WikiDer > CD135
Кластер дифференцировочного антигена 135 (CD135) также известен как fms как тирозинкиназа 3 (FLT-3), тирозин-протеинкиназа рецепторного типа FLT3, или киназа-2 печени плода (Flk2) - это белок что у людей кодируется FLT3 ген. FLT3 - это цитокиновый рецептор который принадлежит к классу рецепторных тирозинкиназ III. CD135 является рецептором цитокин Лиганд Flt3 (FLT3L).
Это выражается на поверхности многих кроветворный клетки-предшественники. Передача сигналов FLT3 важна для нормального развития гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников.
Ген FLT3 - один из наиболее часто мутирующих генов в острый миелоидный лейкоз (AML).[5] Сообщалось о высоких уровнях FLT3 дикого типа в бластных клетках некоторых пациентов с AML без мутаций FLT3. Эти высокие уровни могут быть связаны с худшим прогнозом.
Структура
FLT3 состоит из пяти внеклеточных иммуноглобулин-подобные доменывнеклеточный домен, трансмембранный домен, юкстамембранный домен и тирозинкиназный домен, состоящий из 2 долей, соединенных вставкой тирозинкиназы. Цитоплазматический FLT3 подвергается гликозилирование, что способствует локализации рецептора на мембране.[6]
Функция
CD135 относится к классу III рецепторная тирозинкиназа. Когда этот рецептор связывается с FLT3L, образуется тройной комплекс, в котором две молекулы FLT3 соединяются одним (гомодимерным) FLT3L.[7] Образование такого комплекса сближает два внутриклеточных домена друг с другом, вызывая начальное трансфосфорилирование каждого киназного домена. Это начальное событие фосфорилирования дополнительно активирует внутреннюю активность тирозинкиназы, которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует молекулы передачи сигнала, которые распространяют сигнал в клетке. Передача сигналов через CD135 играет роль в выживании, пролиферации и дифференцировке клеток. CD135 важен для лимфоцит (В клетка и Т-клетка) разработка.
Два цитокина, которые снижают активность FLT3 (& блокируют индуцированную FLT3 гематопоэтическую активность):
- TNF-Alpha (Фактор некроза опухоли альфа)
- TGF-бета (Преобразование фактора роста-бета)
В частности, TGF-бета снижает уровни белка FLT3 и обращает вызванное FLT3L уменьшение времени, которое гемопоэтические предшественники проводят в G1-фазе клеточного цикла.[6]
Клиническое значение
Маркер клеточной поверхности
Кластер дифференциации (CD) молекулы являются маркерами на поверхности клетки, как распознаются определенными наборами антитела, используется для определения типа клетки, стадии дифференцировки и активности клетки. CD135 - важный маркер клеточной поверхности, используемый для идентификации определенных типов гематопоэтических (кровяных) предшественников в Костный мозг. В частности, мультипотентные предшественники (MPP) и общие лимфоидные предшественники (CLP) экспрессируют высокие поверхностные уровни CD135. Поэтому этот маркер используется для различения гемопоэтические стволовые клетки (HSC), которые являются CD135-отрицательными, из MPP, которые являются CD135-положительными.[нужна цитата] (Видеть Лимфопоэз # Маркировка лимфопоэза)
Роль в раке
CD135 - это протоонкоген, что означает, что мутации этого белка могут привести к раку.[8] Мутации рецептора FLT3 может привести к развитию лейкемия, рак кроветворных предшественников костного мозга. Внутренние тандемные дупликации FLT3 (FLT3-ITD) являются наиболее частыми мутациями, связанными с острый миелолейкоз (AML) и являются прогностический индикатор связанные с неблагоприятным исходом заболевания.
Ингибиторы FLT3
Гильтеритиниб, двойной FLT3-AXL ингибитор тирозинкиназы[9] завершила фазу 3 исследования рецидивирующего / рефрактерного острого миелоидного лейкоза у пациентов с мутациями FLT3 ITD или TKD.[10] В 2017 году гильтеритиниб получил одобрение FDA. статус орфанных препаратов для AML.[11] В ноябре 2018 года FDA одобрило гильтеритиниб для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (AML) с мутацией FLT3, обнаруженной с помощью теста, одобренного FDA.Quizartinib (AC220) был протестирован в клинических испытаниях фазы II для пациентов с AML с мутациями FLT3.[12][13] для рефрактерного ОМЛ - особенно у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток.[14]
Мидостаурин был одобрен FDA в апреле 2017 года для лечения взрослых пациентов с впервые выявленным ОМЛ, положительных на онкогенный FLT3, в сочетании с химиотерапией.[15] Препарат одобрен для использования с дополнительным диагностическим средством LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay, который используется для обнаружения мутации FLT3 у пациентов с ОМЛ.
Сорафениб сообщается, что проявляет значительную активность против Flt3-ITD-положительного острый миелолейкоз.[16][17]
Сунитиниб также ингибирует Flt3.
Лестауртиниб находится в клинических испытаниях.
В статье, опубликованной в журнале Nature в апреле 2012 года, изучались пациенты, у которых развилась устойчивость к ингибиторам FLT3, были обнаружены определенные участки ДНК, способствующие этой устойчивости, и выделены возможности для будущей разработки ингибиторов, которые могли бы учитывать мутации, вызывающие устойчивость, для более эффективного лечения.[18]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000122025 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042817 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Ямамото Й, Киёи Х, Накано И, Сузуки Р, Кодера Й, Мияваки С., Асу Н., Курияма К., Ягасаки Ф, Симадзаки С., Акияма Х, Сайто К., Нисимура М, Мотодзи Т, Синагава К., Такешита А, Сайто Х. , Уэда Р., Оно Р., Наое Т. (апрель 2001 г.). «Активирующая мутация D835 в петле активации FLT3 при гематологических злокачественных новообразованиях человека». Кровь. 97 (8): 2434–9. Дои:10.1182 / кровь.V97.8.2434. PMID 11290608.
- ^ а б «Сигнализация FLT3». Путь Центральный. SABiosciences. Архивировано из оригинал на 2017-11-11. Получено 2012-12-18.
- ^ Verstraete K, Vandriessche G, Januar M, Elegheert J, Шкуматов А.В., Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B., Savvides SN (февраль 2011 г.). «Структурные сведения о внеклеточной сборке гематопоэтического сигнального комплекса Flt3». Кровь. 118 (1): 60–68. Дои:10.1182 / кровь-2011-01-329532. PMID 21389326.
- ^ Huret J-L. «FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3)». Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии. Университетская клиника Пуатье.
- ^ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). «Гильтеритиниб в лечении рецидивирующего и рефрактерного острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3». Обзор. Терапевтические достижения в гематологии. 11: 2040620720930614. Дои:10.1177/2040620720930614. ЧВК 7271272. PMID 32547718.
- ^ Перл А.Е., Мартинелли Дж., Кортес Дж. Э., Нойбауэр А., Берман Е., Паолини С. и др. (Октябрь 2019 г.). "FLT3-мутированный AML". Медицинский журнал Новой Англии. 381 (18): 1728–1740. Дои:10.1056 / NEJMoa1902688. PMID 31665578.
- ^ «Гильтеритиниб получил статус орфанного препарата для лечения острого миелоидного лейкоза». 20 июля 2017.
- ^ Номер клинического исследования NCT00989261 для «Исследования эффективности AC220 для лечения острого миелоидного лейкоза (AML)» в ClinicalTrials.gov
- ^ Флетчер Л., Джоши С.К., Траер Э. (2020). «Профиль хизартиниба для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим / рефрактерным FLT3-ITD-положительным острым миелоидным лейкозом: доказательства на сегодняшний день». Обзор. Лечение рака и исследования. 12: 151–163. Дои:10.2147 / CMAR.S196568. ЧВК 6955578. PMID 32021432.
- ^ Гевер Дж (2012-12-09). "Препарат укрощает рефрактерный AML". ASH: Последние новости гематологии. MedPage Today, LLC.
- ^ Канцелярия Уполномоченного. «Сообщения для прессы - FDA одобряет новое комбинированное лечение острого миелоидного лейкоза». www.fda.gov. Получено 2017-05-04.
- ^ Метцельдер С., Ван И, Воллмер Э, Ванцель М., Тейхлер С., Чатурведи А., Эйлерс М., Энгхофер Э., Нойбауэр А., Бурхерт А. (июнь 2009 г.). «Сострадательное использование сорафениба при FLT3-ITD-положительном остром миелоидном лейкозе: устойчивый регресс до и после трансплантации аллогенных стволовых клеток». Кровь. 113 (26): 6567–71. Дои:10.1182 / blood-2009-03-208298. PMID 19389879.
- ^ Чжан В., Коноплева М., Ши Й.X, Маккуин Т., Харрис Д., Линг Х, Эстров З., Кинтас-Кардама А., Смолл Д., Кортес Дж., Андрефф М. (февраль 2008 г.). «Мутант FLT3: прямая мишень сорафениба при остром миелогенном лейкозе». J. Natl. Институт рака. 100 (3): 184–98. Дои:10.1093 / jnci / djm328. PMID 18230792.
- ^ Смит СС, Ван К., Чин С.С., Салерно С., Дэймон Л.Е., Левис М.Дж. и др. (Апрель 2012 г.). «Проверка ITD-мутаций в FLT3 как терапевтической мишени при остром миелоидном лейкозе человека». Природа. 485 (7397): 260–3. Bibcode:2012Натура.485..260С. Дои:10.1038 / природа11016. ЧВК 3390926. PMID 22504184.
дальнейшее чтение
- Кази Ю, Рённстранд Л. (2019). «FMS-подобная тирозинкиназа 3 / FLT3: от фундаментальной науки к клиническим последствиям». Physiol Rev. 99 (3): 1433–1466. Дои:10.1152 / физрев.00029.2018. PMID 31066629.
- Рейли Дж. Т. (2003). «FLT3 и его роль в патогенезе острого миелоидного лейкоза». Лейк. Лимфома. 44 (1): 1–7. Дои:10.1080/1042819021000040233. PMID 12691136. S2CID 28533250.
- Коттаридис П.Д., Гейл Р.Э., Линч, округ Колумбия (2003). «Прогностические последствия наличия мутации FLT3 у пациентов с острым миелоидным лейкозом». Лейк. Лимфома. 44 (6): 905–13. Дои:10.1080/1042819031000067503. PMID 12854887. S2CID 44447515.
- Гиллиланд Д.Г. (2004). «FLT3-активирующие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе: обоснование адаптированной к риску терапии ингибиторами FLT3». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология. 16 (3): 409–17. Дои:10.1016 / S1521-6926 (03) 00063-X. PMID 12935959.
- Дрекслер Х.Г., Квентмайер Х. (2005). «FLT3: рецептор и лиганд». Факторы роста. 22 (2): 71–3. Дои:10.1080/08977190410001700989. PMID 15253381. S2CID 86614476.
- Наое Т., Киёи Х (2005). «Нормальный и онкогенный FLT3». Cell. Мол. Life Sci. 61 (23): 2932–8. Дои:10.1007 / s00018-004-4274-х. PMID 15583855.
- Штернберг DW, Licht JD (2005). «Терапевтическое вмешательство при лейкозах, которые экспрессируют активированную fms-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3): возможности и проблемы». Curr. Мнение. Гематол. 12 (1): 7–13. Дои:10.1097 / 01.moh.0000147891.06584.d7. PMID 15604885. S2CID 1590938.
- Маркуччи Г., Мрозек К., Bloomfield CD (2005). «Молекулярная гетерогенность и прогностические биомаркеры у взрослых с острым миелоидным лейкозом и нормальной цитогенетикой». Curr. Мнение. Гематол. 12 (1): 68–75. Дои:10.1097 / 01.moh.0000149608.29685.d1. PMID 15604894. S2CID 6183391.
- Маркович А., Маккензи К.Л., Лок РБ (2005). «FLT-3: новый подход в понимании острого лейкоза». Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (6): 1168–72. Дои:10.1016 / j.biocel.2004.12.005. PMID 15778081.
- Чжэн Р., Малый Д. (2006). «Передача сигналов мутантного FLT3 способствует блокированию миелоидной дифференцировки». Лейк. Лимфома. 46 (12): 1679–87. Дои:10.1080/10428190500261740. PMID 16263569. S2CID 20518363.
- Parcells BW, Ikeda AK, Simms-Waldrip T. и др. (2007). «FMS-подобная тирозинкиназа 3 при нормальном гемопоэзе и остром миелоидном лейкозе». Стволовые клетки. 24 (5): 1174–84. Дои:10.1634 / стволовые клетки.2005-0519. PMID 16410383.
- Стаббс М.С., Армстронг С.А. (2007). «FLT3 как терапевтическая мишень при остром лейкозе у детей». Текущие цели в отношении лекарств. 8 (6): 703–14. Дои:10.2174/138945007780830782. PMID 17584026.
внешняя ссылка
- CD135 + антиген в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Человек FLT3 расположение генома и FLT3 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P36888 (Тирозин-протеинкиназа рецепторного типа FLT3) на PDBe-KB.
