепторные протеин-тирозинкиназы (РТК).

Поскольку лиганды эфрина (эфрины) и рецепторы Eph (Ephs) являются мембраносвязанные белки, связывание и активация внутриклеточных сигнальных путей Eph / ephrin может происходить только через прямые межклеточное взаимодействие. Передача сигналов эфрина / эфрина регулирует множество биологических процессов во время эмбриональное развитие в том числе наведение конусов роста аксонов,[1] формирование границ тканей,[2] миграция клеток, и сегментация.[3] Кроме того, недавно было установлено, что передача сигналов эфрина / эфрина играет важную роль в поддержании нескольких процессов во взрослом возрасте, включая долгосрочное потенцирование,[4] ангиогенез,[5] и стволовая клетка дифференциация.[6]

Классификация

Лиганды эфрина делятся на два подкласса эфрина-A и эфрина-B в зависимости от их структуры и связи с клеточной мембраной. Эфрин-As прикреплены к мембране с помощью гликозилфосфатидилинозитол (GPI) и не имеют цитоплазматического домена, в то время как эфрин-B прикреплены к мембране одним трансмембранным доменом, который содержит короткий цитоплазматический домен. PDZ-привязка мотив. Гены, кодирующие белки эфрин-А и эфрин-В, обозначены как EFNA и EFNB соответственно. Рецепторы Eph, в свою очередь, классифицируются как EphAs или EphB на основе их связывающая аффинность для лигандов эфрина-A или эфрина-B.[7]

Из восьми эфринов, которые были идентифицированы у людей, есть пять известных лигандов эфрина-A (эфрин-A1-5), которые взаимодействуют с девятью EphAs (EphA1-8 и EphA10) и тремя лигандами эфрина-B (эфрин-B1-3). которые взаимодействуют с пятью EphB (EphB1-4 и EphB6).[4][8] Eph определенного подкласса демонстрируют способность связываться с высоким сродством со всеми эфринами соответствующего подкласса, но в целом практически не имеют перекрестного связывания с эфринами противоположного подкласса.[9] Однако есть несколько исключений из этой специфичности связывания внутри подкласса, поскольку недавно было показано, что эфрин-B3 может привязать и активировать EPH рецептор A4 и эфрин-А5 можно привязать и активировать Eph рецептор B2.[10] EphAs / ephrin-As обычно связываются с высокой аффинностью, что частично можно объяснить тем фактом, что ephrinAs взаимодействуют с EphAs по механизму «замок-и-ключ», который требует мало конформационное изменение EphAs при связывании лиганда. Напротив, EphB обычно связываются с более низким сродством, чем EphAs / ephring-As, поскольку они используют механизм «индуцированного соответствия», который требует большего конформационного изменения EphB для связывания эфрина-B.[11]

Функция

Аксонное руководство

Во время разработки Центральная нервная система Передача сигналов эфрина / эфрина играет решающую роль в межклеточной миграции нескольких типов нейронов. аксоны в их целевые места назначения. Передача сигналов эфрина / эфрина контролирует управление аксонами нейронов через их способность подавлять выживание аксонов. шишки, который отталкивает мигрирующий аксон от места активации Eph / ephrin.[12] Конусы роста мигрирующих аксонов не просто реагируют на абсолютные уровни Eph или эфринов в клетках, с которыми они контактируют, но скорее реагируют на относительные уровни экспрессии Eph и эфрина,[13] который позволяет мигрирующим аксонам, которые экспрессируют Ephs или ephrins, направляться вдоль градиентов Eph или ephrin экспрессирующих клеток к месту назначения, где выживание конуса роста аксонов больше не подавляется полностью.[12]

Хотя активация эфрина обычно связана со снижением выживаемости конуса роста и отталкиванием мигрирующих аксонов, недавно было продемонстрировано, что выживаемость конуса роста зависит не только от активации эфрина, но, скорее, от дифференциальных эффектов «прямой» передачи сигналов. рецептором Eph или «обратной» передачей сигналов лигандом эфрина на выживание конуса роста.[12][14]

Ретинотопное картирование

Формирование организованной ретинотопный карта в верхний холмик (SC) (называемый зрительным каналом у низших позвоночных) требует правильной миграции аксонов ганглиозные клетки сетчатки (RGCs) от сетчатки к специфическим областям в SC, что опосредуется градиентами Eph и экспрессии эфрина как в SC, так и в мигрирующих RGC, покидающих сетчатку.[15] Сниженная выживаемость конусов роста аксонов, обсуждавшаяся выше, допускает градиент высокого задний к низкому передний Экспрессия лиганда эфрина-A в SC направляет мигрирующие аксоны RGC из височной области сетчатки, которые экспрессируют высокий уровень рецепторов EphA, к мишеням в переднем SC и RGC из носовой сетчатки, которые имеют низкую экспрессию EphA, к их конечному месту назначения в задний SC.[16][17][18] Точно так же градиент эфрин-B1 экспрессия вдоль медиально-вентральной оси SC направляет миграцию спинной и вентральный EphB-экспрессирующие RGC в латеральном и медиальном SC соответственно.[19]

Ангиогенез

Белок рецептора EphB4, как известно, способствует ангиогенезу опухоли и развитию.

Эфрины способствуют ангиогенезу при физиологических и патологических состояниях (например, ангиогенез рака, неоваскуляризация в церебральная артериовенозная мальформация).[20][21] Особенно, Эфрин-В2 и EphB4 определяют артериальную и венозную судьбу эндотелиальных клеток, соответственно, хотя регулируют ангиогенез путем снижения экспрессии в VEGF сигнальный путь.[20][22] Эфрин-B2 влияет на рецепторы VEGF (например,VEGFR3) через прямые и обратные пути передачи сигналов.[22] Путь Эфрин-В2 простирается до лимфангиогенез, что приводит к интернализации VEGFR3 в культивируемых лимфатических эндотелиальных клетках.[22] Хотя роль эфринов в ангиогенезе развития выяснена, ангиогенез опухолей остается туманным. На основании наблюдений в Эфрин-А2 у мышей с дефицитом эфрин-A2 может действовать прямая передача сигналов при ангиогенезе опухоли; однако этот эфрин не способствует деформации сосудов во время развития.[23] Более того, Ephrin-B2 и EphB4 могут также вносить вклад в ангиогенез опухоли в дополнение к их положению в развитии, хотя точный механизм остается неясным.[23] Пары рецепторов эфрина B2 / EphB4 и эфрина B3 / EphB1 вносят больший вклад в васкулогенез в дополнение к ангиогенезу, тогда как эфрин A1 / EphA2, по-видимому, вносит исключительный вклад в ангиогенез.[24]

Было обнаружено, что несколько типов рецепторов Ephrins и Eph активируются при раке человека, включая рак груди, толстой кишки и печени.[24] Удивительно, но подавление других типов эфринов и их рецепторов может также способствовать онкогенезу; а именно EphA1 при колоректальном раке и EphB6 при меланома.[24] Обладая сходной полезностью, разные эфрины включают в себя сходные механистические пути, дополняющие рост разных структур.

Фактор миграции при миграции эпителиальных клеток кишечника

Семейство эфриновых белков классов A и B направляет лиганды с рецепторами клеточной поверхности семейства EphB, чтобы обеспечить устойчивую, упорядоченную и специфическую миграцию кишечные эпителиальные клетки от склеп[требуется разъяснение] к ворсинка. Белок Wnt запускает экспрессию рецепторов EphB глубоко внутри крипты, что приводит к снижению экспрессии Eph и увеличению экспрессии лиганда эфрина, чем более поверхностно располагается клетка-предшественник.[25] Миграция вызывается двунаправленным сигнальным механизмом, в котором взаимодействие эфринового лиганда с рецептором EphB регулирует динамику актинового цитоскелета, вызывая «отталкивание». Клетки остаются на месте, когда взаимодействие прекращается. Пока выделяется слизь Бокаловидные клетки и абсорбирующие клетки движутся к просвет, зрелые Клетки Панета двигайтесь в обратном направлении, к основанию склепа, где они живут.[26] За исключением связывания лиганда эфрина с EphA5, все остальные белки из классов A и B были обнаружены в кишечнике. Однако белки эфрина A4, A8, B2 и B4 имеют самые высокие уровни на стадии плода и снижаются с возрастом.

Эксперименты, проведенные на мышах с нокаутом рецептора Eph, выявили нарушение распределения различных типов клеток.[26] Абсорбирующие клетки различной дифференцировки были смешаны со стволовыми клетками внутри ворсинок. Было доказано, что без рецептора лиганда эфрина недостаточно для правильного размещения клеток.[27] Недавние исследования на мышах с нокаутом также показали доказательства косвенной роли эфрин-эф-взаимодействия в подавлении колоректальный рак. Развитие аденоматозных полипов, образованных неконтролируемым разрастанием эпителиальных клеток, контролируется взаимодействием эфрин-эф. Мыши с APC мутации, без белка эфрина-B отсутствуют средства для предотвращения распространения ephB-положительных опухолевых клеток через соединение крипта-ворсинки.[28]

Обратная сигнализация

Одно уникальное свойство лигандов эфрина состоит в том, что многие из них обладают способностью инициировать «обратный» сигнал, который является отдельным и отличным от внутриклеточного сигнала, активированного в клетках, экспрессирующих рецептор Eph. Хотя механизмы, посредством которых происходит «обратная» передача сигналов, полностью не изучены, было показано, что как эфрин-As, так и эфрин-B опосредуют клеточные ответы, которые отличаются от тех, которые связаны с активацией их соответствующих рецепторов. Конкретно, эфрин-А5 было показано, что стимулирует конус роста распространение в позвоночнике двигательные нейроны[12] и эфрин-B1 было показано продвигать дендритный созревание позвоночника.[29]

Рекомендации

  1. ^ Egea J, Klein R (май 2007 г.). «Двунаправленная передача сигналов эфрина во время ведения аксона». Тенденции в клеточной биологии. 17 (5): 230–238. Дои:10.1016 / j.tcb.2007.03.004. PMID 17420126.
  2. ^ Рохани Н., Кэнти Л., Луу О, Фаготто Ф., Винклбауэр Р. (март 2011 г.). Хамада Х (ред.). «Передача сигналов EphrinB / EphB контролирует разделение зародышевого листка эмбриона за счет отрыва клеток, вызванного контактом». PLOS Биология. 9 (3): e1000597. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000597. ЧВК 3046958. PMID 21390298.
  3. ^ Дэви А., Сориано П. (январь 2005 г.). «Ephrin signaling in vivo: смотрите в обе стороны». Динамика развития. 232 (1): 1–10. Дои:10.1002 / dvdy.20200. PMID 15580616.
  4. ^ а б Kullander K, Klein R (июль 2002 г.). «Механизмы и функции Eph и передачи сигналов эфрина». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 3 (7): 475–486. Дои:10.1038 / nrm856. PMID 12094214. S2CID 1735440.
  5. ^ Куиджпер С., Тернер С.Дж., Адамс Р.Х. (июль 2007 г.). «Регуляция ангиогенеза за счет эф-эфриновых взаимодействий». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 17 (5): 145–151. Дои:10.1016 / j.tcm.2007.03.003. PMID 17574121.
  6. ^ Генандер М., Фризен Дж. (Октябрь 2010 г.). «Эфрины и рецепторы Eph в стволовых клетках и раке». Текущее мнение в области клеточной биологии. 22 (5): 611–616. Дои:10.1016 / j.ceb.2010.08.005. PMID 20810264.
  7. ^ «Единая номенклатура рецепторов семейства Eph и их лигандов, эфринов. Комитет по номенклатуре Eph». Клетка. 90 (3): 403–404. Август 1997 г. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80500-0. PMID 9267020.
  8. ^ Питулеску М.Э., Адамс Р.Х. (ноябрь 2010 г.). «Молекулы эфрина / эфрина - узел передачи сигналов и эндоцитоза». Гены и развитие. 24 (22): 2480–2492. Дои:10.1101 / gad.1973910. ЧВК 2975924. PMID 21078817.
  9. ^ Паскуале Э.Б. (октябрь 1997 г.). «Семейство рецепторов Eph». Текущее мнение в области клеточной биологии. 9 (5): 608–615. Дои:10.1016 / S0955-0674 (97) 80113-5. PMID 9330863.
  10. ^ Химанен Дж. П., Чамли М. Дж., Лакманн М., Ли К., Бартон В. А., Джеффри П. Д., Веринг С., Гелейк Д., Фельдхейм Д. А., Бойд А. В., Хенкемейер М., Николов Д. Б. (май 2004 г.). «Отталкивающая дискриминация классов: эфрин-A5 связывается и активирует передачу сигналов рецептора EphB2». Природа Неврология. 7 (5): 501–509. Дои:10.1038 / nn1237. PMID 15107857. S2CID 15643420.
  11. ^ Химанен JP (февраль 2012 г.). «Эктодоменные структуры рецепторов Eph». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 23 (1): 35–42. Дои:10.1016 / j.semcdb.2011.10.025. PMID 22044883.
  12. ^ а б c d Марквардт Т., Ширасаки Р., Гош С., Эндрюс С.Е., Картер Н., Хантер Т., Пфафф С.Л. (апрель 2005 г.). «Коэкспрессированные рецепторы EphA и лиганды эфрина-A опосредуют противоположные действия по навигации конуса роста из разных мембранных доменов». Клетка. 121 (1): 127–139. Дои:10.1016 / j.cell.2005.01.020. PMID 15820684.
  13. ^ Ребер М., Буррола П., Лемке Г. (октябрь 2004 г.). «Относительная сигнальная модель для формирования топографической нейронной карты». Природа. 431 (7010): 847–853. Bibcode:2004Натура.431..847R. Дои:10.1038 / природа02957. PMID 15483613. S2CID 4427892.
  14. ^ Петрос Т.Дж., Брайсон Дж.Б., Мейсон С. (сентябрь 2010 г.). «Эфрин-B2 вызывает дифференциальное коллапс конуса роста и ретракцию аксона в ганглиозных клетках сетчатки из различных областей сетчатки». Нейробиология развития. 70 (11): 781–794. Дои:10.1002 / dneu.20821. ЧВК 2930402. PMID 20629048.
  15. ^ Triplett JW, Feldheim DA (февраль 2012 г.). «Эф и эфрин сигнализация при формировании топографических карт». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 23 (1): 7–15. Дои:10.1016 / j.semcdb.2011.10.026. ЧВК 3288406. PMID 22044886.
  16. ^ Wilkinson DG (март 2001 г.). «Множественные роли рецепторов EPH и эфринов в развитии нервной системы». Обзоры природы. Неврология. 2 (3): 155–164. Дои:10.1038/35058515. PMID 11256076. S2CID 205014301.
  17. ^ Cheng HJ, Nakamoto M, Bergemann AD, Flanagan JG (август 1995 г.). «Дополнительные градиенты в экспрессии и связывании ELF-1 и Mek4 в разработке топографической карты ретинотектальной проекции». Клетка. 82 (3): 371–381. Дои:10.1016/0092-8674(95)90426-3. PMID 7634327.
  18. ^ Дрешер Ю., Кремозер С., Хандверкер С., Лёшингер Дж., Нода М., Бонхёффер Ф. (август 1995 г.). «Управление аксонов ганглиозных клеток сетчатки in vitro с помощью RAGS, тектального белка 25 кДа, связанного с лигандами тирозинкиназ рецептора Eph». Клетка. 82 (3): 359–370. Дои:10.1016/0092-8674(95)90425-5. PMID 7634326.
  19. ^ Манн Ф., Рэй С., Харрис В., Холт К. (август 2002 г.). «Топографическое картирование дорсовентральной оси ретинотектальной системы Xenopus зависит от передачи сигналов через лиганды эфрина-B». Нейрон. 35 (3): 461–473. Дои:10.1016 / S0896-6273 (02) 00786-9. PMID 12165469.
  20. ^ а б Сальвуччи О., Тосато Г. (2012). «Основные роли рецепторов EphB и лигандов EphrinB в функции эндотелиальных клеток и ангиогенезе». Достижения в исследованиях рака. 114 (2): 21–57. Дои:10.1016 / B978-0-12-386503-8.00002-8. ISBN 9780123865038. ЧВК 3500853. PMID 22588055.
  21. ^ Бай Дж, Ван Й.Дж., Лю Л., Чжао Ю.Л. (апрель 2014 г.). «Эфрин B2 и EphB4 избирательно маркируют артериальные и венозные сосуды при церебральной артериовенозной мальформации». Журнал международных медицинских исследований. 42 (2): 405–15. Дои:10.1177/0300060513478091. PMID 24517927.
  22. ^ а б c Ван Ю., Накаяма М., Питулеску М.Э., Шмидт Т.С., Боченек М.Л., Сакакибара А., Адамс С., Дэви А., Дойч Ю., Люти Ю., Барберис А., Бенджамин Л. Е., Мякинен Т., Nobes CD, Адамс Р. «Эфрин-B2 контролирует VEGF-индуцированный ангиогенез и лимфангиогенез». Природа. 465 (7297): 483–486. Bibcode:2010 Натур.465..483Вт. Дои:10.1038 / природа09002. PMID 20445537. S2CID 4427463.
  23. ^ а б Паскуале Э.Б. (март 2010 г.). «Рецепторы Eph и эфрины при раке: двунаправленная передача сигналов и не только». Обзоры природы. Рак. 10 (3): 165–80. Дои:10.1038 / nrc2806. ЧВК 2921274. PMID 20179713.
  24. ^ а б c Мош, Биргит; Рейссенвебер, Беттина; Нойбер, Кристин; Пицш, Йенс (2010). «Рецепторы Eph и лиганды эфрина: важные игроки в ангиогенезе и ангиогенезе опухоли». Журнал онкологии. 2010: 1–12. Дои:10.1155/2010/135285. ISSN 1687-8450. ЧВК 2836134. PMID 20224755.
  25. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2007). Молекулярная биология клетки. Гарланд наук. п.1 440–1441. ISBN 978-0815341055.
  26. ^ а б Батль Э. «Передача сигналов Wnt и взаимодействия EphB-эфрина в стволовых клетках кишечника и прогрессирование CRC» (PDF). Научный отчет 2007.
  27. ^ Ислам С., Лоизидес AM, Фиалкович Дж. Дж., Гранд Р. Дж., Монтгомери РК (сентябрь 2010 г.). «Экспрессия развития генов Eph и семейства эфринов в тонком кишечнике млекопитающих». Пищеварительные заболевания и науки. 55 (9): 2478–88. Дои:10.1007 / s10620-009-1102-z. ЧВК 3947671. PMID 20112066.
  28. ^ Питулеску М (2010). «Молекулы эфрина / эфрина - узел передачи сигналов и эндоцитоза». Гены и развитие. 24 (22): 2480–2492. Дои:10.1101 / gad.1973910. ЧВК 2975924. PMID 21078817.
  29. ^ Сегура I, Эссманн С.Л., Вайнгес С., Акер-Палмер А. (март 2007 г.). «Grb4 и GIT1 передают обратные сигналы ephrinB, модулируя морфогенез позвоночника и образование синапсов». Природа Неврология. 10 (3): 301–310. Дои:10.1038 / nn1858. PMID 17310244. S2CID 12950598.
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR001799