WikiDer > Тивозаниб
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Фотивда |
| Другие имена | AV-951 |
| AHFS/Drugs.com | Информация о лекарствах Великобритании |
| Маршруты администрация | Устно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Фармакокинетический данные | |
| Связывание с белками | >99% |
| Устранение период полураспада | 4,5–5,1 дней |
| Экскреция | 79% кал, 12% моча |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C22ЧАС19ClN4О5 |
| Молярная масса | 454.87 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol) | |
| |
| |
Тивозаниб (торговое наименование Фотивда) является устным Рецептор VEGF тирозинкиназа ингибитор. Он завершил Фазу 3 исследования лечения пациентов первой линии (ранее не получавших лечения) с карцинома почек.[1] Результаты этого исследования первой линии не привели к США FDA одобрения, но тивозаниб был одобрен Европейское агентство по лекарствам (EMA) в августе 2017 года.[2]
Противопоказания
Тивозаниб нельзя сочетать с Зверобой, индуктор печеночного фермента CYP3A4 (см. взаимодействия ниже). Его нельзя принимать во время беременности в таком виде тератогенный, эмбриотоксичен и фетотоксичен у крыс.[3]
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами в исследованиях были: гипертония (высокое кровяное давление, у 48% пациентов), дисфония (хриплый голос, 27%), усталость и понос (оба 26%). А гипертонический криз встречались у 1% пациентов.[3]
Взаимодействия
Прием однократной дозы тивозаниба с рифампицин, сильный индуктор фермента CYP3A4, сокращает биологический период полураспада и общая экспозиция (AUC) тивозаниба вдвое, но не оказывает существенного влияния на самые высокие концентрации в крови. Сочетание с кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, не имеет значимых эффектов. Клиническое значение этих результатов неизвестно.[3]
Фармакология
Механизм действия
А хинолин мочевина производное, тивозаниб подавляет ангиогенез избирательно подавляя фактор роста эндотелия сосудов.[4] Он был разработан AVEO Pharmaceuticals.[5] Он предназначен для подавления всех трех рецепторов VEGF.[6]
Фармакокинетика
После перорального приема тивозаниба максимальная сыворотка крови уровни достигаются через 2-24 часа. Общая AUC не зависит от приема пищи. Находясь в кровотоке, более 99% вещества связано с белки плазмы, преимущественно альбумин. Хотя ферменты CYP3A4 и CYP1A1 и несколько УГЦ способны метаболизировать препарат, более 90% циркулируют в неизмененном виде. Метаболиты деметилирование, гидроксилирование и N-окисление продукты и глюкурониды.[3]
Биологический период полураспада составляет от 4,5 до 5,1 дня; 79% выводится через кал, в основном в неизмененном виде и 12% с мочой, полностью в неизмененном виде.[3]
Химия
Тивозаниб используется в виде гидрохлорид моногидрат, представляющий собой порошок от белого до светло-коричневого цвета. Практически не растворяется в воде и имеет низкую растворимость в водный кислоты, этиловый спирт и метанол. Это не так гигроскопичный и нет оптически активный.[7]
Клинические испытания
Результаты фазы III на распространенной почечно-клеточной карциноме показали улучшение медианы на 30% или 3 месяца. выживаемость без прогрессирования в сравнении с сорафениб но показали более низкую общую выживаемость экспериментальной группы по сравнению с контрольной группой.[6][8] В Управление по контролю за продуктами и лекарствамиКонсультативный комитет по онкологическим препаратам в мае 2013 г. 13 голосами против 1 проголосовал против рекомендации одобрения тивозаниба при почечно-клеточной карциноме. Комитет посчитал, что препарат не продемонстрировал благоприятного соотношения риск-польза, и поставил под сомнение уравновешенность дизайна исследования, которая позволяла пациентам контрольной группы, которые использовали сорафениб к переходу на тивозаниб после прогрессирования заболевания, но не у тех, кто в экспериментальной группе принимал тивозаниб для перехода на сорафениб. В заявление был официально отклонен FDA в июне 2013 года, заявив, что для утверждения потребуются дополнительные клинические исследования.[8]
В 2016 году компания AVEO Oncology совместно с совещанием ASCO опубликовала данные, показывающие влияние географического положения на общую выживаемость в исследовании фазы III.[9]
В 2016 году компания AVEO Oncology объявила о начале второго клинического исследования фазы III у пациентов с запущенным ПКР третьей линии.[10]
В 2016 году EUSA Pharma и AVEO Oncology объявили, что тивозаниб был подан в Европейское агентство по лекарственным средствам на рассмотрение в рамках централизованной процедуры. [11]
В июне 2017 года Научный комитет EMA рекомендовал тивозаниб для одобрения в Европе, одобрение ожидается в сентябре.[12]
В августе 2017 года Европейская комиссия (ЕК) официально одобрила тивозаниб в Европе.[13]
Рекомендации
- ^ В настоящее время тивозаниб оценивается в основном исследовании фазы 3 TIVO-3, рандомизированном контролируемом многоцентровом открытом исследовании для сравнения тивозаниба и сорафениба у субъектов с рефрактерным прогрессирующим ПКР. Утверждение FDA ожидается в 2018 году. Исследование тивозаниба (AV-951), перорального ингибитора тирозинкиназы рецептора VEGF, в лечении почечно-клеточной карциномы, Clinicaltrials.gov
- ^ http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004131/human_med_002146.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
- ^ а б c d е «Фотивда: EPAR - Информация о продукте» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 2017-11-22.
- ^ Кампас, К., Болос, Дж., Кастанер, Р. (2009). «Тивозаниб». Наркотики Fut. 34 (10): 793. Дои:10.1358 / DOF.2009.034.10.1417872.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
- ^ Успех препарата от рака почки Aveo; Делится, Джон Келл, Dow Jones Newswires[мертвая ссылка]
- ^ а б «Результаты фазы III побудили Aveo и Astellas запланировать подачу нормативных документов в отношении тивозаниба». 3 января 2012 г.
- ^ «Фотивда: EPAR - Отчет об общественной оценке» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 2017-11-22.
- ^ а б «FDA отклоняет лекарство от рака почки тивозаниб». MedPage сегодня. 30 июня 2013 г.
- ^ http://meetinglibrary.asco.org/content/165081-176
- ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2016-06-11. Получено 2016-07-08.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка на сайт)
- ^ «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-04-29. Получено 2016-07-08.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка на сайт)
- ^ «AVEO Pharma подорожала на 48% в связи с рекомендацией европейского одобрения своего противоракового препарата». Обзор рынка. 28 июня 2017 г.. Получено 28 июня, 2017.
- ^ «Онкология AVEO объявляет о том, что Fotivda (тивозаниб) одобрен в Европейском Союзе для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы» (PDF). AVEO Онкология. 28 августа 2017 г. Архивировано с оригинал (PDF) 21 июня 2019 г.. Получено 9 февраля, 2018.